2-(2-噻吩)乙胺的合成
作者：刘 滔 姚爱平 胡永洲
单位：杭州 310006 浙江医科大学药化教研室
关键词：2-(2-噻吩)乙胺；合成
中国现代应用药学990316摘要 目的：改进药物中间体2-(2-噻吩)乙胺的合成方法，使之适合工业化生产。方法：以噻吩为原料，经Vilsmeier反应制得噻吩甲醛，再将Darzen反应、水解、脱羧、与盐酸羟胺缩合等用一锅煮方法制得噻吩-2-乙醛肟，再经Raney Ni还原得目的物2-(2-噻吩)乙胺。结果：总收率可达70.09%，略高于文献。结论：此方法适合工业化生产。
Synthesis of 2-(2-Thienyl)ethylamine
Liu Tao(Liu T),Yao Aiping(Yao AP),Hu Yongzhou(Hu YZ)(Department of medicinal chemistry,Zhejiang medical university,Hangzhou 310006)
, 百拇医药
ABSTRACT OBJECTIVE：In order to improve the synthetic method of 2-(2-Thienyl)ethylamine,a key component of a myriad of biologically active materials,and suit for industrial process.METHOD:The target compound was synthesized from thiophene via Vilsmeier's reaction,Darzen's reaction,hydrolysis,decarboxyl and condensation with hydroxylamine hydrochloride,then reducted by Raney Ni.RESULTS:The overall yield ammounted to 70.09%,which was higher than that of literature.CONCLUSION:The method was more suitable for industrial process.
, 百拇医药
KEY WORDS 2-(2-Thienyl)ethylamine,synthesis
2-(2-噻吩)乙胺[2-(2-thienyl)ethylamine，1]是很多具生物活性药物的关键中间体，可利用它合成多种抗菌药、降血脂药、抗溃疡药以及血小板凝集抑制剂、心血管舒张药和5-脂氧合酶抑制剂等[1]。
文献报道(1)的合成路线很多，较具价值的主要有3种：①以噻吩甲醛(2)为起始原料，经Darzen反应可得到环氧酯(3)，再依次经水解、脱羧、与盐酸羟胺缩合得到噻吩-2-乙醛肟(4)，继而再经Raney Ni还原得目标产物[2]；②噻吩甲醛与硝基甲烷缩合，再以BF3*Et2O-NaBH4/KBH4或LiA1H4为还原剂，一步还原为噻吩乙胺[3，4]；③以噻吩乙醇为原料，经对甲苯磺酰氯磺化再氨解得目标产物[5，6]。综合上述方法可见，2法中硝基物的还原需用大量的BF3*Et2O或LiA1H4，3法中噻吩乙醇的制备需用丁基锂，因此，这两种方法的实验条件苛刻，不适合工业化大生产。
, http://www.100md.com
本文参照第一种方法合成了目标化合物，并对文献方法进行了改进。文献[2]报道，噻吩-2-乙醛肟(4)的合成可分步进行，先分离得到环氧酯(3)，再水解、脱羧、缩合得到。我们在试制时采用一锅煮法，既节省了试剂又简化了操作。在确证噻吩-2-乙醛肟的结构时我们发现此化合物存在约1：1的顺反异构体。在噻吩-2-乙醛肟还原成2-(2-噻吩)乙胺时，将文献[2]报道的以异丙醇为溶剂改为廉价的乙醇为溶剂，并制成其含氨溶液，用Raney Ni氢化还原，避免了反应中生成的伯胺进一步仲胺化，从而提高了产物的纯度。合成路线如下。
实验部分
熔点用XT-4型显微熔点测定仪测定，温度计读数未经校正。1HNMR用FQ-90型核磁共振仪测定，IR用岛津460型红外光谱仪测定。
1 噻吩甲醛(2)
, http://www.100md.com
在装有回流冷凝管及氯化钙干燥管的反应瓶中，依次加入噻吩(50.4g,0.60mol)及DMF(53ml,0.69mol)，冰浴冷却下慢慢滴加POCl3(69ml,0.72mol)，滴加速度以内温不超过15℃为宜。加毕，逐渐升温至80～90℃，并维持此温度搅拌反应3h。冷至室温后，将反应液倒入碎冰100g中，于冰浴冷却下分批加入固体碳酸钠直至溶液pH达5。反应液用乙酸乙酯提取(200ml×2)，提取液分别用饱和碳酸氢钠液(60ml)、饱和氯化钠溶液(60ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压回收乙酸乙酯，残留物经减压蒸馏收集88～90℃/2.392KPa之馏份[文献值[7]44～45℃/0.146KPa]，得无色油状物53.87g，收率为80.1%。用气相色谱法测得含量为97.04%。
1 HNMR(CDCl3) δ
7.26(m,1H,C4-H);7.74(d,J=5.4Hz,1H,C3-H);7.80(d,J=5.4Hz,1H,C5-H);9.95(s,1H,-CHO)
, 百拇医药
IR(涂膜法)
1670cm-1(-C=O)
2 噻吩2-乙醛肟(4)
将无水异丙醇(175ml)和金属钠(5.20g,0.23mol)投入反应瓶中，80℃反应使钠全溶后，冷却至20℃，滴加噻吩甲醛(21g,0.19mol)和氯乙酸异丙酯(28.5g,0.21mol)之混合液。加毕，维持此温度继续搅拌25min。随后于30min内滴加35%NaOH溶液(32.5g,0.28mol)，再升温至50℃反应2h。反应毕，冷至25℃，于30min内将盐酸羟胺(20.15g,0.29mol)溶于水25ml之溶液滴入反应液中，维持此温度继续搅拌30min。加入水50ml及适量活性炭回流脱色，趁热过滤，滤液用饱和NaCl(100ml×3)溶液洗涤，分取有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得淡黄色结晶(4)24.4g，收率为92.4%，mp90～92℃(文献[2]收率为90%，mp92℃)。
, http://www.100md.com
1 HNMR(CDCl3)δ
3.66[2H,d,J=5.4Hz,CH2(Z)];3.84[2H,d,J=5.4Hz,CH2(E)];6.84～6.98[3H,m,thienyl-H];7.12～7.22[2H,m,C(H)=N,Z and E];7.46[1H,t,OH]
3 2-(2-噻吩)乙胺(1)
将噻吩-2-乙醛肟(15g,0.11mol)、含NH310g之无水乙醇200ml与Raney Ni(4g)加入0.1L高压釜内，加H2压力至2MPa，维持50℃搅拌6h。反应毕，将反应液过滤，滤液浓缩得淡黄色油状物(1)12.8g，减压收集74℃/1.47KPa之馏分，(文献[3]为115～130℃/2.67～2.93KPa)，收率为94.7%，(文献[2]收率91.5%)。
, http://www.100md.com
1 HNMR(CDCl3)δ
1.28(2H,s,-CH2);2.94(4H,s,-CH2-NH2);6.82～7.28(3H,m,thienyl-H)。
参考文献
[1] Harrington PJ,Sanchez IH.Application of the cyanurateisocyanurate rearrangement to amine synthesis:preparation of 2-(2-thienyl)ethylamine.Synth Commun,1993,23(9)∶1307.
[2] Bousquet A,Calet S,Heymes A.Isopropyl 2-thienylglycidate,process for its preparation,and its use as synthetic intermediate for ticlopidine and clopidogrel.EP 465385,08 Jan 1992(CA1992,116∶194139j).
, http://www.100md.com
[3] Lodewijk E,Khatri HN.Preparation of ticlopidine by a novel method.EP 342118,15 Nov 1989(CA1990,112∶235278S).
[4] 岑均达.盐酸噻氯匹啶的合成.中国医药工业杂志，1997，28(5)∶197.
[5] Braye E.Thienopyridine derivatives.US 4127580,28 Nov 1978(CA 1979,90∶87431w).
[6] Parcor.Thienopyridine derivatives.Ger Offen 2604248,19 Aug 1976(CA 1976,85∶143081t).
[7] Campaigne E,Archer WL.The use of dimethylformamide as a formylation reagent.J Am Chem Soc,1953,75∶989.
收稿日期：1998-06-23, 百拇医药
单位：杭州 310006 浙江医科大学药化教研室
关键词：2-(2-噻吩)乙胺；合成
中国现代应用药学990316摘要 目的：改进药物中间体2-(2-噻吩)乙胺的合成方法，使之适合工业化生产。方法：以噻吩为原料，经Vilsmeier反应制得噻吩甲醛，再将Darzen反应、水解、脱羧、与盐酸羟胺缩合等用一锅煮方法制得噻吩-2-乙醛肟，再经Raney Ni还原得目的物2-(2-噻吩)乙胺。结果：总收率可达70.09%，略高于文献。结论：此方法适合工业化生产。
Synthesis of 2-(2-Thienyl)ethylamine
Liu Tao(Liu T),Yao Aiping(Yao AP),Hu Yongzhou(Hu YZ)(Department of medicinal chemistry,Zhejiang medical university,Hangzhou 310006)
, 百拇医药
ABSTRACT OBJECTIVE：In order to improve the synthetic method of 2-(2-Thienyl)ethylamine,a key component of a myriad of biologically active materials,and suit for industrial process.METHOD:The target compound was synthesized from thiophene via Vilsmeier's reaction,Darzen's reaction,hydrolysis,decarboxyl and condensation with hydroxylamine hydrochloride,then reducted by Raney Ni.RESULTS:The overall yield ammounted to 70.09%,which was higher than that of literature.CONCLUSION:The method was more suitable for industrial process.
, 百拇医药
KEY WORDS 2-(2-Thienyl)ethylamine,synthesis
2-(2-噻吩)乙胺[2-(2-thienyl)ethylamine，1]是很多具生物活性药物的关键中间体，可利用它合成多种抗菌药、降血脂药、抗溃疡药以及血小板凝集抑制剂、心血管舒张药和5-脂氧合酶抑制剂等[1]。
文献报道(1)的合成路线很多，较具价值的主要有3种：①以噻吩甲醛(2)为起始原料，经Darzen反应可得到环氧酯(3)，再依次经水解、脱羧、与盐酸羟胺缩合得到噻吩-2-乙醛肟(4)，继而再经Raney Ni还原得目标产物[2]；②噻吩甲醛与硝基甲烷缩合，再以BF3*Et2O-NaBH4/KBH4或LiA1H4为还原剂，一步还原为噻吩乙胺[3，4]；③以噻吩乙醇为原料，经对甲苯磺酰氯磺化再氨解得目标产物[5，6]。综合上述方法可见，2法中硝基物的还原需用大量的BF3*Et2O或LiA1H4，3法中噻吩乙醇的制备需用丁基锂，因此，这两种方法的实验条件苛刻，不适合工业化大生产。
, http://www.100md.com
本文参照第一种方法合成了目标化合物，并对文献方法进行了改进。文献[2]报道，噻吩-2-乙醛肟(4)的合成可分步进行，先分离得到环氧酯(3)，再水解、脱羧、缩合得到。我们在试制时采用一锅煮法，既节省了试剂又简化了操作。在确证噻吩-2-乙醛肟的结构时我们发现此化合物存在约1：1的顺反异构体。在噻吩-2-乙醛肟还原成2-(2-噻吩)乙胺时，将文献[2]报道的以异丙醇为溶剂改为廉价的乙醇为溶剂，并制成其含氨溶液，用Raney Ni氢化还原，避免了反应中生成的伯胺进一步仲胺化，从而提高了产物的纯度。合成路线如下。
实验部分
熔点用XT-4型显微熔点测定仪测定，温度计读数未经校正。1HNMR用FQ-90型核磁共振仪测定，IR用岛津460型红外光谱仪测定。
1 噻吩甲醛(2)
, http://www.100md.com
在装有回流冷凝管及氯化钙干燥管的反应瓶中，依次加入噻吩(50.4g,0.60mol)及DMF(53ml,0.69mol)，冰浴冷却下慢慢滴加POCl3(69ml,0.72mol)，滴加速度以内温不超过15℃为宜。加毕，逐渐升温至80～90℃，并维持此温度搅拌反应3h。冷至室温后，将反应液倒入碎冰100g中，于冰浴冷却下分批加入固体碳酸钠直至溶液pH达5。反应液用乙酸乙酯提取(200ml×2)，提取液分别用饱和碳酸氢钠液(60ml)、饱和氯化钠溶液(60ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压回收乙酸乙酯，残留物经减压蒸馏收集88～90℃/2.392KPa之馏份[文献值[7]44～45℃/0.146KPa]，得无色油状物53.87g，收率为80.1%。用气相色谱法测得含量为97.04%。
1 HNMR(CDCl3) δ
7.26(m,1H,C4-H);7.74(d,J=5.4Hz,1H,C3-H);7.80(d,J=5.4Hz,1H,C5-H);9.95(s,1H,-CHO)
, 百拇医药
IR(涂膜法)
1670cm-1(-C=O)
2 噻吩2-乙醛肟(4)
将无水异丙醇(175ml)和金属钠(5.20g,0.23mol)投入反应瓶中，80℃反应使钠全溶后，冷却至20℃，滴加噻吩甲醛(21g,0.19mol)和氯乙酸异丙酯(28.5g,0.21mol)之混合液。加毕，维持此温度继续搅拌25min。随后于30min内滴加35%NaOH溶液(32.5g,0.28mol)，再升温至50℃反应2h。反应毕，冷至25℃，于30min内将盐酸羟胺(20.15g,0.29mol)溶于水25ml之溶液滴入反应液中，维持此温度继续搅拌30min。加入水50ml及适量活性炭回流脱色，趁热过滤，滤液用饱和NaCl(100ml×3)溶液洗涤，分取有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得淡黄色结晶(4)24.4g，收率为92.4%，mp90～92℃(文献[2]收率为90%，mp92℃)。
, http://www.100md.com
1 HNMR(CDCl3)δ
3.66[2H,d,J=5.4Hz,CH2(Z)];3.84[2H,d,J=5.4Hz,CH2(E)];6.84～6.98[3H,m,thienyl-H];7.12～7.22[2H,m,C(H)=N,Z and E];7.46[1H,t,OH]
3 2-(2-噻吩)乙胺(1)
将噻吩-2-乙醛肟(15g,0.11mol)、含NH310g之无水乙醇200ml与Raney Ni(4g)加入0.1L高压釜内，加H2压力至2MPa，维持50℃搅拌6h。反应毕，将反应液过滤，滤液浓缩得淡黄色油状物(1)12.8g，减压收集74℃/1.47KPa之馏分，(文献[3]为115～130℃/2.67～2.93KPa)，收率为94.7%，(文献[2]收率91.5%)。
, http://www.100md.com
1 HNMR(CDCl3)δ
1.28(2H,s,-CH2);2.94(4H,s,-CH2-NH2);6.82～7.28(3H,m,thienyl-H)。
参考文献
[1] Harrington PJ,Sanchez IH.Application of the cyanurateisocyanurate rearrangement to amine synthesis:preparation of 2-(2-thienyl)ethylamine.Synth Commun,1993,23(9)∶1307.
[2] Bousquet A,Calet S,Heymes A.Isopropyl 2-thienylglycidate,process for its preparation,and its use as synthetic intermediate for ticlopidine and clopidogrel.EP 465385,08 Jan 1992(CA1992,116∶194139j).
, http://www.100md.com
[3] Lodewijk E,Khatri HN.Preparation of ticlopidine by a novel method.EP 342118,15 Nov 1989(CA1990,112∶235278S).
[4] 岑均达.盐酸噻氯匹啶的合成.中国医药工业杂志，1997，28(5)∶197.
[5] Braye E.Thienopyridine derivatives.US 4127580,28 Nov 1978(CA 1979,90∶87431w).
[6] Parcor.Thienopyridine derivatives.Ger Offen 2604248,19 Aug 1976(CA 1976,85∶143081t).
[7] Campaigne E,Archer WL.The use of dimethylformamide as a formylation reagent.J Am Chem Soc,1953,75∶989.
收稿日期：1998-06-23, 百拇医药