6-〔4-(取代哌嗪基)苯基〕-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用*
作者：吴秋业 倪 瑾 姜远英 刘超美 吴 波 张广明 姚嘉勇
单位：吴秋业 倪 瑾 姜远英 刘超美 第二军医大学药学院，上海 200433；吴 波 张广明 姚嘉勇 军事医学科学院，北京 100850
关键词：哒嗪酮；血小板聚集；血小板聚集抑制剂
摘 要 根据哒嗪酮类化合物的构效关系和作用机制摘 要 根据哒嗪酮类化合物的构效关系和作用机制，以CCI-17810为先导化合物，设计合成了6-〔4-(取代哌嗪基)苯基〕-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物16个.初步的体外药理试验表明：大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集作用，其中化合物(5)的活性最强，化合物(4)，(6)，(7)也有较强的活性，并初步探讨了其构效关系.
Synthesis and Platelet Aggregation Inhibitory Activity of
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6-〔(4-Substituted-piperazinyl)phenyl〕-5-Methyl
-4,5-Dihydro-3(2H)Pyridazinones
Wu Qiuye,Ni Jin,Jiang Yuanying,Liu Chaomei
(Faculty of Pharmacy,Second Military Medicial University,Shanghai 200433)
Wu Bo,Zhang Guangming,Yao Jiayong
(Academy of Military Medicial Sciences,Beijing 100850)
Abstract Analogues of 6-〔(4-substituted-piperazine)phenyl〕-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinones were synthesized in searching for more potent and selective antithrombotic drugs.All the title compounds are first reported.Results of preliminary pharmacological tests showed that all the compounds synthesized had activity against platelet aggregration induced by ADP in vitro in rabbits.Compound (5) was the most potent.Compounds (4),(6),(7)were more potent than CCI-17810 too.
, 百拇医药
Key words pyridazinones;platelet aggregation;platelet aggregation inhibitor
近年报道6-(取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物可特异性地抑制细胞cAMP磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)，提高cAMP水平，具有较强的正性肌力作用和抗血小板聚集作用〔1〕，故对哒嗪酮类化合物的研究日益深入，人们合成了大量的哒嗪酮类衍生物，如化合物indolidan〔2〕,CI 914〔3〕,CI 930〔3〕,Y 590〔4〕,Amipizone〔5〕,pimobendan〔6〕,CCI-17810〔7〕,MCI-154〔8〕等.这些化合物不但有强心作用，还有很强的扩张血管及抑制血小板聚集作用.CCI-17810对心率和血压影响较小，口服有效，其中MCI-154已进入三期临床试验，pimobendan已于1994年在日本上市.
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1 合成路线
对大量的6-(取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的构效关系分析表明，分子中引入哌嗪环，除具有抑制多种诱导剂(ADP，AA，PAF等)诱导的血小板聚集作用外，还具有减慢心率和强心作用.蒋勤等报道5-甲基的引入可得到活性比CCI-17810强20多倍的化合物，据此，以CCI-17810为先导化合物，设计合成了一系列化合物.
按文献方法〔3〕，以苯胺为原料乙酰化得乙酰苯胺，再经傅-克反应、水解反应及水合肼环合反应得6-(4-哌嗪基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮，将其与各种卤代烷及取代卤化苄反应得目标化合物.合成路线见图1.
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Fig.1 Route of synthesis
2 实验部分
2.1 合成实验
熔点用毛细管熔点仪测定，温度未校正.元素分析仪为Carlo Erba 1106型自动元素分析仪，红外光谱仪为HITACHI 270-50型，核磁共振仪为Bruker AC-300D型，CDCl3或DMSO为溶剂，TMS为内标.薄层色谱(TLC)用硅胶GF254，柱色谱用硅胶H(10～40 u).
实验动物为新西兰雄性大白兔，ADP为美国Sigma公司产品，CCI-17810为本教研室合成，药理实验使用PAM2-PPP型自动平衡血小板聚集仪.
一系列中间体，按文献〔3〕方法由乙酰苯胺制备.
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2.1.1 6-〔对-(4-甲基哌嗪基)苯基〕-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(1)的制备
取6-(对哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮0.4 g(0.0047 mol)、碘甲烷0.22 g(0.0015 mol)，加入丙酮40 mL，加热，回流搅拌反应10 h，TLC跟踪反应，反应毕得澄明溶液，碱化，抽去丙酮，加入适量95%乙醇，重结晶得0.07 g，母液抽去乙醇，柱色谱分离〔展开系统为氯仿-甲醇(v∶v=8∶1)〕得0.17 g，共得0.24 g，收率：54.4%，mp 206～208℃.元素分析C16H22N4O，计算值(%)：C 67.13，H 7.69，N 19.58；实测值(%)：C 66.84，H 7.22，N 19.43.1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(1H，s,NH),7.70(2H，d,Ph—H)，7.30(s,溶剂峰)，6.93(2H,d,Ph—H)，3.37(4H,m,Me—N—CH2)，2.6(6H,m,Ph—N—CH2 and OC—CH2)，2.40(3H，s,N—NH3)，2.20(1H,m,— NC —CH—Me)，1.28(3H，d,CH3).
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化合物(2)按同样方法合成.
2.1.2 6-〔对-(4-邻氯苄基哌嗪基)苯基〕-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(11)的制备
取6-〔对-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮0.39 g(0.0015 mol)和邻氯氯苄0.26 g(0.0016 mol)，加入无水乙醇30 mL，加热，回流并搅拌反应5 h，TLC跟踪反应，减压抽去乙醇，残留物加入适量DMF溶解，加入适量冰水，有白色沉淀析出，放置，滤过，得目标化合物0.2 g，产率：38.3%，mp 171～173 ℃.元素分析C22H25N4OCl，计算值(%)：C 66.58，H 6.31，N 14.12；实测值(%)：C 66.34，H 6.42，N 14.33.1H-NMR(CDCl3)δ：8.79(1H，s,NH),7.66(2H，d,Ph—H)，7.02～7.55(4H,m,Cl—Ph—H)，6.91(2H,d,Ph—H)，3.71(2H,s,Ph—CH2)，3.31(4H,m,benzyl—NCH2),3.02(2H，t, OC—CH2)，2.73(6H，m,— NC —CH2 and Ph—N—CH2).
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其它目标化合物均按此法合成.
2.2 药理实验
参考Born比浊法〔9〕，测定了先导化合物CCI-17810和目标化合物对ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集的IC50，实验结果见表2.具体方法为新西兰大白兔心脏取血，离心制备富含血小板血浆(PRP)和贫含血小板血浆(PPP)；用PRP和PPP调整血小板聚集仪；取200 μL PRP于比色管中，加入1 μL二甲亚砜，37 ℃温孵10 min，搅拌40 s后，分别加入不同剂量的ADP，搅拌下观察5 min内血小板的最大聚集程度，从而摸索出诱导剂的阀剂量；再将供试样品配成不同浓度的二甲亚砜溶液，加入到含200 μL PRP的比色管中，37 ℃温孵10 min，搅拌40 s后，加入阀剂量的ADP，搅拌下观察5 min内血小板的最大聚集程度，计算血小板聚集的抑制百分率并用回归法求得IC50值.
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3 结果与讨论
a.所合成的16个化合物均未见文献报道，其结构经元素分析和核磁共振等波谱测试证实.化合物的理化数据、波谱数据见表1.
Tab.1 Structures,yield,physical data of the title compounds
Compd.①
R
mp/℃
Yield②/%
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1H-NMR(CDCl3)δ
1
CH3
206～208
54.4
1.28(3H,d,5-C—CH3)，2.20(1H，m,CH—Me)，2.40(3H,s,CH3)，2.4～2.7(6H,m,CH2)，3.37(4H,m,CH2)，6.93(2H，d,Ph—H)，7.7(2H,d,Ph—H)，8.7(1H，NH)
2
CH3CH2
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208～209
26.1
1.28(3H,m,CH3CH2N)，1.33(3H，d,5-C—CH3)，2.7(8H,m,CH2)
3
n-C4H9
144～146
12.6
1.15(3H，t,CH3)，1.35(3H，d,5-C—CH3)，1.60(4H，m,CH2CH2Me)
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4
iso-C5H11
148～149
36.3
0.95〔6H,d,(CH3)2〕，1.28(3H,d,5-C—CH3)，1.50(1H,m,CH)
5
n-C8H17
145～146
45.9
0.86(3H,t,CH3)，1.21(3H，d,5-C—CH3)，1.20～1.60〔12H，m,(CH2)6〕
, 百拇医药
6
n-C12H25
140～141
50.4
0.96(3H,t,CH3)，1.35〔31H,m,(CH2)10 and 5-C—CH3〕
7
n-C16H33
123～124
29.6
0.97(3H,t,CH3)，1.20～1.60〔31H,m,(CH2)14 and 5-C—CH3〕
, 百拇医药
8
C6H5CH2
174～176
45.4
1.40(3H,d，5-C—CH3)，3.80(2H,s,PhCH2—N)，7.50(5H,m,Ph—H)
9
p-Cl-C6H4CH2
156～158
36.8
, 百拇医药
1.33(3H,d，5-C—CH3)，3.63(2H,s,PhCH2—N)，7.40(4H,dd,Ph—H)
10
m-Cl-C6H4CH2
144～146
44.9
1.33(3H,d，5-C—CH3)，3.64(2H,s,PhCH2—N)，7.36(4H,m,Ph—H)
11
o-Cl-C6H4CH2
, 百拇医药
171～173
38.3
1.30(3H,d，5-C—CH3)，3.70(2H,s,PhCH2—N)，7.41(4H,m,Ph—H)
12
p-CH3C6H4CH2
168～169
40.6
1.34(3H,d，5-C—CH3)，2.45(3H,s,Ph—CH3)，7.25(4H,m,Ph—H)
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13
p-C2H5C6H4CH2
165～167
26.4
1.30(6H,m，2×CH3)，3.57(2H,s,PhCH2—N)
14
123～125
34.6
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1.30(3H,d,5-C—CH3)，1.82(4H，m,CH2)，2.51～3.10(11H,m,CH and CH2)，3.58(2H,s,Ph—CH2—N)，7.2(3H,m,tetrahydronaphy-pH—H)
15
CH3OCOCH2-
177～179
36.5
1.32(3H,d,5-C—CH3)，2.20～3.0(7H，m,CH and CH2)，3.40(6H,m,CH2 andOC —CH2—N)，3.83(3H,s,OCH3)
, 百拇医药
16
169～171
36.8
1.38(3H,t,CH3)，1.40(3H，d,5-C—CH3)，2.54(1H,m,CH)，3.78(2H,s,Ph—CH2—N)，4.40(2H,dd,MeCH2O)
①C，H，N analyses were within 0.5% of calculated values ②The yield not optimized
b.在分子中哒嗪酮的5位引入甲基时，以实验室现有条件，在多种方法中，选用Allen等的方法，试剂易得、操作简便、步骤较少，特别是曼尼希反应一步，通过后处理的改变，直接得固体的曼尼希碱，省去了萃取等操作.引入哌嗪环的方法与5-位无甲基时相同，只是反应是均相反应，反应进行的较为完全.
, 百拇医药
c.初步的体外药理试验结果表明(表2)，大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集活性，且其活性比先导化合物CCI-17810强.化合物(5)的活性最强，比先导化合物CCI-17810强数倍.化合物(4)，(6)，(7)，(9)也有较强的活性.对表中目标化合物的构效关系分析表明：当分子中哌嗪环4-位引入烷基时，较小的烷基对活性无益，当引入较大基团如辛基时，才有较强的活性；而引入芳香族取代苄基时，芳环上取代基的电性效应对化合物的活性无明显的影响；哒嗪酮环5-位引入甲基时，大多数化合物的活性比5-位无甲基时要强得多〔10〕；总的说来，哌嗪环4-位上引入亲脂性较大的基团对活性有利.
Tab.2 Biological activity data of the title compounds
Compd.
IC50/μmol.L-1
, 百拇医药
Compd.
IC50/μmol.L-1
Compd.
IC50/μmol.L-1
Compd.
IC50/μmol.L-1
1
10.0
5
2.1
, 百拇医药
9
6.5
13
20.6
2
7.5
6
4.9
10
8.4
14
14.6
3
8.2
, 百拇医药
7
4.8
11
9.4
15
19.8
4
3.4
8
7.8
12
10.0
16
21.5
, 百拇医药
CCI-17810
12.5
IC50：the molar concentration of test compounds required to inhibit platelet aggregation induced by ADP in vitro by 50%
作者简介：吴秋业 通讯联系人
*全军医药卫生科研基金资助项目 No.98M085
参考文献
1 Bristol JA,Sircar L,Moos WH,et al.4,5-Dihydro-6-〔4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl〕-3(2H)-pyridazinones:Novel positive inotropic agents for the treatment of congestive heart failure.J Med Chem,1984,27(9):1099～1103
, 百拇医药
2 Hayes JS,Pollock GD,Wilson H,et al.Pharmacology of LY195115,a potent，orally active cardiotoic with a long durg of action.J Cardiovasc Pharmacol,1987,9:425～434
3 蒋勤，孙常晟.6-(4-取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的合成及其抑制血小板的作用.药学学报，1990，25(8)：598～603
4 Mikashima H,Nakao T,Goto K.Y-590(a new pyridazione derivative),a potent antithrombotic agent.1.Effect on platelet function.Thromb Res,1983,31(4):599～609
5 Thyes M,Lehmann HD,Gries J,et al.6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones.A new class of compounds with platelet aggregation inhibiting and hypotensive activeties.J Med Chem,1983,26(6):800～807
, 百拇医药
6 王恩思，沈家聪.新型强心药物匹莫苯的合成.中国药物化学杂志，1997，7(3)：185～190
7 Griffett EM,Konnon SM,Kumar A,et al.Effects of 6-〔p-(phenylacetylpiperazin-1-yl)phenyl〕-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone(CCI-17810)and aspirin on platelet aggregation and adhesiveness.Br J Pharmacol,1981,72(1):697～705
8 Kitada Y,Narimatsu A,Matsumura N,et al.Contractile proteins;possible targets for the cardiotonic action of MCI-154,a novel cardiotonic agent?Eur J Pharmacol,1987,134:229～231
9 Born GVR.Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal.Nature,1962,194(4832):927～929
10 吴秋业，张广明，廖洪利，等.6-〔4-(取代哌嗪基)苯基〕-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用.中国药物化学杂志，1999，9(3)：172～175，185
收稿日期:1999-07-19, http://www.100md.com
单位：吴秋业 倪 瑾 姜远英 刘超美 第二军医大学药学院，上海 200433；吴 波 张广明 姚嘉勇 军事医学科学院，北京 100850
关键词：哒嗪酮；血小板聚集；血小板聚集抑制剂
摘 要 根据哒嗪酮类化合物的构效关系和作用机制摘 要 根据哒嗪酮类化合物的构效关系和作用机制，以CCI-17810为先导化合物，设计合成了6-〔4-(取代哌嗪基)苯基〕-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物16个.初步的体外药理试验表明：大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集作用，其中化合物(5)的活性最强，化合物(4)，(6)，(7)也有较强的活性，并初步探讨了其构效关系.
Synthesis and Platelet Aggregation Inhibitory Activity of
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6-〔(4-Substituted-piperazinyl)phenyl〕-5-Methyl
-4,5-Dihydro-3(2H)Pyridazinones
Wu Qiuye,Ni Jin,Jiang Yuanying,Liu Chaomei
(Faculty of Pharmacy,Second Military Medicial University,Shanghai 200433)
Wu Bo,Zhang Guangming,Yao Jiayong
(Academy of Military Medicial Sciences,Beijing 100850)
Abstract Analogues of 6-〔(4-substituted-piperazine)phenyl〕-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinones were synthesized in searching for more potent and selective antithrombotic drugs.All the title compounds are first reported.Results of preliminary pharmacological tests showed that all the compounds synthesized had activity against platelet aggregration induced by ADP in vitro in rabbits.Compound (5) was the most potent.Compounds (4),(6),(7)were more potent than CCI-17810 too.
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Key words pyridazinones;platelet aggregation;platelet aggregation inhibitor
近年报道6-(取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物可特异性地抑制细胞cAMP磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)，提高cAMP水平，具有较强的正性肌力作用和抗血小板聚集作用〔1〕，故对哒嗪酮类化合物的研究日益深入，人们合成了大量的哒嗪酮类衍生物，如化合物indolidan〔2〕,CI 914〔3〕,CI 930〔3〕,Y 590〔4〕,Amipizone〔5〕,pimobendan〔6〕,CCI-17810〔7〕,MCI-154〔8〕等.这些化合物不但有强心作用，还有很强的扩张血管及抑制血小板聚集作用.CCI-17810对心率和血压影响较小，口服有效，其中MCI-154已进入三期临床试验，pimobendan已于1994年在日本上市.
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1 合成路线
对大量的6-(取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的构效关系分析表明，分子中引入哌嗪环，除具有抑制多种诱导剂(ADP，AA，PAF等)诱导的血小板聚集作用外，还具有减慢心率和强心作用.蒋勤等报道5-甲基的引入可得到活性比CCI-17810强20多倍的化合物，据此，以CCI-17810为先导化合物，设计合成了一系列化合物.
按文献方法〔3〕，以苯胺为原料乙酰化得乙酰苯胺，再经傅-克反应、水解反应及水合肼环合反应得6-(4-哌嗪基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮，将其与各种卤代烷及取代卤化苄反应得目标化合物.合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 Route of synthesis
2 实验部分
2.1 合成实验
熔点用毛细管熔点仪测定，温度未校正.元素分析仪为Carlo Erba 1106型自动元素分析仪，红外光谱仪为HITACHI 270-50型，核磁共振仪为Bruker AC-300D型，CDCl3或DMSO为溶剂，TMS为内标.薄层色谱(TLC)用硅胶GF254，柱色谱用硅胶H(10～40 u).
实验动物为新西兰雄性大白兔，ADP为美国Sigma公司产品，CCI-17810为本教研室合成，药理实验使用PAM2-PPP型自动平衡血小板聚集仪.
一系列中间体，按文献〔3〕方法由乙酰苯胺制备.
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2.1.1 6-〔对-(4-甲基哌嗪基)苯基〕-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(1)的制备
取6-(对哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮0.4 g(0.0047 mol)、碘甲烷0.22 g(0.0015 mol)，加入丙酮40 mL，加热，回流搅拌反应10 h，TLC跟踪反应，反应毕得澄明溶液，碱化，抽去丙酮，加入适量95%乙醇，重结晶得0.07 g，母液抽去乙醇，柱色谱分离〔展开系统为氯仿-甲醇(v∶v=8∶1)〕得0.17 g，共得0.24 g，收率：54.4%，mp 206～208℃.元素分析C16H22N4O，计算值(%)：C 67.13，H 7.69，N 19.58；实测值(%)：C 66.84，H 7.22，N 19.43.1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(1H，s,NH),7.70(2H，d,Ph—H)，7.30(s,溶剂峰)，6.93(2H,d,Ph—H)，3.37(4H,m,Me—N—CH2)，2.6(6H,m,Ph—N—CH2 and OC—CH2)，2.40(3H，s,N—NH3)，2.20(1H,m,— NC —CH—Me)，1.28(3H，d,CH3).
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化合物(2)按同样方法合成.
2.1.2 6-〔对-(4-邻氯苄基哌嗪基)苯基〕-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(11)的制备
取6-〔对-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮0.39 g(0.0015 mol)和邻氯氯苄0.26 g(0.0016 mol)，加入无水乙醇30 mL，加热，回流并搅拌反应5 h，TLC跟踪反应，减压抽去乙醇，残留物加入适量DMF溶解，加入适量冰水，有白色沉淀析出，放置，滤过，得目标化合物0.2 g，产率：38.3%，mp 171～173 ℃.元素分析C22H25N4OCl，计算值(%)：C 66.58，H 6.31，N 14.12；实测值(%)：C 66.34，H 6.42，N 14.33.1H-NMR(CDCl3)δ：8.79(1H，s,NH),7.66(2H，d,Ph—H)，7.02～7.55(4H,m,Cl—Ph—H)，6.91(2H,d,Ph—H)，3.71(2H,s,Ph—CH2)，3.31(4H,m,benzyl—NCH2),3.02(2H，t, OC—CH2)，2.73(6H，m,— NC —CH2 and Ph—N—CH2).
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其它目标化合物均按此法合成.
2.2 药理实验
参考Born比浊法〔9〕，测定了先导化合物CCI-17810和目标化合物对ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集的IC50，实验结果见表2.具体方法为新西兰大白兔心脏取血，离心制备富含血小板血浆(PRP)和贫含血小板血浆(PPP)；用PRP和PPP调整血小板聚集仪；取200 μL PRP于比色管中，加入1 μL二甲亚砜，37 ℃温孵10 min，搅拌40 s后，分别加入不同剂量的ADP，搅拌下观察5 min内血小板的最大聚集程度，从而摸索出诱导剂的阀剂量；再将供试样品配成不同浓度的二甲亚砜溶液，加入到含200 μL PRP的比色管中，37 ℃温孵10 min，搅拌40 s后，加入阀剂量的ADP，搅拌下观察5 min内血小板的最大聚集程度，计算血小板聚集的抑制百分率并用回归法求得IC50值.
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3 结果与讨论
a.所合成的16个化合物均未见文献报道，其结构经元素分析和核磁共振等波谱测试证实.化合物的理化数据、波谱数据见表1.
Tab.1 Structures,yield,physical data of the title compounds
Compd.①
R
mp/℃
Yield②/%
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1H-NMR(CDCl3)δ
1
CH3
206～208
54.4
1.28(3H,d,5-C—CH3)，2.20(1H，m,CH—Me)，2.40(3H,s,CH3)，2.4～2.7(6H,m,CH2)，3.37(4H,m,CH2)，6.93(2H，d,Ph—H)，7.7(2H,d,Ph—H)，8.7(1H，NH)
2
CH3CH2
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208～209
26.1
1.28(3H,m,CH3CH2N)，1.33(3H，d,5-C—CH3)，2.7(8H,m,CH2)
3
n-C4H9
144～146
12.6
1.15(3H，t,CH3)，1.35(3H，d,5-C—CH3)，1.60(4H，m,CH2CH2Me)
, 百拇医药
4
iso-C5H11
148～149
36.3
0.95〔6H,d,(CH3)2〕，1.28(3H,d,5-C—CH3)，1.50(1H,m,CH)
5
n-C8H17
145～146
45.9
0.86(3H,t,CH3)，1.21(3H，d,5-C—CH3)，1.20～1.60〔12H，m,(CH2)6〕
, 百拇医药
6
n-C12H25
140～141
50.4
0.96(3H,t,CH3)，1.35〔31H,m,(CH2)10 and 5-C—CH3〕
7
n-C16H33
123～124
29.6
0.97(3H,t,CH3)，1.20～1.60〔31H,m,(CH2)14 and 5-C—CH3〕
, 百拇医药
8
C6H5CH2
174～176
45.4
1.40(3H,d，5-C—CH3)，3.80(2H,s,PhCH2—N)，7.50(5H,m,Ph—H)
9
p-Cl-C6H4CH2
156～158
36.8
, 百拇医药
1.33(3H,d，5-C—CH3)，3.63(2H,s,PhCH2—N)，7.40(4H,dd,Ph—H)
10
m-Cl-C6H4CH2
144～146
44.9
1.33(3H,d，5-C—CH3)，3.64(2H,s,PhCH2—N)，7.36(4H,m,Ph—H)
11
o-Cl-C6H4CH2
, 百拇医药
171～173
38.3
1.30(3H,d，5-C—CH3)，3.70(2H,s,PhCH2—N)，7.41(4H,m,Ph—H)
12
p-CH3C6H4CH2
168～169
40.6
1.34(3H,d，5-C—CH3)，2.45(3H,s,Ph—CH3)，7.25(4H,m,Ph—H)
, http://www.100md.com
13
p-C2H5C6H4CH2
165～167
26.4
1.30(6H,m，2×CH3)，3.57(2H,s,PhCH2—N)
14
123～125
34.6
, http://www.100md.com
1.30(3H,d,5-C—CH3)，1.82(4H，m,CH2)，2.51～3.10(11H,m,CH and CH2)，3.58(2H,s,Ph—CH2—N)，7.2(3H,m,tetrahydronaphy-pH—H)
15
CH3OCOCH2-
177～179
36.5
1.32(3H,d,5-C—CH3)，2.20～3.0(7H，m,CH and CH2)，3.40(6H,m,CH2 andOC —CH2—N)，3.83(3H,s,OCH3)
, 百拇医药
16
169～171
36.8
1.38(3H,t,CH3)，1.40(3H，d,5-C—CH3)，2.54(1H,m,CH)，3.78(2H,s,Ph—CH2—N)，4.40(2H,dd,MeCH2O)
①C，H，N analyses were within 0.5% of calculated values ②The yield not optimized
b.在分子中哒嗪酮的5位引入甲基时，以实验室现有条件，在多种方法中，选用Allen等的方法，试剂易得、操作简便、步骤较少，特别是曼尼希反应一步，通过后处理的改变，直接得固体的曼尼希碱，省去了萃取等操作.引入哌嗪环的方法与5-位无甲基时相同，只是反应是均相反应，反应进行的较为完全.
, 百拇医药
c.初步的体外药理试验结果表明(表2)，大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集活性，且其活性比先导化合物CCI-17810强.化合物(5)的活性最强，比先导化合物CCI-17810强数倍.化合物(4)，(6)，(7)，(9)也有较强的活性.对表中目标化合物的构效关系分析表明：当分子中哌嗪环4-位引入烷基时，较小的烷基对活性无益，当引入较大基团如辛基时，才有较强的活性；而引入芳香族取代苄基时，芳环上取代基的电性效应对化合物的活性无明显的影响；哒嗪酮环5-位引入甲基时，大多数化合物的活性比5-位无甲基时要强得多〔10〕；总的说来，哌嗪环4-位上引入亲脂性较大的基团对活性有利.
Tab.2 Biological activity data of the title compounds
Compd.
IC50/μmol.L-1
, 百拇医药
Compd.
IC50/μmol.L-1
Compd.
IC50/μmol.L-1
Compd.
IC50/μmol.L-1
1
10.0
5
2.1
, 百拇医药
9
6.5
13
20.6
2
7.5
6
4.9
10
8.4
14
14.6
3
8.2
, 百拇医药
7
4.8
11
9.4
15
19.8
4
3.4
8
7.8
12
10.0
16
21.5
, 百拇医药
CCI-17810
12.5
IC50：the molar concentration of test compounds required to inhibit platelet aggregation induced by ADP in vitro by 50%
作者简介：吴秋业 通讯联系人
*全军医药卫生科研基金资助项目 No.98M085
参考文献
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, 百拇医药
2 Hayes JS,Pollock GD,Wilson H,et al.Pharmacology of LY195115,a potent，orally active cardiotoic with a long durg of action.J Cardiovasc Pharmacol,1987,9:425～434
3 蒋勤，孙常晟.6-(4-取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的合成及其抑制血小板的作用.药学学报，1990，25(8)：598～603
4 Mikashima H,Nakao T,Goto K.Y-590(a new pyridazione derivative),a potent antithrombotic agent.1.Effect on platelet function.Thromb Res,1983,31(4):599～609
5 Thyes M,Lehmann HD,Gries J,et al.6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones.A new class of compounds with platelet aggregation inhibiting and hypotensive activeties.J Med Chem,1983,26(6):800～807
, 百拇医药
6 王恩思，沈家聪.新型强心药物匹莫苯的合成.中国药物化学杂志，1997，7(3)：185～190
7 Griffett EM,Konnon SM,Kumar A,et al.Effects of 6-〔p-(phenylacetylpiperazin-1-yl)phenyl〕-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone(CCI-17810)and aspirin on platelet aggregation and adhesiveness.Br J Pharmacol,1981,72(1):697～705
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9 Born GVR.Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal.Nature,1962,194(4832):927～929
10 吴秋业，张广明，廖洪利，等.6-〔4-(取代哌嗪基)苯基〕-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用.中国药物化学杂志，1999，9(3)：172～175，185
收稿日期:1999-07-19, http://www.100md.com