β3肾上腺素能受体基因多态性研究进展
作者：胡伟 刘春霞 王立
单位：首都医科大学宣武医院内分泌科
关键词：
首都医科大学学报990134 肥胖、胰岛素抵抗与Ⅱ型糖尿病密切相关，β3肾上腺素能受体(简称β3受体)基因多态性与Ⅱ型糖尿病及其并发症、肥胖、胰岛素抵抗相关性是目前研究热点之一。
1 β3受体及基因变异
1989年Emorine首先报道：β3受体是横跨细胞膜7次的鸟嘌呤核苷酸蛋白质，主要存在于人体内脏脂肪和啮齿类动物棕色脂肪，引起脂肪分解与产热增加，对于维持能量利用和储存起重要作用[1，2]。
β3受体基因变异主要发生在细胞内侧3个氨基酸环中的第一环，胞嘧啶取代胸腺嘧啶引起64号位密码子色氨酸被精氨酸置换，形成Trp64Arg等位基因[3]。β3受体细胞内侧第一环与受体胞膜内移动及同G蛋白耦联有关[4]，因此从理论上讲，这种单基因变异可能影响受体功能。但体外实验表明，应用受体激动剂分别兴奋具有杂合变异及非变异β3受体的脂肪细胞，通过测定脂肪分解，发现杂合变异及非变异β3受体在药理功能上无差异[5]。
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国外学者报道在不同人群中普遍存在受体基因变异，印第安人31%、 白种人8%～13%、日本人20%、中国人12%[3，6～8]。
2 β3受体基因变异与糖尿病
Walston等学者用多聚酶链(PCR)技术研究证实纯合子、杂合子和无基因变异者Ⅱ型糖尿病罹患率相近。但在Ⅱ型糖尿病发病时间上，纯合子比杂合子及无变异者早约4年[3]。日本Fujisawa等的研究也支持上述观点。可见β3受体基因变异，通过引起脂肪组织代谢降低，促使Ⅱ型糖尿病提前出现[9]。
Ⅱ型糖尿病慢性并发症与其病程长短有关，β3受体基因变异促进糖尿病早发，因此基因变异可能与Ⅱ型糖尿病慢性并发症相关。但是Vendrell等学者在西班牙人中的研究提示，β3受体基因变异与糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变并不存在相关性[10]。
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既往患妊娠糖尿病者有发生Ⅱ型糖尿病的可能。妊娠糖尿病孕妇相对于正常产妇，其餐后热量产生减少，这种情况可延续至非妊娠状态。产热缺陷可能与β3受体基因变异有关，从而促进糖尿病发生。Saker等对妊娠糖尿病、正常产妇研究表明：妊娠30周时体质量与β3受体基因变异存在相关性，杂合变异者体重明显超过纯合非变异型，结果支持β3受体基因变异通过引起产热减少、导致肥胖、促进妊娠糖尿病发展为Ⅱ型糖尿病这一可能的发病机制[11]。
糖尿病妊娠患者中，肥胖是妊娠中毒症及高血糖发生的危险因素，影响胎儿生长发育。然而妊娠期肥胖的发病机制尚不清楚。研究证实：除β3受体基因变异与Ⅱ型糖尿病患者体质量增加有关以外，日本学者Yanagisawa等对Ⅱ型糖尿病孕妇及Ⅰ型糖尿病产妇研究还发现，Ⅱ型糖尿病孕妇体质量的异常增加与β3受体基因变异存在明显相关性，但Ⅰ型糖尿病产妇却没有体质量的过度增加。研究表明β3受体基因变异可能是Ⅱ型糖尿病孕妇肥胖发病机制中的遗传因素[12]。
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但是Yuan等学者在研究中发现受体基因变异与糖尿病早发无关，认为β3受体基因多态性在以低脂肪/低能量饮食方式为主的日本一般人群中不是肥胖和糖尿病的主要遗传因素[13]。
3 β3受体基因变异与肥胖
肥胖常具有遗传背景，现已证实多种基因参与其发生。β3受体基因异常引起的β3受体功能变化也可导致病理性肥胖。动物实验表明β3受体mRNA降调节可引起遗传性肥胖，应用选择性β3受体激动剂可引起动物能量消耗增加和摄食减少，因此β3受体基因是引起肥胖的候选基因[14]。在欧洲人群中的研究结果表明，肥胖患者和正常人中，基因变异频率相近，但杂合变异肥胖者具有明显的体质量升高倾向，变异者平均体质量明显超过无变异者。25年追踪观察也表明，变异者25年里的平均总体质量变化也超过非变异者，在研究所涉及的年限中，变异者最高体质量与其20岁时体质量差别明显高于无变异者。同时还发现纯合变异者体质量指数(BMI)明显高于杂合变异及无变异者。研究结果表明，β3受体基因变异人群有明显的体质量增加倾向[15]。Fujisawa对日本人研究的结果与上述结论一致[9]。
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β3受体与内脏性肥胖有关。最近，国外学者研究表明：受体基因变异者不仅存在静息代谢率降低、明显的体质量增加倾向、体质量降低困难，而且通过比较基因变异各组间腰/臀比值(WHR)，发现β3受体基因变异与内脏性肥胖相关，并进一步通过CT直接测定内脏脂肪面积，观察了脂肪分布与受体基因变异关系，发现变异人群内脏脂肪面积明显高于无变异者(P<0.01)。研究表明β3受体基因变异是内脏性肥胖的遗传标志[16]。
但是目前研究中也存在不同观点，瑞典学者对肥胖及非肥胖者研究显示，基因变异组与非变异组间BMI、脂肪分布、脂肪细胞大小、空腹胰岛素水平、血糖、血脂无关；同时发现2组间β3受体兴奋剂或自然配体引起的脂肪分解无差异，认为β3受体基因杂合变异不是影响受体功能的主要因素，即在肥胖的病理生理过程中不起关键作用[17]。另外，美国学者Silver等对因生活方式西方化、肥胖和糖尿病发病率发生了戏剧性增加的瑙鲁人进行了研究，结果表明在瑙鲁人β3受体基因变异不是影响糖尿病易感性及肥胖的主要遗传促进因素[8]。
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4 β3受体基因变异与胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的敏感性降低，它主要包括高胰岛素血症、糖耐量降低及糖尿病、原发性高血压、血脂异常、肥胖(特别是内脏性)等1组与代谢失调相关的疾病。
内脏性肥胖预示胰岛素抵抗，编码β3受体的基因变异可能与胰岛素抵抗相关，对此国外学者进行了大量研究。首先，Widen等在芬兰人中测定基因变异及WHR、口服葡萄糖后胰岛素反应及血压情况；同时，对其中随机选择的非糖尿病人，应用高胰岛素-正常血糖钳夹技术，进行了胰岛素敏感性研究，结果发现在非糖尿病者中，不仅受体基因变异者的WHR、口服葡萄糖血清胰岛素反应和收缩压均高于非变异人群，而且糖代谢率低于非变异者[6]。日本学者Sakane对肥胖女性及对照者研究发现，基因变异者，特别是纯合变异除上述相同表现外，还表现许多胰岛素抵抗综合征特点，如血脂代谢异常，包括高胆固醇、高三酰甘油、低高密度脂蛋白血症等，结果表明β3受体基因变异是胰岛素抵抗相关因素[16]。
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作者认为，在研究中不同结果的产生可能与以下因素有关：①Ⅱ型糖尿病、内脏性肥胖和胰岛素抵抗综合征为遗传与环境等多种因素所致，β3受体基因变异仅是其中之一，其作用可能被其他更强因素诸如生活方式、种族差异等所掩盖，使研究结果不一；②所观察例数影响研究结果一致性；③基因变异具体类型(如纯合、杂合)差异所引起受体功能不一，可能影响各自结果。
总之，通过β3肾上腺素能受体基因变异对体脂含量及分布、周围组织胰岛素作用等研究，有助于阐明糖尿病分子病因学机制。
参考文献
1 Emorine L J, Marullo S, Briend-Sutren M M, et al. Molecular characterization of the human β3-adrenergic receptor. Science, 1989,245:1118～1121
, 百拇医药
2 Krief S, Lonnqvist F, Raimbault S, et al. Tissue distribution of β3-adrenergic receptor mRNA in man. J Clin Invest, 1993,91:344～349
3 Walston J, Silver K, Bogardus C, et al. Time of onset of non-insulin-dependent diabetes mellitus and genetic variation in the β3-adrenergic-receptor gene. N Engl J Med,1995,333:343～347
4 Li L S, Lonnqvist F, Luthman H, et al. Phenotypic charaterization of the Trp64Arg polymorphism in the β3-adrenergic-receptor gene in normal weight and obese subjests.Diabetologia, 1996,39:857～860
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5 Candelore M R, Liping Deng M. Pharmacological charaterization of a recently described human β3-adrenergic-receptor mutant. Endocrinology, 1996,127(6):2638～2641
6 Widen E, Lehto M, Kanninen T, et al. Association of a polymorphism in the β3-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistence syndrome in Finns. N Engl J Med, 1995,333:348～351
7 Yuan X, Yamada K, Koyama K, et al. β3-adrenergic-receptor gene polymorphism is not a major genetic determinant of obesity and diabetes in Japanese general population. Diabetes Res Clin Pract, 1997,37(1):1～7
, 百拇医药
8 Kristi S, Walston J. Molecular scanning for mutations in the β3-adrenergic-receptor gene in Nauruans with obesity and noninsulin-depentent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 1996,81:4155～4158
9 Fujisawa T, Ikegami H. Association of Trp64Arg mutation of β3-adrenergic-receptor with NIDDM and body weight gain. Diabetologia, 1996,39:349～352
10 Vendrell C, Gutierrez M, Broch C, et al. Genetic variation in the β3-adrenergic-receptor gene and NIDDM. Diabetologia, 1997, 40(Suppl 1):20～25
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11 Saker P J, Kousta E, Goulis D G, et al. Screening of candidate genes involved in regulation of thermogenesis amongst gestational diabetic subjects. Diabetologia, 1997,40(Suppl 1):20～25
12 Yanagisawa K, Iwasaki N, Sanaka M, et al. Association between polymorphism of the β3-adrenergic-receptor gene and body weight gain in pregnant diabetes. Diabetologia, 1997,40(Suppl 1):20～25
13 Yuan X H, Kentaro Yamada, Ken-ichi Koyama, et al. β3-adrenergic-receptor gene polymorphism is not a major genetic determinant of obesity and diabetes in Japanese general population. Diabetes Res Clin Pract, 1997,37:1～7
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14 Oksanen L, Mustajoki P, Kaprio J, et al . Polymorphism of the β3-adrenergic-receptor gene in morbid obesity. Int J Obes Relat Metab Disord, 1996,20(12):1055～1061
15 Clement K, Vaisse C, Manning B S J, et al. Genetic varation in the β3-adrenergic-receptor and an increased capacity to gain weight in patients with mobid obesity. N Engl J Med, 1995,333:352～354
16 Sakane N, Yoshida T, Umekawa T, et al. β3-adrenergic-receptor polymorphism: A genetic marker for visceral fat obesity and the insulin resistance syndrome. Diabetologia, 1997,40(2):200～204
17 Li L S, Lonnqvist F, Luthman H, et al. Phenotypic charaterization of the Trp64Arg polymorphism in the β3-adrenergic-receptor gene in normal weight and obese subjests. Diabetologia, 1996,39:857～860
收稿日期：1998-05-02, 百拇医药
单位：首都医科大学宣武医院内分泌科
关键词：
首都医科大学学报990134 肥胖、胰岛素抵抗与Ⅱ型糖尿病密切相关，β3肾上腺素能受体(简称β3受体)基因多态性与Ⅱ型糖尿病及其并发症、肥胖、胰岛素抵抗相关性是目前研究热点之一。
1 β3受体及基因变异
1989年Emorine首先报道：β3受体是横跨细胞膜7次的鸟嘌呤核苷酸蛋白质，主要存在于人体内脏脂肪和啮齿类动物棕色脂肪，引起脂肪分解与产热增加，对于维持能量利用和储存起重要作用[1，2]。
β3受体基因变异主要发生在细胞内侧3个氨基酸环中的第一环，胞嘧啶取代胸腺嘧啶引起64号位密码子色氨酸被精氨酸置换，形成Trp64Arg等位基因[3]。β3受体细胞内侧第一环与受体胞膜内移动及同G蛋白耦联有关[4]，因此从理论上讲，这种单基因变异可能影响受体功能。但体外实验表明，应用受体激动剂分别兴奋具有杂合变异及非变异β3受体的脂肪细胞，通过测定脂肪分解，发现杂合变异及非变异β3受体在药理功能上无差异[5]。
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国外学者报道在不同人群中普遍存在受体基因变异，印第安人31%、 白种人8%～13%、日本人20%、中国人12%[3，6～8]。
2 β3受体基因变异与糖尿病
Walston等学者用多聚酶链(PCR)技术研究证实纯合子、杂合子和无基因变异者Ⅱ型糖尿病罹患率相近。但在Ⅱ型糖尿病发病时间上，纯合子比杂合子及无变异者早约4年[3]。日本Fujisawa等的研究也支持上述观点。可见β3受体基因变异，通过引起脂肪组织代谢降低，促使Ⅱ型糖尿病提前出现[9]。
Ⅱ型糖尿病慢性并发症与其病程长短有关，β3受体基因变异促进糖尿病早发，因此基因变异可能与Ⅱ型糖尿病慢性并发症相关。但是Vendrell等学者在西班牙人中的研究提示，β3受体基因变异与糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变并不存在相关性[10]。
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既往患妊娠糖尿病者有发生Ⅱ型糖尿病的可能。妊娠糖尿病孕妇相对于正常产妇，其餐后热量产生减少，这种情况可延续至非妊娠状态。产热缺陷可能与β3受体基因变异有关，从而促进糖尿病发生。Saker等对妊娠糖尿病、正常产妇研究表明：妊娠30周时体质量与β3受体基因变异存在相关性，杂合变异者体重明显超过纯合非变异型，结果支持β3受体基因变异通过引起产热减少、导致肥胖、促进妊娠糖尿病发展为Ⅱ型糖尿病这一可能的发病机制[11]。
糖尿病妊娠患者中，肥胖是妊娠中毒症及高血糖发生的危险因素，影响胎儿生长发育。然而妊娠期肥胖的发病机制尚不清楚。研究证实：除β3受体基因变异与Ⅱ型糖尿病患者体质量增加有关以外，日本学者Yanagisawa等对Ⅱ型糖尿病孕妇及Ⅰ型糖尿病产妇研究还发现，Ⅱ型糖尿病孕妇体质量的异常增加与β3受体基因变异存在明显相关性，但Ⅰ型糖尿病产妇却没有体质量的过度增加。研究表明β3受体基因变异可能是Ⅱ型糖尿病孕妇肥胖发病机制中的遗传因素[12]。
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但是Yuan等学者在研究中发现受体基因变异与糖尿病早发无关，认为β3受体基因多态性在以低脂肪/低能量饮食方式为主的日本一般人群中不是肥胖和糖尿病的主要遗传因素[13]。
3 β3受体基因变异与肥胖
肥胖常具有遗传背景，现已证实多种基因参与其发生。β3受体基因异常引起的β3受体功能变化也可导致病理性肥胖。动物实验表明β3受体mRNA降调节可引起遗传性肥胖，应用选择性β3受体激动剂可引起动物能量消耗增加和摄食减少，因此β3受体基因是引起肥胖的候选基因[14]。在欧洲人群中的研究结果表明，肥胖患者和正常人中，基因变异频率相近，但杂合变异肥胖者具有明显的体质量升高倾向，变异者平均体质量明显超过无变异者。25年追踪观察也表明，变异者25年里的平均总体质量变化也超过非变异者，在研究所涉及的年限中，变异者最高体质量与其20岁时体质量差别明显高于无变异者。同时还发现纯合变异者体质量指数(BMI)明显高于杂合变异及无变异者。研究结果表明，β3受体基因变异人群有明显的体质量增加倾向[15]。Fujisawa对日本人研究的结果与上述结论一致[9]。
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β3受体与内脏性肥胖有关。最近，国外学者研究表明：受体基因变异者不仅存在静息代谢率降低、明显的体质量增加倾向、体质量降低困难，而且通过比较基因变异各组间腰/臀比值(WHR)，发现β3受体基因变异与内脏性肥胖相关，并进一步通过CT直接测定内脏脂肪面积，观察了脂肪分布与受体基因变异关系，发现变异人群内脏脂肪面积明显高于无变异者(P<0.01)。研究表明β3受体基因变异是内脏性肥胖的遗传标志[16]。
但是目前研究中也存在不同观点，瑞典学者对肥胖及非肥胖者研究显示，基因变异组与非变异组间BMI、脂肪分布、脂肪细胞大小、空腹胰岛素水平、血糖、血脂无关；同时发现2组间β3受体兴奋剂或自然配体引起的脂肪分解无差异，认为β3受体基因杂合变异不是影响受体功能的主要因素，即在肥胖的病理生理过程中不起关键作用[17]。另外，美国学者Silver等对因生活方式西方化、肥胖和糖尿病发病率发生了戏剧性增加的瑙鲁人进行了研究，结果表明在瑙鲁人β3受体基因变异不是影响糖尿病易感性及肥胖的主要遗传促进因素[8]。
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4 β3受体基因变异与胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的敏感性降低，它主要包括高胰岛素血症、糖耐量降低及糖尿病、原发性高血压、血脂异常、肥胖(特别是内脏性)等1组与代谢失调相关的疾病。
内脏性肥胖预示胰岛素抵抗，编码β3受体的基因变异可能与胰岛素抵抗相关，对此国外学者进行了大量研究。首先，Widen等在芬兰人中测定基因变异及WHR、口服葡萄糖后胰岛素反应及血压情况；同时，对其中随机选择的非糖尿病人，应用高胰岛素-正常血糖钳夹技术，进行了胰岛素敏感性研究，结果发现在非糖尿病者中，不仅受体基因变异者的WHR、口服葡萄糖血清胰岛素反应和收缩压均高于非变异人群，而且糖代谢率低于非变异者[6]。日本学者Sakane对肥胖女性及对照者研究发现，基因变异者，特别是纯合变异除上述相同表现外，还表现许多胰岛素抵抗综合征特点，如血脂代谢异常，包括高胆固醇、高三酰甘油、低高密度脂蛋白血症等，结果表明β3受体基因变异是胰岛素抵抗相关因素[16]。
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作者认为，在研究中不同结果的产生可能与以下因素有关：①Ⅱ型糖尿病、内脏性肥胖和胰岛素抵抗综合征为遗传与环境等多种因素所致，β3受体基因变异仅是其中之一，其作用可能被其他更强因素诸如生活方式、种族差异等所掩盖，使研究结果不一；②所观察例数影响研究结果一致性；③基因变异具体类型(如纯合、杂合)差异所引起受体功能不一，可能影响各自结果。
总之，通过β3肾上腺素能受体基因变异对体脂含量及分布、周围组织胰岛素作用等研究，有助于阐明糖尿病分子病因学机制。
参考文献
1 Emorine L J, Marullo S, Briend-Sutren M M, et al. Molecular characterization of the human β3-adrenergic receptor. Science, 1989,245:1118～1121
, 百拇医药
2 Krief S, Lonnqvist F, Raimbault S, et al. Tissue distribution of β3-adrenergic receptor mRNA in man. J Clin Invest, 1993,91:344～349
3 Walston J, Silver K, Bogardus C, et al. Time of onset of non-insulin-dependent diabetes mellitus and genetic variation in the β3-adrenergic-receptor gene. N Engl J Med,1995,333:343～347
4 Li L S, Lonnqvist F, Luthman H, et al. Phenotypic charaterization of the Trp64Arg polymorphism in the β3-adrenergic-receptor gene in normal weight and obese subjests.Diabetologia, 1996,39:857～860
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5 Candelore M R, Liping Deng M. Pharmacological charaterization of a recently described human β3-adrenergic-receptor mutant. Endocrinology, 1996,127(6):2638～2641
6 Widen E, Lehto M, Kanninen T, et al. Association of a polymorphism in the β3-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistence syndrome in Finns. N Engl J Med, 1995,333:348～351
7 Yuan X, Yamada K, Koyama K, et al. β3-adrenergic-receptor gene polymorphism is not a major genetic determinant of obesity and diabetes in Japanese general population. Diabetes Res Clin Pract, 1997,37(1):1～7
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8 Kristi S, Walston J. Molecular scanning for mutations in the β3-adrenergic-receptor gene in Nauruans with obesity and noninsulin-depentent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 1996,81:4155～4158
9 Fujisawa T, Ikegami H. Association of Trp64Arg mutation of β3-adrenergic-receptor with NIDDM and body weight gain. Diabetologia, 1996,39:349～352
10 Vendrell C, Gutierrez M, Broch C, et al. Genetic variation in the β3-adrenergic-receptor gene and NIDDM. Diabetologia, 1997, 40(Suppl 1):20～25
, http://www.100md.com
11 Saker P J, Kousta E, Goulis D G, et al. Screening of candidate genes involved in regulation of thermogenesis amongst gestational diabetic subjects. Diabetologia, 1997,40(Suppl 1):20～25
12 Yanagisawa K, Iwasaki N, Sanaka M, et al. Association between polymorphism of the β3-adrenergic-receptor gene and body weight gain in pregnant diabetes. Diabetologia, 1997,40(Suppl 1):20～25
13 Yuan X H, Kentaro Yamada, Ken-ichi Koyama, et al. β3-adrenergic-receptor gene polymorphism is not a major genetic determinant of obesity and diabetes in Japanese general population. Diabetes Res Clin Pract, 1997,37:1～7
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14 Oksanen L, Mustajoki P, Kaprio J, et al . Polymorphism of the β3-adrenergic-receptor gene in morbid obesity. Int J Obes Relat Metab Disord, 1996,20(12):1055～1061
15 Clement K, Vaisse C, Manning B S J, et al. Genetic varation in the β3-adrenergic-receptor and an increased capacity to gain weight in patients with mobid obesity. N Engl J Med, 1995,333:352～354
16 Sakane N, Yoshida T, Umekawa T, et al. β3-adrenergic-receptor polymorphism: A genetic marker for visceral fat obesity and the insulin resistance syndrome. Diabetologia, 1997,40(2):200～204
17 Li L S, Lonnqvist F, Luthman H, et al. Phenotypic charaterization of the Trp64Arg polymorphism in the β3-adrenergic-receptor gene in normal weight and obese subjests. Diabetologia, 1996,39:857～860
收稿日期：1998-05-02, 百拇医药