重复测量资料的设计与分析
作者：张毓武 刘桂芬
单位：山西医科大学(030001) 张毓武 刘桂芬
关键词：
临床研究
在基础、药物、临床及预防医学研究中，经常会遇到具有重复测量的分析内容。本文以药物研究实例，扼要介绍该模型的设计与分析。重复测量是指受试对象接受某种处理因素后，在不同时点上，由一个受试对象(样品)上重复测得某个(些)指标变量值；或从同一受试对象的不同部位(组织)上重复测得指标变量值。若设有K个研究或实验因素，其中有m个因素与重复测量有关，则称此模型为m个重复测量的K因素设计。其中一个重复测量的两因素模型分析是医学科研应用中最常用且较简单的一种。
1 设计方案
1.1 根据研究目的选择能正确表达实验效应的分析指标。
, http://www.100md.com
1.2 明确处理实验因素(K)、重复测量因素(m)及其水平数。
以上两步主要由研究者根据专业基础理论、科研、工作经验及相关知识来确定，尤其对因素和水平的选择是安排实验研究因素的重要环节，它直接关系到试验的成败与效果。
1.3 选取足够量的受试对象，进行随机化分配等。
如某高校药物分析实验室，欲探讨大黄不同时间的吸收效果，进行体外透皮累积量分析。选择研究因素(K)为施加不同的吸收促进剂，分别取未加促进剂组(g1)，月桂芬硫酸钠组(g2)，吐温80组(g3)，氯酮组(g4)四个水平分组；研究因素(m)为不同观察时间，0.75h、1.75h、2.75h、3.75h、4.75h和5.75h六个水平组，作重复测量，得大黄体外累积透皮量(Xji)，每个分组，每个时点测三份重复样品，得原始数据形式如第168页表1。
, 百拇医药
表1 四种促进剂、不同时间大黄体外累积透皮量
分组
样品号
时间(h)
0.75
1.75
2.75
3.75
4.75
5.75
g1
1
105.6
, http://www.100md.com
185
227.4
282.1
318.6
356.4
2
114.4
162.3
296.8
345.7
375.8
502.4
3
, 百拇医药
96.2
153.2
209.6
340.2
378.3
501.1
g2
1
95.2
163.6
189.4
237.2
312.7
, 百拇医药
329.7
2
251.2
308.5
399.6
526.5
576.6
638.5
3
246.4
307.6
392.6
575.8
, http://www.100md.com
650.4
763.2
g3
1
32.8
88.5
278.1
534.3
649.4
925.8
2
188.8
335.8
, http://www.100md.com
439.3
631.1
833.4
1023.6
3
166.1
330.1
432.8
621.6
816.4
1002.2
g4
1
, http://www.100md.com
84.8
110.9
169.5
200.2
252.9
287.5
2
136.8
239.6
388.6
463.4
499.9
547.5
, http://www.100md.com
3
101.6
219.2
380.3
434.4
467.8
526.3
此类型设计模型在临床试验中也经常见到。如，不同疾病组病人，在不同时点上的检测结果分析，或不同疾病在手术后不同时点的检查结果分析等。但由于计算机分析技术普及程度较低，计算较繁，许多研究者将重复测量因素分解，分别对各时点值进行组间效应对比，忽视了重复测量数据误差的多层性和数据间存在的自相关性，错误地进行分析，给实际问题的解释带来了麻烦，有时甚至可能得出不切实际的结果。
, http://www.100md.com 2 SAS过程分析
SAS(statisticalanalysissystem)是当前国际上最具权威性的标准软件。关于一个重复测量的两因素方差分析SAS过程，有三个步骤。
2.1 建数据关系矩阵库。
2.2 进行轮廓分析(profileanalysis)， 来检验处理因素不同分组，随重复测量因素水平变化趋势的相似性。程序如下：
datsaaa;
infile′repdata′;
do a=1 to 4;
do g=1 to 3;
input x1-x6＠＠；x1=log(x1);x2=log(x2);x3=log(x3);x4=log(x4);x5=log(x5)；x6=log(x6);output;
, 百拇医药
end;end;
proc glm;
class a;
model x1-x6=a/nouni;
repeated time 6;
run;
在多元方差分析中，组间轮廓性检验等价于组间与组内(重复测量)因素间交互作用效应分析。若轮廓相似，则交互作用分析项无统计学意义。
2.3 若分析结果提示轮廓分析相似，需进一步作：①组间轮廓是否一致，即比较处理因素水平间均值是否有差别；②各组间总轮廓是否与水平轴平行，即重复测量因素各水平间变化趋势的检验。
, 百拇医药
3 实例分析
上例在SAS系统运行后，结果见表2，表3。
表2 不同时点、四种促进剂轮廓分析结果
Willks′λ值
F值
分子自由度
分母自由度
P
相似性
0.028344
2.011
15
, http://www.100md.com
11.44
0.1191
时间效应
0.018534
42.263
5
4
0.0015
由上知，四种促进剂间有相似的轮廓特征，满足分析条件。
表3 四组不同时间(x±s)
分组
不同时间
, 百拇医药
观察单位数
对数转换
1
1
3
4.66±0.09
1
2
3
5.12±0.10
1
3
3
, 百拇医药 5.49±0.18
1
4
3
5.77±0.11
1
5
3
5.88±0.10
1
6
3
6.10±0.20
, 百拇医药
2
1
3
5.20±0.55
2
2
3
5.52±0.37
2
3
3
5.74±0.43
2
, 百拇医药
4
3
6.03±0.49
2
5
3
6.19±0.39
2
6
3
6.30±0.44
3
1
, 百拇医药
3
4.61±0.98
3
2
3
5.37±0.77
3
3
3
5.93±0.26
3
4
3
, 百拇医药
6.39±0.09
3
5
3
6.64±0.14
3
6
3
6.90±0.05
4
1
3
4.66±0.24
, 百拇医药
4
2
3
5.19±0.42
4
3
3
5.68±0.47
4
4
3
5.84±0.47
4
, 百拇医药
5
3
5.97±0.38
4
6
3
6.08±0.36
经多元方差分析结果表明， 不同处理因素水平间比较，F=18.51，γ=3，P<0.001；不同重复测量时间比较，F=88.25，υ=5，P<0.001；总的来看， 不同处理组不同时点上测定结果差别有统计学意义。欲知哪些组间有差异，哪些组间没有差别，尚可进行多重比较。
(收稿日期：19981112)
作者简介：张毓武，男，1955年4月生，讲师，山西医科大学，030001, http://www.100md.com
单位：山西医科大学(030001) 张毓武 刘桂芬
关键词：
临床研究
在基础、药物、临床及预防医学研究中，经常会遇到具有重复测量的分析内容。本文以药物研究实例，扼要介绍该模型的设计与分析。重复测量是指受试对象接受某种处理因素后，在不同时点上，由一个受试对象(样品)上重复测得某个(些)指标变量值；或从同一受试对象的不同部位(组织)上重复测得指标变量值。若设有K个研究或实验因素，其中有m个因素与重复测量有关，则称此模型为m个重复测量的K因素设计。其中一个重复测量的两因素模型分析是医学科研应用中最常用且较简单的一种。
1 设计方案
1.1 根据研究目的选择能正确表达实验效应的分析指标。
, http://www.100md.com
1.2 明确处理实验因素(K)、重复测量因素(m)及其水平数。
以上两步主要由研究者根据专业基础理论、科研、工作经验及相关知识来确定，尤其对因素和水平的选择是安排实验研究因素的重要环节，它直接关系到试验的成败与效果。
1.3 选取足够量的受试对象，进行随机化分配等。
如某高校药物分析实验室，欲探讨大黄不同时间的吸收效果，进行体外透皮累积量分析。选择研究因素(K)为施加不同的吸收促进剂，分别取未加促进剂组(g1)，月桂芬硫酸钠组(g2)，吐温80组(g3)，氯酮组(g4)四个水平分组；研究因素(m)为不同观察时间，0.75h、1.75h、2.75h、3.75h、4.75h和5.75h六个水平组，作重复测量，得大黄体外累积透皮量(Xji)，每个分组，每个时点测三份重复样品，得原始数据形式如第168页表1。
, 百拇医药
表1 四种促进剂、不同时间大黄体外累积透皮量
分组
样品号
时间(h)
0.75
1.75
2.75
3.75
4.75
5.75
g1
1
105.6
, http://www.100md.com
185
227.4
282.1
318.6
356.4
2
114.4
162.3
296.8
345.7
375.8
502.4
3
, 百拇医药
96.2
153.2
209.6
340.2
378.3
501.1
g2
1
95.2
163.6
189.4
237.2
312.7
, 百拇医药
329.7
2
251.2
308.5
399.6
526.5
576.6
638.5
3
246.4
307.6
392.6
575.8
, http://www.100md.com
650.4
763.2
g3
1
32.8
88.5
278.1
534.3
649.4
925.8
2
188.8
335.8
, http://www.100md.com
439.3
631.1
833.4
1023.6
3
166.1
330.1
432.8
621.6
816.4
1002.2
g4
1
, http://www.100md.com
84.8
110.9
169.5
200.2
252.9
287.5
2
136.8
239.6
388.6
463.4
499.9
547.5
, http://www.100md.com
3
101.6
219.2
380.3
434.4
467.8
526.3
此类型设计模型在临床试验中也经常见到。如，不同疾病组病人，在不同时点上的检测结果分析，或不同疾病在手术后不同时点的检查结果分析等。但由于计算机分析技术普及程度较低，计算较繁，许多研究者将重复测量因素分解，分别对各时点值进行组间效应对比，忽视了重复测量数据误差的多层性和数据间存在的自相关性，错误地进行分析，给实际问题的解释带来了麻烦，有时甚至可能得出不切实际的结果。
, http://www.100md.com 2 SAS过程分析
SAS(statisticalanalysissystem)是当前国际上最具权威性的标准软件。关于一个重复测量的两因素方差分析SAS过程，有三个步骤。
2.1 建数据关系矩阵库。
2.2 进行轮廓分析(profileanalysis)， 来检验处理因素不同分组，随重复测量因素水平变化趋势的相似性。程序如下：
datsaaa;
infile′repdata′;
do a=1 to 4;
do g=1 to 3;
input x1-x6＠＠；x1=log(x1);x2=log(x2);x3=log(x3);x4=log(x4);x5=log(x5)；x6=log(x6);output;
, 百拇医药
end;end;
proc glm;
class a;
model x1-x6=a/nouni;
repeated time 6;
run;
在多元方差分析中，组间轮廓性检验等价于组间与组内(重复测量)因素间交互作用效应分析。若轮廓相似，则交互作用分析项无统计学意义。
2.3 若分析结果提示轮廓分析相似，需进一步作：①组间轮廓是否一致，即比较处理因素水平间均值是否有差别；②各组间总轮廓是否与水平轴平行，即重复测量因素各水平间变化趋势的检验。
, 百拇医药
3 实例分析
上例在SAS系统运行后，结果见表2，表3。
表2 不同时点、四种促进剂轮廓分析结果
Willks′λ值
F值
分子自由度
分母自由度
P
相似性
0.028344
2.011
15
, http://www.100md.com
11.44
0.1191
时间效应
0.018534
42.263
5
4
0.0015
由上知，四种促进剂间有相似的轮廓特征，满足分析条件。
表3 四组不同时间(x±s)
分组
不同时间
, 百拇医药
观察单位数
对数转换
1
1
3
4.66±0.09
1
2
3
5.12±0.10
1
3
3
, 百拇医药 5.49±0.18
1
4
3
5.77±0.11
1
5
3
5.88±0.10
1
6
3
6.10±0.20
, 百拇医药
2
1
3
5.20±0.55
2
2
3
5.52±0.37
2
3
3
5.74±0.43
2
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4
3
6.03±0.49
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4.61±0.98
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2
3
5.37±0.77
3
3
3
5.93±0.26
3
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3
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4
1
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4.66±0.24
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3
5.68±0.47
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3
5.84±0.47
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经多元方差分析结果表明， 不同处理因素水平间比较，F=18.51，γ=3，P<0.001；不同重复测量时间比较，F=88.25，υ=5，P<0.001；总的来看， 不同处理组不同时点上测定结果差别有统计学意义。欲知哪些组间有差异，哪些组间没有差别，尚可进行多重比较。
(收稿日期：19981112)
作者简介：张毓武，男，1955年4月生，讲师，山西医科大学，030001, http://www.100md.com