芳酰胺及肉桂酰胺类衍生物的合成及扩血管活性
作者：付焕建 林紫云 朱莉亚 曾宪玉
单位：付焕建 河南开封医学专科学校, 开封 475001；林紫云 朱莉亚 中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所, 北京 100050；曾宪玉 北京化工大学 高分子材料学院
关键词：芳酰胺；肉桂酰胺；扩血管活性
药学学报990207 摘要 目的：寻找新型的抗高血压药物。方法：用混合酸酐法合成。结果：合成了20个芳酰胺类(I)和肉桂酰胺类(II)衍生物。结论：药理筛选表明，部分化合物对去甲肾上腺素(10-7 mol.L-1)引起的大鼠主动脉条收缩有较好的抑制作用，其中化合物I5的钾离子开放活性与尼可地尔(nicorandil)相当，化合物II8显示有钙离子通道拮抗活性，并有较强的扩血管活性。
, 百拇医药
SYNTHESIS AND VASODILATING ACTIVITY OF BENZAMIDE
AND CINNAMIDE DERIVATIVES
Fu Huanjian(Fu HJ), Lin Ziyun(Lin ZY), Zhu Liya(Zhu LY) and Zeng Xianyu(Zeng XY)
(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and
Peking Union Medical College, Beijing 100050)
ABSTRACT AIM: To search for compounds having strong vasodilating effect. METHODS: The mixed anhydride method was used. RESULTS: Twenty benzamides(I1～12) and cinnamides(II1～8) were designed and synthesized. CONCLUSION: All synthesized amides were submitted to pharmacological screening and 0.1 μmol.L-1 (10-7mol.L-1) noradrenaline induced contraction of rat aortic strip was taken as criterion. Compound I5 was shown to be a potent potassium channel activator. Compound II8 exhibited calcium antagonistic activity and showed potent vasodilating activity.
, 百拇医药
KEY WORDS benzamides； cinnamides； vasodilating activity
随着人们生活水平的不断提高，心血管系统的发病率及死亡率也在逐年上升，其中高血压病最为常见，因此寻找高效低毒的新型抗高血压药物始终是心血管药物研究最活跃的热点之一。
近年来，在研究心血管药物中，发现氨基酮类化合物有较好的扩血管活性，且在此类化合物苯环的3-位或4-位有甲氧基或羟基等取代时，化合物的扩血管活性较好。考虑到近年来发展迅猛的钾离子通道开放剂[1,2],如吡那地尔，尼可地尔均含有酰胺键的结构特点， 本文设计并合成了含不同取代基的芳酰胺类化合物(I)。并从氨基酮类化合物的结构与活性关系特点设计合成了含不同取代基的肉桂酰胺类化合物(II)。芳酰胺类化合物的合成用酰氯法，但用该法制备肉桂酰胺时，反应复杂，产物分离困难，故肉桂酰胺及带有羟基取代化合物的合成用混合酸酐法，该法反应条件温和，副反应少，制备方便。
, http://www.100md.com
目的化合物的合成路线见图1。
Fig 1 Route of synthesis of benzamide and cinnamamide derivatives.
以去甲肾上腺素(10-7mol.L-1)引起的大鼠主动脉条收缩的抑制率为指标，对所合成的化合物进行扩血管活性的药理筛选及离子通道的研究。20个化合物的化学结构，物理常数和扩血管活性见表1，表2,它们的光谱数据见表3。药理筛选表明：氨基酮结构变为酰胺结构后，化合物的扩血管活性稍有增加，芳环和羰基之间插入双键后活性降低如II1与I1相比,II2与I4相比。但在插烯物羰基的α位引入芳环后，化合物的活性明显提高如II8，说明该类化合物α位是生物活性的敏感部位，在插烯物羰基的α位引入芳环可增加分子的共轭性，这可能对生物活性有一定影响。化合物I5的钾离子开放活性与尼可地尔(nicorandil)相当，且其化学稳定性较好。化合物II5, II8有较强的钙离子拮抗活性，及较好的扩血管活性。
, 百拇医药
Tab 1 Structures, physical properties and physiological activities of compounds
No.
R1
R2
R3
Yield
/%
MP
/℃
Activity
, 百拇医药 concentration
/mol.L-1
inhibition
/%
I1
4-OCH3
H
36.1
125.5～126.5
10-5
66.0
, http://www.100md.com
I2
4-OCH3
CH3
32.0
84.0～86.0
10-5
7.00
I3
4-OCH3
CH3
31.0
, http://www.100md.com
116.0～118.0
10-5
10-4
13.0
47.6
I4
4-OCH3
H
15.0
115.5～116.5
10-5
, http://www.100md.com
35.0
I5
4-OCH3
76.0
215.0～220.0
10-5
10-4
20.0
114.6
I6
3,4-diOCH3
, http://www.100md.com
H
26.2
124.0～126.0
10-4
117.3
I7
3,4-diOCH3
CH3
56.0
100.0～102.0
10-5
, 百拇医药
10-4
3.0
47.0
I8
3,4,5-triOCH3
H
37.0
134.0～136.5
10-4
42.0
I9
, http://www.100md.com H
54.0
88.0～89.0
10-4
61.5
I10
3-OCH3
4-OH
H
81.0
144.0～146.5
10-4
, 百拇医药
89.4
I11
3-NO2
H
40.0
142.0～145.5
10-5
30.0
I12
4-NO2
H
40.0
, 百拇医药
129.5～130.0
10-5
22.8
实验部分
熔点用显微熔点测定仪，温度未校正。核磁共振仪为JEOL.FX-90Q型、FX-100Q型，TMS为内标。质谱仪为ZAB-2F型。元素分析用Carlo Erbr 1106型元素分析仪测定，均在0.3%误差范围内。色谱用硅胶均为青岛海洋化工厂产品。
1 N-[(β-3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺(I1)的合成Tab 2 Structures, physical properties and physiological activities of compounds
, 百拇医药
No.
R1
R2
R3
Yield
/%
MP
/℃
Activity
concentration
/mol.L-1
, http://www.100md.com inhibition
/%
II1
4-OCH3
H
26.0
126.0～128.0
10-4
15.0
II2
4-OCH3
, 百拇医药 H
15.3
179.0～183.0
10-4
15.9
II3
3,4-diOCH3
H
46.0
153.0～155.0
10-4
25.6
, 百拇医药
II4
3-OCH3
4-OH
H
44.0
159.0～162.0
10-4
120.0
II5
3-CN
CH2CH2ONO2
, 百拇医药
H
87.0
112.5～113.5
10-5
82.0
II6
3-OH
H
38.5
204.0～207.0
10-4
86.0
, 百拇医药
II7
3-OCH3
4-OCOCH3
87.0
68.0～70.0
10-5
52.0
II8
3-OCH3
4-OH
84.0
, 百拇医药
204.0～207.0
10-5
91.0
Tab 3 Spectral data of compounds I1～12 and II1～8
No.
1HNMR(DMSO)/δ
MS(m/z)
I1
2.70(2H,t,J=7.2,CH2Ar),3.38(2H,m,NHCH2),3.76(3H,s,OCH3),5.88(2H,s,OCH2O),6.6～6.8(3H,m,Ar(b)H),6.92(2H,d,J=10.1,Ar(a)HAA′),7.69(2H,d,J=10.1,Ar(a)HBB′),8.25(1H,br,CONH,D2O exchangeable)
, 百拇医药
299(M+,6),148(100),135(74)
I2
2.80(2H,t,J=7.2,ArCH2),2.99(3H,s,NCH3),3.44～3.70(2H,m,NCH2),3.84(3H,s,OCH3),5.90(2H,s,OCH2O),6.50～6.90(3H,m,Ar(b)H),6.84(2H,d,J=7.9,Ar(a)HAA′),7.24(2H,d,J=7.9,Ar(a)HBB′)
313(M+,5),148(57),135(100)
, 百拇医药
I3
2.93(3H,s,NCH3),3.73(3H,s,OCH3),4.81(2H,s,CH2),6.08(2H,s,OCH2O),6.80～7.10(3H,m,Ar(b)H),7.10～7.92(4H,m,Ar(a)H)
327(M+,4),149(12),135(100)
I4
1.42(3H,d,J=7.0,CH3),3.81(3H,s,OCH3),5.41(1H,m,CH),6.96(2H,d,J=9.0,Ar(a)HAA′),7.31(2H,t,J1=8.6,Ar(b)HAA′),7.83(2H,d,J=9.0,Ar(a)HBB′),8.06(2H,q,J1=8.6,J2=5.8,Ar(b)HBB′),8.69(1H,d,J=7.0,NH,D2O exchangeable)
, 百拇医药
301(M+,4),178(100),135(100)
I5
3.10～4.40(10H,br,5CH2),3.76(3H,s,OCH3),6.40～7.90(11H,m,CH,ArH)
336(M+,23),210(17),135(82)
I6
2.64(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.20～3.50(2H,m,NCH2),3.74(6H,s,3,4-diOCH3),5.88(2H,s,OCH2O),6.60～7.08(4H,m,Ar(a)H5,Ar(b)H),7.20～7.45(2H,m,Ar(a)H2H6),8.20～8.40(1H,br,NH,D2O exchangeable)
, 百拇医药
329(M+,6),181(15),148(57)
I7
2.77(2H,t,J=7.2,ArCH2),2.95(3H,m,NCH3),3.57(2H,t,J=7.2,NCH2),3.82(3H,s,OCH3),3.84(3H,s,OCH3),5.86(2H,OCH2O),6.40～7.00(6H,m,Ar(a)H,Ar(b))
343(M+,67),165(100),148(40)
I8
, 百拇医药 2.74(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.20～3.50(2H,m,NCH2),3.69(3H,s,4-OCH3),3.82(6H,s,3,5-diOCH3),5.94(2H,s,OCH2O),6.50～6.90(3H,m,Ar(b)H),7.12(2H,s,Ar(a)H)
359(M+,11),211(45),148(100)
I9
1.26(3H,t,J=7.2,CH3),2.75(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.43(2H,m,NCH2),3.80(3H,s,OCH3),4.20(2H,q,J=7.2,CH2),5.86(2H,s,OCH2O),6.48～7.00(3H,m,Ar(b)H),7.00～7.60(3H,m,Ar(a)H),8.20～8.60(1H,br,NH,D2O exchangeable)
, 百拇医药
387(M+,5),148(100)
continued
No.
1HNMR(DMSO)/δ
MS(m/z)
I10
2.73(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.22～3.50(2H,m,NCH2),3.80(2H,s,OCH3),5.92(2H,s,OCH2O),6.56～6.92(4H,m,Ar(a)H5,Ar(b)H),7.20～7.46(2H,m,Ar(a)H2H6),8.10～8.40(1H,br,NH,D2O exchangeable),9.20～9.70(1H,brs,OH,D2O exchangeable)
, 百拇医药
315(M+,6),151(46),148(100)
I11
2.77(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.30～3.62(2H,m,NCH2),5.94(2H,s,OCH2O),6.50～6.90(3H,m,Ar(b)H),7.73(2H,t,J=7.9,Ar(a)H5),8.22(1H,dt,J1=7.9,J2=1.8,Ar(a)H6),8.36(1H,dt,J1=7.9,J2=1.8,Ar(a)H4),8.61(1H,t,J=1.8,Ar(a)H2),8.72～9.00(1H,br,NH,D2O exchangeable)
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314(M+,7),148(100)
I12
2.77(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.30～3.62(2H,m,NCH2),5.94(2H,s,OCH2O),6.40～6.90(3H,m,Ar(b)H),7.99(2H,d,J=7.9,Ar(a)HAA′),8.28(2H,d,J=7.9,Ar(a)HBB′),8.40～8.92(1H,br,1H,NH,D2O exchangeable)
314(M+,7),148(100),135(27)
, 百拇医药 II1
2.62(2H,t,J=6.8,ArCH2),3.30(2H,t,J=6.8,NCH2),3.70(3H,s,OCH3),5.84(2H,s,OCH2O),6.33(1H,d,J=15.5,CH),6.50～7.08(3H,m,Ar(b)H),6.86(2H,d,J=8.3,Ar(a)HAA′),7.26(2H,d,J=15.5,CH),7.42(2H,d,J=8.3,Ar(a)HBB′)
325(M+,8),161(50),148(100)
II2
1.28(3H,d,J=7.2,CH3),3.79(3H,s,OCH3),5.41(1H,m,CH),6.50(1H,d,J=15.5,CH),6.94(2H,d,J=8.3,Ar(a)HAA′),7.32(2H,t,J=8.3,Ar(b)HAA′),7.34(1H,d,J=15.5,CH),7.48(2H,d,J=8.3,Ar(a)HBB′),8.08(2H,q,J1=5.8,J2=8.3,Ar(b)HBB′),8.48(1H,d,J=7.2,NH,D2O exchangeable)
, 百拇医药
327(M+,8),190(9),161(100)
II3
2.82(2H,t,J=6.8,ArCH2),3.40～3.80(2H,m,NCH2),3.92(6H,s,3,4-diOCH3),5.94(2H,s,OCH2O),6.18(1H,d,J=15.5,CH),6.50～7.32(6H,m,Ar(a)H,Ar(b)H),7.55(1H,d,J=15.5,CH)
355(M+,8),206(30),148(100)
II4
, 百拇医药 2.64(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.10～3.44(2H,m,NCH2),3.76(3H,s,OCH3),5.90(2H,s,OCH2O),6.34(1H,d,J=15.1,CH),6.40～7.20(6H,m,ArH),7.24(1H,d,J=15.1,CH),7.76～8.04(1H,br,NH,D2O exchangeable),8.80～9.60(1H,br,OH,D2O exchangeable)
341(M+,8),192(19),148(100)
II5
3.77(2H,q,J=5.4,NCH2),4.63(2H,t,J=5.4,CH2ONO2),5.80～6.20(1H,br,NH,D2O exchangeable),6.45(1H,d,J=15.1,CH), 7.42～7.78(4H,m,ArH), 7.65(1H,d,J=15.1,CH)
, http://www.100md.com
197(100),140(58)
II6
2.69(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.34(2H,br,NCH2),5.95(2H,s,OCH2O),6.37(1H,d,J=15.1,CH),6.60～6.90(5H,m,Ar(b)H,Ar(a)HAA′),7.29(1H,d,J=15.1,CH),7.36(2H,d,J=7.6,Ar(a)HBB′),7.99(1H,br,NH,D2O exchangeable),9.75(1H,brs,OH,D2O exchangeable)
311(M+,8),148(100)
, 百拇医药
II7
2.24(3H,s,COCH3),2.32(3H,s,COCH3),2.64(2H,t,J=7.2,CH2),3.20～3.60(2H,m,NCH2),3.39(3H,s,OCH3),5.96(2H,s,OCH2O),6.40～7.10(10H,m,ArH),6.60～6.80(1H,br,NH,D2O exchangeable),7.37(1H,s,CH)
517(M+,8),368(38),148(100)
II8
2.63(2H,t,J=7.2,CH2),3.00～3.80(2H,m,NCH2),3.40(3H,s,OCH3),5.94(2H,s,OCH2O),6.20～7.18(11H,m,ArH,NH,D2O exchangeable),7.30(1H,s,CH)
, 百拇医药
435(M+,8),284(100)
取大茴香酸0.76 g(0.005 mol)，加二氯亚砜5 ml，二甲基甲酰胺2滴，90℃搅拌反应2 h，减压蒸去过量的二氯亚砜。冰盐浴冷却下滴加β-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙胺的二氯甲烷溶液(0.006 mol)，室温反应4 h，减压蒸去溶剂，残渣依次用水10 ml，10% Na2CO3水溶液10 ml，水10 ml洗涤，抽干，用95%乙醇加热溶解，活性炭脱色，放置析出白色结晶，过滤，干燥得白色片状晶体0.45 g，收率36.1%，mp 125.5～126.5℃。
化合物I2～7，I11～12的合成方法同I1。
2 N-[(β-3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-4-甲氧基肉桂酰胺(II1)的合成[3，4]
, 百拇医药
取茴香醛5.45 g(0.04 mol)，加丙二酸4.37 g(0.042 mol)，吡啶8 ml，六氢吡啶4滴，在120℃搅拌反应5 h，放置过夜，减压蒸去溶剂得棕色沉淀，用95%乙醇重结晶，活性炭脱色，放置，过滤，干燥得4-甲氧基肉桂酸白色结晶2.1 g，产率30.0%，mp 172～173℃。
取4-甲氧基肉桂酸0.54 g(0.003 mol)，加氯仿7.5 ml悬浮，加三乙醇胺0.61 g，冰盐浴冷却，滴加氯甲酸乙酯0.65 g，冰盐浴反应0.5 h，再滴加β-(3,4 -亚甲二氧基苯基)乙胺(0.006 mol)的二氯甲烷溶液，继续反应2 h，加水10 ml，用稀盐酸调至pH 6，分出有机层，10% K2CO3水溶液洗涤，硅胶柱分离，乙酸乙酯—环己烷(3∶2)洗脱(Rf=0.4),无水乙醇重结晶，干燥得白色结晶0.25 g，产率26.0%， mp 126～128℃。
化合物II2～6的合成方法同II1。
, 百拇医药
化合物I8～9的合成方法同II1酰胺的合成方法。
用50%的K2CO3水溶液水解化合物I9，得化合物I10。
3 N-(β-硝酰氧乙基)氰基肉桂酰胺II5的合成
在反应瓶中加入发烟硝酸0.5 g(0.008 mol)，冰盐浴冷却，分次加入N-(β-羟乙基)-4-氰基肉桂酰胺0.17 g(0.0008 mol)，继续反应0.5 h，将反应液倾入8 ml冰水中，用固体硝酸钠中和至弱酸性，析出淡黄色固体，粗品用乙醇6 ml加热(50℃)溶解，加水9 ml析出结晶，过滤,干燥得淡黄色结晶0.18 g，产率87%， mp 112.5～113.5℃。
4 N-[(β-3,4 -亚甲二氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-4-羟基-α-(4-羟基苯基)肉桂酰胺II8的合成[5]
, 百拇医药
在反应瓶中分别加入香草醛2.28 g(0.015 mol)，4-羟基苯乙酸1.52 g(0.01 mol)，乙酸酐25 ml，三乙胺5 ml，搅拌回流2 h，慢慢加入冷水30 ml，冷却析出淡黄色结晶，过滤，分别用50%醋酸水溶液15 ml，水15 ml依次洗涤。丙酮—乙醇(10∶1)重结晶，干燥得3-甲氧基-4-乙酰氧基-α-(4-乙酰氧基苯基)肉桂酸白色结晶2.0 g，产率55.0%，mp 201～204℃。
3-甲氧基-4-乙酰氧基-α-(4-乙酰氧基苯基)肉桂酸0.37 g(0.001 mol)，加氯仿5 ml悬浮，加三乙胺0.20 g，冰盐浴冷却，滴加氯甲酸乙酯0.22 g，反应1 h后滴加β-(3,4-亚甲二氧基)乙胺(0.002 mol)的二氯甲烷溶液，加完后继续反应1 h，减压除去溶剂，硅胶柱分离，环己烷—乙酸乙酯(3∶2)洗脱分出主要点(Rf=0.3)，无水乙醇重结晶，冷却析出结晶，过滤，干燥得N-[(β-3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-4-乙酰氧基(4-乙酰氧基苯基)肉桂酰胺II7白色结晶0.45 g，产率87.0%，mp 68～70℃。
, http://www.100md.com
N-[(β-3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-4-乙酰氧基-α-(4-乙酰氧基苯基)肉桂酰胺II7 0.5 g(0.001 mol)，加甲醇5 ml，50% K2CO3水溶液5 ml，室温搅拌15 h，盐酸中和至pH 5析出白色沉淀，过滤，粗品用丙酮重结晶得N-[(β-3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-4-羟基-α-(4-羟基苯基)肉桂酰胺II8的白色结晶0.35 g，产率84.0%，mp 68～70℃。
致谢 核磁共振光谱、质谱、红外光谱及元素分析均由我所分析室同志测定，药理活性由王晓良教授研究组测定。 核磁共振光谱、质谱、红外光谱及元素分析均由我所分析室同志测定，药理活性由王晓良教授研究组测定。
联系人 Tel:(010)63165254; Fax:(010)63017757
, http://www.100md.com 参考文献
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, 百拇医药
4 Nishikawa Y, Shindo T, Ishii K, et al. Synthesis and antiallergic activity of N-[4-(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)butyl]-1,4-dihydro-4-oxopyridine-3-carboxamides. Chem Pharm Bull, 1989,37∶1256
5 Norman R, Arnold RT, Leonard NJ, et al. Trans-o-nitro-phenylcinnamic acid. Org Syn Coll IV. New York, 1963∶730
收稿日期：1998-01-06, 百拇医药
单位：付焕建 河南开封医学专科学校, 开封 475001；林紫云 朱莉亚 中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所, 北京 100050；曾宪玉 北京化工大学 高分子材料学院
关键词：芳酰胺；肉桂酰胺；扩血管活性
药学学报990207 摘要 目的：寻找新型的抗高血压药物。方法：用混合酸酐法合成。结果：合成了20个芳酰胺类(I)和肉桂酰胺类(II)衍生物。结论：药理筛选表明，部分化合物对去甲肾上腺素(10-7 mol.L-1)引起的大鼠主动脉条收缩有较好的抑制作用，其中化合物I5的钾离子开放活性与尼可地尔(nicorandil)相当，化合物II8显示有钙离子通道拮抗活性，并有较强的扩血管活性。
, 百拇医药
SYNTHESIS AND VASODILATING ACTIVITY OF BENZAMIDE
AND CINNAMIDE DERIVATIVES
Fu Huanjian(Fu HJ), Lin Ziyun(Lin ZY), Zhu Liya(Zhu LY) and Zeng Xianyu(Zeng XY)
(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and
Peking Union Medical College, Beijing 100050)
ABSTRACT AIM: To search for compounds having strong vasodilating effect. METHODS: The mixed anhydride method was used. RESULTS: Twenty benzamides(I1～12) and cinnamides(II1～8) were designed and synthesized. CONCLUSION: All synthesized amides were submitted to pharmacological screening and 0.1 μmol.L-1 (10-7mol.L-1) noradrenaline induced contraction of rat aortic strip was taken as criterion. Compound I5 was shown to be a potent potassium channel activator. Compound II8 exhibited calcium antagonistic activity and showed potent vasodilating activity.
, 百拇医药
KEY WORDS benzamides； cinnamides； vasodilating activity
随着人们生活水平的不断提高，心血管系统的发病率及死亡率也在逐年上升，其中高血压病最为常见，因此寻找高效低毒的新型抗高血压药物始终是心血管药物研究最活跃的热点之一。
近年来，在研究心血管药物中，发现氨基酮类化合物有较好的扩血管活性，且在此类化合物苯环的3-位或4-位有甲氧基或羟基等取代时，化合物的扩血管活性较好。考虑到近年来发展迅猛的钾离子通道开放剂[1,2],如吡那地尔，尼可地尔均含有酰胺键的结构特点， 本文设计并合成了含不同取代基的芳酰胺类化合物(I)。并从氨基酮类化合物的结构与活性关系特点设计合成了含不同取代基的肉桂酰胺类化合物(II)。芳酰胺类化合物的合成用酰氯法，但用该法制备肉桂酰胺时，反应复杂，产物分离困难，故肉桂酰胺及带有羟基取代化合物的合成用混合酸酐法，该法反应条件温和，副反应少，制备方便。
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目的化合物的合成路线见图1。
Fig 1 Route of synthesis of benzamide and cinnamamide derivatives.
以去甲肾上腺素(10-7mol.L-1)引起的大鼠主动脉条收缩的抑制率为指标，对所合成的化合物进行扩血管活性的药理筛选及离子通道的研究。20个化合物的化学结构，物理常数和扩血管活性见表1，表2,它们的光谱数据见表3。药理筛选表明：氨基酮结构变为酰胺结构后，化合物的扩血管活性稍有增加，芳环和羰基之间插入双键后活性降低如II1与I1相比,II2与I4相比。但在插烯物羰基的α位引入芳环后，化合物的活性明显提高如II8，说明该类化合物α位是生物活性的敏感部位，在插烯物羰基的α位引入芳环可增加分子的共轭性，这可能对生物活性有一定影响。化合物I5的钾离子开放活性与尼可地尔(nicorandil)相当，且其化学稳定性较好。化合物II5, II8有较强的钙离子拮抗活性，及较好的扩血管活性。
, 百拇医药
Tab 1 Structures, physical properties and physiological activities of compounds
No.
R1
R2
R3
Yield
/%
MP
/℃
Activity
, 百拇医药 concentration
/mol.L-1
inhibition
/%
I1
4-OCH3
H
36.1
125.5～126.5
10-5
66.0
, http://www.100md.com
I2
4-OCH3
CH3
32.0
84.0～86.0
10-5
7.00
I3
4-OCH3
CH3
31.0
, http://www.100md.com
116.0～118.0
10-5
10-4
13.0
47.6
I4
4-OCH3
H
15.0
115.5～116.5
10-5
, http://www.100md.com
35.0
I5
4-OCH3
76.0
215.0～220.0
10-5
10-4
20.0
114.6
I6
3,4-diOCH3
, http://www.100md.com
H
26.2
124.0～126.0
10-4
117.3
I7
3,4-diOCH3
CH3
56.0
100.0～102.0
10-5
, 百拇医药
10-4
3.0
47.0
I8
3,4,5-triOCH3
H
37.0
134.0～136.5
10-4
42.0
I9
, http://www.100md.com H
54.0
88.0～89.0
10-4
61.5
I10
3-OCH3
4-OH
H
81.0
144.0～146.5
10-4
, 百拇医药
89.4
I11
3-NO2
H
40.0
142.0～145.5
10-5
30.0
I12
4-NO2
H
40.0
, 百拇医药
129.5～130.0
10-5
22.8
实验部分
熔点用显微熔点测定仪，温度未校正。核磁共振仪为JEOL.FX-90Q型、FX-100Q型，TMS为内标。质谱仪为ZAB-2F型。元素分析用Carlo Erbr 1106型元素分析仪测定，均在0.3%误差范围内。色谱用硅胶均为青岛海洋化工厂产品。
1 N-[(β-3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺(I1)的合成Tab 2 Structures, physical properties and physiological activities of compounds
, 百拇医药
No.
R1
R2
R3
Yield
/%
MP
/℃
Activity
concentration
/mol.L-1
, http://www.100md.com inhibition
/%
II1
4-OCH3
H
26.0
126.0～128.0
10-4
15.0
II2
4-OCH3
, 百拇医药 H
15.3
179.0～183.0
10-4
15.9
II3
3,4-diOCH3
H
46.0
153.0～155.0
10-4
25.6
, 百拇医药
II4
3-OCH3
4-OH
H
44.0
159.0～162.0
10-4
120.0
II5
3-CN
CH2CH2ONO2
, 百拇医药
H
87.0
112.5～113.5
10-5
82.0
II6
3-OH
H
38.5
204.0～207.0
10-4
86.0
, 百拇医药
II7
3-OCH3
4-OCOCH3
87.0
68.0～70.0
10-5
52.0
II8
3-OCH3
4-OH
84.0
, 百拇医药
204.0～207.0
10-5
91.0
Tab 3 Spectral data of compounds I1～12 and II1～8
No.
1HNMR(DMSO)/δ
MS(m/z)
I1
2.70(2H,t,J=7.2,CH2Ar),3.38(2H,m,NHCH2),3.76(3H,s,OCH3),5.88(2H,s,OCH2O),6.6～6.8(3H,m,Ar(b)H),6.92(2H,d,J=10.1,Ar(a)HAA′),7.69(2H,d,J=10.1,Ar(a)HBB′),8.25(1H,br,CONH,D2O exchangeable)
, 百拇医药
299(M+,6),148(100),135(74)
I2
2.80(2H,t,J=7.2,ArCH2),2.99(3H,s,NCH3),3.44～3.70(2H,m,NCH2),3.84(3H,s,OCH3),5.90(2H,s,OCH2O),6.50～6.90(3H,m,Ar(b)H),6.84(2H,d,J=7.9,Ar(a)HAA′),7.24(2H,d,J=7.9,Ar(a)HBB′)
313(M+,5),148(57),135(100)
, 百拇医药
I3
2.93(3H,s,NCH3),3.73(3H,s,OCH3),4.81(2H,s,CH2),6.08(2H,s,OCH2O),6.80～7.10(3H,m,Ar(b)H),7.10～7.92(4H,m,Ar(a)H)
327(M+,4),149(12),135(100)
I4
1.42(3H,d,J=7.0,CH3),3.81(3H,s,OCH3),5.41(1H,m,CH),6.96(2H,d,J=9.0,Ar(a)HAA′),7.31(2H,t,J1=8.6,Ar(b)HAA′),7.83(2H,d,J=9.0,Ar(a)HBB′),8.06(2H,q,J1=8.6,J2=5.8,Ar(b)HBB′),8.69(1H,d,J=7.0,NH,D2O exchangeable)
, 百拇医药
301(M+,4),178(100),135(100)
I5
3.10～4.40(10H,br,5CH2),3.76(3H,s,OCH3),6.40～7.90(11H,m,CH,ArH)
336(M+,23),210(17),135(82)
I6
2.64(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.20～3.50(2H,m,NCH2),3.74(6H,s,3,4-diOCH3),5.88(2H,s,OCH2O),6.60～7.08(4H,m,Ar(a)H5,Ar(b)H),7.20～7.45(2H,m,Ar(a)H2H6),8.20～8.40(1H,br,NH,D2O exchangeable)
, 百拇医药
329(M+,6),181(15),148(57)
I7
2.77(2H,t,J=7.2,ArCH2),2.95(3H,m,NCH3),3.57(2H,t,J=7.2,NCH2),3.82(3H,s,OCH3),3.84(3H,s,OCH3),5.86(2H,OCH2O),6.40～7.00(6H,m,Ar(a)H,Ar(b))
343(M+,67),165(100),148(40)
I8
, 百拇医药 2.74(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.20～3.50(2H,m,NCH2),3.69(3H,s,4-OCH3),3.82(6H,s,3,5-diOCH3),5.94(2H,s,OCH2O),6.50～6.90(3H,m,Ar(b)H),7.12(2H,s,Ar(a)H)
359(M+,11),211(45),148(100)
I9
1.26(3H,t,J=7.2,CH3),2.75(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.43(2H,m,NCH2),3.80(3H,s,OCH3),4.20(2H,q,J=7.2,CH2),5.86(2H,s,OCH2O),6.48～7.00(3H,m,Ar(b)H),7.00～7.60(3H,m,Ar(a)H),8.20～8.60(1H,br,NH,D2O exchangeable)
, 百拇医药
387(M+,5),148(100)
continued
No.
1HNMR(DMSO)/δ
MS(m/z)
I10
2.73(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.22～3.50(2H,m,NCH2),3.80(2H,s,OCH3),5.92(2H,s,OCH2O),6.56～6.92(4H,m,Ar(a)H5,Ar(b)H),7.20～7.46(2H,m,Ar(a)H2H6),8.10～8.40(1H,br,NH,D2O exchangeable),9.20～9.70(1H,brs,OH,D2O exchangeable)
, 百拇医药
315(M+,6),151(46),148(100)
I11
2.77(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.30～3.62(2H,m,NCH2),5.94(2H,s,OCH2O),6.50～6.90(3H,m,Ar(b)H),7.73(2H,t,J=7.9,Ar(a)H5),8.22(1H,dt,J1=7.9,J2=1.8,Ar(a)H6),8.36(1H,dt,J1=7.9,J2=1.8,Ar(a)H4),8.61(1H,t,J=1.8,Ar(a)H2),8.72～9.00(1H,br,NH,D2O exchangeable)
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314(M+,7),148(100)
I12
2.77(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.30～3.62(2H,m,NCH2),5.94(2H,s,OCH2O),6.40～6.90(3H,m,Ar(b)H),7.99(2H,d,J=7.9,Ar(a)HAA′),8.28(2H,d,J=7.9,Ar(a)HBB′),8.40～8.92(1H,br,1H,NH,D2O exchangeable)
314(M+,7),148(100),135(27)
, 百拇医药 II1
2.62(2H,t,J=6.8,ArCH2),3.30(2H,t,J=6.8,NCH2),3.70(3H,s,OCH3),5.84(2H,s,OCH2O),6.33(1H,d,J=15.5,CH),6.50～7.08(3H,m,Ar(b)H),6.86(2H,d,J=8.3,Ar(a)HAA′),7.26(2H,d,J=15.5,CH),7.42(2H,d,J=8.3,Ar(a)HBB′)
325(M+,8),161(50),148(100)
II2
1.28(3H,d,J=7.2,CH3),3.79(3H,s,OCH3),5.41(1H,m,CH),6.50(1H,d,J=15.5,CH),6.94(2H,d,J=8.3,Ar(a)HAA′),7.32(2H,t,J=8.3,Ar(b)HAA′),7.34(1H,d,J=15.5,CH),7.48(2H,d,J=8.3,Ar(a)HBB′),8.08(2H,q,J1=5.8,J2=8.3,Ar(b)HBB′),8.48(1H,d,J=7.2,NH,D2O exchangeable)
, 百拇医药
327(M+,8),190(9),161(100)
II3
2.82(2H,t,J=6.8,ArCH2),3.40～3.80(2H,m,NCH2),3.92(6H,s,3,4-diOCH3),5.94(2H,s,OCH2O),6.18(1H,d,J=15.5,CH),6.50～7.32(6H,m,Ar(a)H,Ar(b)H),7.55(1H,d,J=15.5,CH)
355(M+,8),206(30),148(100)
II4
, 百拇医药 2.64(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.10～3.44(2H,m,NCH2),3.76(3H,s,OCH3),5.90(2H,s,OCH2O),6.34(1H,d,J=15.1,CH),6.40～7.20(6H,m,ArH),7.24(1H,d,J=15.1,CH),7.76～8.04(1H,br,NH,D2O exchangeable),8.80～9.60(1H,br,OH,D2O exchangeable)
341(M+,8),192(19),148(100)
II5
3.77(2H,q,J=5.4,NCH2),4.63(2H,t,J=5.4,CH2ONO2),5.80～6.20(1H,br,NH,D2O exchangeable),6.45(1H,d,J=15.1,CH), 7.42～7.78(4H,m,ArH), 7.65(1H,d,J=15.1,CH)
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197(100),140(58)
II6
2.69(2H,t,J=7.2,ArCH2),3.34(2H,br,NCH2),5.95(2H,s,OCH2O),6.37(1H,d,J=15.1,CH),6.60～6.90(5H,m,Ar(b)H,Ar(a)HAA′),7.29(1H,d,J=15.1,CH),7.36(2H,d,J=7.6,Ar(a)HBB′),7.99(1H,br,NH,D2O exchangeable),9.75(1H,brs,OH,D2O exchangeable)
311(M+,8),148(100)
, 百拇医药
II7
2.24(3H,s,COCH3),2.32(3H,s,COCH3),2.64(2H,t,J=7.2,CH2),3.20～3.60(2H,m,NCH2),3.39(3H,s,OCH3),5.96(2H,s,OCH2O),6.40～7.10(10H,m,ArH),6.60～6.80(1H,br,NH,D2O exchangeable),7.37(1H,s,CH)
517(M+,8),368(38),148(100)
II8
2.63(2H,t,J=7.2,CH2),3.00～3.80(2H,m,NCH2),3.40(3H,s,OCH3),5.94(2H,s,OCH2O),6.20～7.18(11H,m,ArH,NH,D2O exchangeable),7.30(1H,s,CH)
, 百拇医药
435(M+,8),284(100)
取大茴香酸0.76 g(0.005 mol)，加二氯亚砜5 ml，二甲基甲酰胺2滴，90℃搅拌反应2 h，减压蒸去过量的二氯亚砜。冰盐浴冷却下滴加β-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙胺的二氯甲烷溶液(0.006 mol)，室温反应4 h，减压蒸去溶剂，残渣依次用水10 ml，10% Na2CO3水溶液10 ml，水10 ml洗涤，抽干，用95%乙醇加热溶解，活性炭脱色，放置析出白色结晶，过滤，干燥得白色片状晶体0.45 g，收率36.1%，mp 125.5～126.5℃。
化合物I2～7，I11～12的合成方法同I1。
2 N-[(β-3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-4-甲氧基肉桂酰胺(II1)的合成[3，4]
, 百拇医药
取茴香醛5.45 g(0.04 mol)，加丙二酸4.37 g(0.042 mol)，吡啶8 ml，六氢吡啶4滴，在120℃搅拌反应5 h，放置过夜，减压蒸去溶剂得棕色沉淀，用95%乙醇重结晶，活性炭脱色，放置，过滤，干燥得4-甲氧基肉桂酸白色结晶2.1 g，产率30.0%，mp 172～173℃。
取4-甲氧基肉桂酸0.54 g(0.003 mol)，加氯仿7.5 ml悬浮，加三乙醇胺0.61 g，冰盐浴冷却，滴加氯甲酸乙酯0.65 g，冰盐浴反应0.5 h，再滴加β-(3,4 -亚甲二氧基苯基)乙胺(0.006 mol)的二氯甲烷溶液，继续反应2 h，加水10 ml，用稀盐酸调至pH 6，分出有机层，10% K2CO3水溶液洗涤，硅胶柱分离，乙酸乙酯—环己烷(3∶2)洗脱(Rf=0.4),无水乙醇重结晶，干燥得白色结晶0.25 g，产率26.0%， mp 126～128℃。
化合物II2～6的合成方法同II1。
, 百拇医药
化合物I8～9的合成方法同II1酰胺的合成方法。
用50%的K2CO3水溶液水解化合物I9，得化合物I10。
3 N-(β-硝酰氧乙基)氰基肉桂酰胺II5的合成
在反应瓶中加入发烟硝酸0.5 g(0.008 mol)，冰盐浴冷却，分次加入N-(β-羟乙基)-4-氰基肉桂酰胺0.17 g(0.0008 mol)，继续反应0.5 h，将反应液倾入8 ml冰水中，用固体硝酸钠中和至弱酸性，析出淡黄色固体，粗品用乙醇6 ml加热(50℃)溶解，加水9 ml析出结晶，过滤,干燥得淡黄色结晶0.18 g，产率87%， mp 112.5～113.5℃。
4 N-[(β-3,4 -亚甲二氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-4-羟基-α-(4-羟基苯基)肉桂酰胺II8的合成[5]
, 百拇医药
在反应瓶中分别加入香草醛2.28 g(0.015 mol)，4-羟基苯乙酸1.52 g(0.01 mol)，乙酸酐25 ml，三乙胺5 ml，搅拌回流2 h，慢慢加入冷水30 ml，冷却析出淡黄色结晶，过滤，分别用50%醋酸水溶液15 ml，水15 ml依次洗涤。丙酮—乙醇(10∶1)重结晶，干燥得3-甲氧基-4-乙酰氧基-α-(4-乙酰氧基苯基)肉桂酸白色结晶2.0 g，产率55.0%，mp 201～204℃。
3-甲氧基-4-乙酰氧基-α-(4-乙酰氧基苯基)肉桂酸0.37 g(0.001 mol)，加氯仿5 ml悬浮，加三乙胺0.20 g，冰盐浴冷却，滴加氯甲酸乙酯0.22 g，反应1 h后滴加β-(3,4-亚甲二氧基)乙胺(0.002 mol)的二氯甲烷溶液，加完后继续反应1 h，减压除去溶剂，硅胶柱分离，环己烷—乙酸乙酯(3∶2)洗脱分出主要点(Rf=0.3)，无水乙醇重结晶，冷却析出结晶，过滤，干燥得N-[(β-3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-4-乙酰氧基(4-乙酰氧基苯基)肉桂酰胺II7白色结晶0.45 g，产率87.0%，mp 68～70℃。
, http://www.100md.com
N-[(β-3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-4-乙酰氧基-α-(4-乙酰氧基苯基)肉桂酰胺II7 0.5 g(0.001 mol)，加甲醇5 ml，50% K2CO3水溶液5 ml，室温搅拌15 h，盐酸中和至pH 5析出白色沉淀，过滤，粗品用丙酮重结晶得N-[(β-3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-4-羟基-α-(4-羟基苯基)肉桂酰胺II8的白色结晶0.35 g，产率84.0%，mp 68～70℃。
致谢 核磁共振光谱、质谱、红外光谱及元素分析均由我所分析室同志测定，药理活性由王晓良教授研究组测定。 核磁共振光谱、质谱、红外光谱及元素分析均由我所分析室同志测定，药理活性由王晓良教授研究组测定。
联系人 Tel:(010)63165254; Fax:(010)63017757
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收稿日期：1998-01-06, 百拇医药