抗白内障新药苄达赖氨酸的研究进展
作者：严汉英
单位：江苏省药物研究所眼科药理研究中心，江苏南京210009
关键词：白内障；苄达赖氨酸；眼药水；醛还原酶
抗白内障新药苄达赖氨酸的研究进展摘要 苄达赖氨酸滴眼液为醛糖还原酶抑制剂，不仅对糖性白内障有效，还对多种类型的早期老年性白内障有预防和治疗作用。该药对早期老年性白内障也有延缓白内障进展、改善和维持视力的作用，不良反应轻微。
苄达赖氨酸(bendazac lysine, BDZL)首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。随后在20多个国家开展进一步研究。1990年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果[1]，肯定了BDZL的抗白内障作用。该药作为醛还原酶(aldehyde reductase, AR )抑制剂，不仅对糖性白内障有效，还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。国内首先由华西医科大学和江苏省药物研究所开展研究[2，3]。后由江苏省药物研究所与浙江平湖制药厂，按新药(西药)二类药的要求合作开发，并列入国家“八五”科技攻关项目。于1997年9月2日取得新药证书和生产批文。本文将国内该药临床前和临床研究结果和国外研究资料作一综合报道。
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药物性状 本品为白色或类白色结晶性粉末，溶于水，微溶于酒精，不溶于氯仿等有机溶媒。熔点178～184℃。分子量：428.49。分子式：C6H14N2O2.C16H14N2O3。化学名：L-赖氨酸(1-苄基-1H-吲哒唑-3-氧基)乙酸盐。
该药剂型有片剂和滴眼液2种。国外片剂为500 mg/片(韩国产商品名：Bendaline), 国内为2 00 mg/片；国外眼药水为0.3 mL∶1.5 mg供一次滴用(意大利产商品名：Bendalina), 国内滴眼液为8 mL∶40 mg，供多次滴用(商品名：莎普爱思)。江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂合成的BDZL原料药，与国外样品进行了四大光谱(紫外、红外、质谱、核磁共振)对比测定，图谱一致。片剂和滴眼剂都制定了合理的生产工艺和质量标准[4，5]。保证其药品质量与国外同类产品一致。
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药效学研究
1 对猪晶状体AR的抑制作用 我们的实验结果显示：药物对酶的半效抑制浓度(IC 50)=23.7 mg/L, 通过抑制曲线作图分析，其作用为非竞争性对抗作用。即药物与酶底物结合后不易分开，使部分酶失去活性。与国外研究BDZL对大鼠AR的抑制作用相符[ 6]，白内障病人晶状体中AR的含量和活性均显著高于正常人的晶状体。研究证明：AR能使进入晶状体的葡萄糖还原成山梨醇，半乳糖变成卫矛醇，这些糖一旦形成醇，就难以渗出细胞膜，并从细胞膜外吸收水分进入晶体，使晶体蛋白纤维膨胀，结构紊乱，改变了透光性，即形成白内障，应用AR抑制剂，抑制AR的活性能达到抗白内障的作用。
2 对体外培养小鼠晶状体白内障模型的作用[7] 我们用D-木糖形成体外小鼠晶状体白内障模型，测定晶状体中脂质过氧化产物—丙二醛(MDA)的含量，结果在培养液中加入BDZL各组的MDA含量均显著低于不用药的白内障模型组(P<0.01) 。说明BDZL有抗氧化作用。根据氧化形成白内障的学说，凡是能进入晶状体，并产生抗氧化作用的化合物，均能抑制白内障的形成，故提示BDZL有抗白内障作用。
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3 对大鼠糖性白内障的预防和治疗作用 我们用Wistar大鼠，腹腔注射D-半乳糖，结合口服D-半乳糖，形成了大鼠糖性白内障模型。用0.5% BDZL滴眼[7]，或者用口服BDZL 进行实验性治疗，均显示有预防和治疗作用。判断的方法是：用手持式裂隙灯观察晶状体混浊度，并记分。用显微裂隙灯观察，并摄影。实验结束，解剖出晶状体，用扫描电镜观察晶状体蛋白的超微结构(以8 μm内纤维蛋白数和每条纤维蛋白上触突数为指标)，综合判断效果。这些方法既有微观，又有宏观，正确可信。文献[9]还报告，BDZL对X-射线引起的家兔白内障晶状体有保护作用；对2，4-二硝基酚引起的家兔白内障晶状体的细胞膜的内膜溶解和胞浆流失有保护作用[9]。对热引起的小鼠、兔、猪晶状体蛋白的变性，无论在体外和体内试验均有保护作用，且与剂量呈相关性[10]。这些都提示BD ZL有抗白内障作用。
药物动力学研究 文献[11]报告，大鼠口服14C-BDZL后，肝、脾、肌肉、血浆和晶状体中，均有分布，各组织消除速度相似，但晶状体中药物消除比其他组织慢。如大鼠每天口服14C-BDZL, 剂量为200 mg/kg, 连续6 d，测得血浆中药物浓度为190.2 mg/L; 晶状体中为1.7 mg/kg。停药72 h后再测，血浆中已降至10.7 mg/L, 此时晶体中仍有0.9 mg/kg。家兔口服14C-BDZL后，吸收良好，以代谢物为5-羟苄达酸(5-OH-BDZ)的形式，从肾消除。大鼠和猴的β为3～4 h，与人体试验结果相似。犬的β特别长，为44 h，可能是种属差异。人口服BDZL后吸收良好[12]，主要以5-OH -BDZ的形式消除，治疗剂量下无积蓄作用，老年和年轻人相比β略有延长，有肝功能损伤的病人β延长，而肾功能损伤者无变化。
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我们用家犬进行BDZL国产片与进口片的相对生物利用度(F)的研究[13]。说明两者有生物等效性。我们在I期临床研究中用进口片和国产片进行了人体药物动力学和生物利用度研究，两者同样具有生物等效性[14]。
文献报告，用0.5%14 C-BDZL滴眼液0.05 mL滴入兔眼后，测得角膜、虹膜、睫状体、视网膜和房水中药物浓度较高；玻璃体和晶状体中浓度较低[15]。但24 h 后除晶状体外，各组织中药物浓度均显著下降。如用BDZL滴眼液0.05 mL/次，每日3次，给家兔滴眼，连续滴药6 d的药物浓度与1次用药相比，晶状体内可提高10倍左右，而其他组织仅增加2倍。表明药物在晶状体中有浓集现象。我们在3个医院，对老年性白内障手术病人，术前滴用0.5% BDZL滴眼液2滴，术中抽取0.5 mL房水，用HPLC-UV法测定药物浓度，共测6 例，滴药后1 h时房水中BDZL浓度为20～40 mg/L。
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以上结果说明BDZL无论口服还是局部滴眼均能进入眼组织和房水，并在晶状体内浓集发挥抗白内障作用。这在临床用于治疗白内障现有的药物中极为少见的。有些药物根本不能达到晶状体，这就难以说明其抗白内障作用。
毒理学研究 我们测定小鼠口服LD50为1.64 g/kg; 静脉注射的LD 50为0.66 g/kg。用Wistar大鼠进行6 mo的口服长期毒性试验在150，300，600 mg/kg 剂量范围内，150，300 mg/kg剂量未见常规毒副反应，600 mg/kg与正常对照组相比有食量减少等消化道反应。解剖一只死亡鼠，有胃充气，病理切片见胃粘膜有轻度局灶性坏死。小鼠特殊毒性试验表明[16]：BDZL对鼠伤寒沙门菌回变试验阴性，说明该药不诱发基因突变；NIH鼠骨髓细胞微核试验及CHL细胞染色体畸变试验均为阴性，说明该药不诱发体内、外染色体损伤。国外BDZL制剂产品说明书中注明，口服BDZL在动物实验中，未发现致畸胎作用，但孕妇仍应慎用或忌服。为此我们用小鼠进行了致畸试验，未发现口服BDZL对孕鼠健康和子鼠胚胎发育产生影响，也没有发现子鼠骨骼、外观及内脏畸形。我们试验了在大剂量 (900 mg/kg)下口服对大鼠呼吸、血压、心率变化，未发现明显影响，对小鼠神经系统反应性亦无明显变化。
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用0.5% BDZL滴眼液给小鼠静脉和腹腔注射允许的最大容量(0.5 mL), 注射后未见任何毒性反应。给家兔用0.5%的BDZL 0.05 mL滴眼，无论1次，还是多次(连续14 d) 均未发现明显刺激性症状。用角膜环钻损伤角膜后，用BDZL滴眼液滴眼，每日3次，连续1 wk，破损后的角膜用滴眼液6 h后，用萤光素染色和裂隙灯检查，见角膜的破损部位已愈合。从上述结果可看出，BDZL无论口服还是滴眼，在治疗剂量范围内未见明显毒副反应。
临床研究
1 I期临床研究
1.1 BDZL片剂单次口服的人体耐受试验 24例健康志愿者首次分别口服200，400，600，80 0 mg由江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂研制的BDZL片。服药后0.5, 1, 2, 8 h观察志愿者一般情况，测定呼吸、心率、血压、了解志愿者的自我感受。结果未见明显不良反应。服药前及服药后24 h检查血、尿常规，肝、肾功能均在正常值范围内，表明国产BDZL片单次口服800 mg以下耐受良好。
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1.2 BDZL滴眼液局部耐受性试验 30例健康志愿者滴用江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂研制的0.5% BDZL滴眼液每次2滴滴眼(约0.05 mL)。按滴用次数(每日2，4，6，8次)分组。在每日6次剂量组中设意大利Angelini公司生产的Bendatina作左、右眼对照。结果：在30例(5 4眼)中有20例(39眼)出现一过性灼烧感，与滴药次数和用量无关。此反应在滴用后1～2 min 即自行消失。未见结膜充血等现象，滴眼前和滴眼后24 h进行眼底和视力检查，未见明显改变，角膜荧光检查有6例(7眼)可见到5～6个微小染色点。48 h后再检查均消失。进口滴眼液(Ben dalina)和国产滴眼液一过性灼烧感反应无显著差异(P>0.05)。
1.3 人体药物动力学研究 10名青年健康志愿者，采用自身交叉对照法，先后服用国产片和进口片(韩国生产)的BDZL片剂500 mg, 进行人体生物利用度和药物动力学研究。结果国产片对进口片剂的相对生物利用度为(92±12)%，说明2种片剂具有生物等效性。主要药物动力学参数Cmax，Tmax，β和AUC等差异均无显著意义(P>0.05), 24 h尿中原药含量分别为(27±9) mg和(28±7) mg；分别为口服药量的(5.4±1.8)%和(5.6±1.4)% 经t检验差异无显著意义(P>0.05), 表明BDZL口服后主要以代谢产物形式从肾排出[14]。
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2 II期临床研究 由国家卫生部下属临床药理基地—上海医科大学附属眼耳鼻喉科医院眼科为组长单位，参加单位还有：浙江医科大学附属第一医院眼科、浙江医科大学附属第二医院眼科、上海第二医科大学附属仁济医院眼科、南京医科大学附属第一医院眼科。用多中心双盲随机研究对早期老年性白内障病人311例562只眼，用0.5% BDZL滴眼液，1日3次，每次2滴滴眼进行实验治疗，疗程6 mo。试验结果显示：国产0.5% BDZL滴眼液对延缓早期老年性白内障的发展和改善或维持视力有治疗作用。统计数字表明：用药组和安慰剂对照组在视力方面，提高国际视力表2排的眼数，差异有极显著意义(P<0.01)。裂隙灯观察和晶状体摄影显示：按LocsII标准晶状体混浊度好转差异亦有显著意义(P <0.05)。结合其他指标综合分析：治疗组总有效率为71.1%, 对照组为31.6%，差异有极显著意义(P<0.01)。3 mo和6 mo的疗效分别为64.7%和71.1%。不良反应以瞬时灼烧感最多，发生率 52.6%～71.6%。其次是异物感，少数有畏光流泪，这些反应随着用药时间的延长而减轻。无明显组织损害和未发现过敏反应。
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3 III期临床研究 1997年12月在北京由中华医学会召开了专家咨询会议，制定了“抗白内障新药莎普爱思(苄达赖氨酸滴眼液)III期临床试验方案”，随后发布了中华医学会(97)医会药事第31号文件，在北京、上海、广州、南京、杭州等五大城市30多家医院开展了莎普爱思的III期临床试验1998年8月结束，结果总有效率为73.7%，与II期临床总有效率71%相似。不良反应亦与II期临床相似。
老年性白内障(senile cataract)为最常见的致盲眼病之一，是老年人失明的主要原因。世界卫生组织统计，全世界盲人(视力在0.05以下)由白内障引起失明的占40%左右，50～60 a 老年性白内障的发病率占60%～70%， 70 a以上者可达80%，比例甚高。而且随着人口老龄化社会的到来，发病率还会增长。所以白内障已列入世界性常见病、多发病。我国亦很重视抗白内障的药物研究。白内障发展到视力丧失，虽可手术摘除晶状体，换置人工晶状体，但价格昂贵。在发展中国家，复明手术远远赶不上新增加的病人。所以更多的病人在发病初期需要通过药物疗法，延缓晶状体混浊的发展，避免视力的丧失，推迟手术时间或避免手术。这在过去认为是不可能的，但随着晶状体生理、生化基础研究取得进展，醛糖还原酶抑制剂的出现，药物治疗白内障已成为现实。相信随着科学的进步，研究的深入，药物治疗白内障还会有新的突破。BDZL能改善视力、稳定病情，延缓白内障的发展，且不良反应轻微，是一种确实有效的抗白内障药物。
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本项目获江苏省科委和国家科委基金资助，属国家“八五”重点科技攻关项目，项目编号：85-922-02-20
参考文献
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4 袁锡炳，赵 . 高效液相色谱法测定赖氨酸苄达酸的含量. 中国药科大学学报1992；23；307-9.
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6 Iuliano G, Menzione Y, Apponi-Battini G, Costagliola C. Inhibition of rat le ns aldose reductase by bendazac L-lysine salt. Enzyme 1989; 42: 235-7.
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12 Rovei V, Ego D, Catanese B. Pharmacokinetics and metabolism of bendazac lysin e. In: D'Ermo F, editor. Recent developments in pharmacological treatment of ca taract 1987. Amsterdam: kugler publications; 1987. p 15-23.
13 朱延勤，严汉英，王 珂，周国林，王德才. 苄达赖氨酸片剂在家犬体内药代动力学和相对生物利用度. 中国药理学通报 1997; 13: 515-7.
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14 Chen XX, Zhang YD, Shen JP, et al. Pharmacokinetics of bendazac l ysine in 10 Chinese young men. Acta Pharmacol Sin 1997; 18: 109-11.
15 Valeri P, Palmery M, Martinell B, Catanese B. Absorption of bendazac lysine after topical application to the rabbit eye. Pharmacol Res Commun 1987; 19: 517- 25.
16 胡火珍，邢一玲，陶大昌，等. 白障明的诱变性试验研究. 华西药学杂志 1990；5：1 61-4.
1997年11月12日收稿 1998年5月15日接受, 百拇医药
单位：江苏省药物研究所眼科药理研究中心，江苏南京210009
关键词：白内障；苄达赖氨酸；眼药水；醛还原酶
抗白内障新药苄达赖氨酸的研究进展摘要 苄达赖氨酸滴眼液为醛糖还原酶抑制剂，不仅对糖性白内障有效，还对多种类型的早期老年性白内障有预防和治疗作用。该药对早期老年性白内障也有延缓白内障进展、改善和维持视力的作用，不良反应轻微。
苄达赖氨酸(bendazac lysine, BDZL)首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。随后在20多个国家开展进一步研究。1990年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果[1]，肯定了BDZL的抗白内障作用。该药作为醛还原酶(aldehyde reductase, AR )抑制剂，不仅对糖性白内障有效，还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。国内首先由华西医科大学和江苏省药物研究所开展研究[2，3]。后由江苏省药物研究所与浙江平湖制药厂，按新药(西药)二类药的要求合作开发，并列入国家“八五”科技攻关项目。于1997年9月2日取得新药证书和生产批文。本文将国内该药临床前和临床研究结果和国外研究资料作一综合报道。
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药物性状 本品为白色或类白色结晶性粉末，溶于水，微溶于酒精，不溶于氯仿等有机溶媒。熔点178～184℃。分子量：428.49。分子式：C6H14N2O2.C16H14N2O3。化学名：L-赖氨酸(1-苄基-1H-吲哒唑-3-氧基)乙酸盐。
该药剂型有片剂和滴眼液2种。国外片剂为500 mg/片(韩国产商品名：Bendaline), 国内为2 00 mg/片；国外眼药水为0.3 mL∶1.5 mg供一次滴用(意大利产商品名：Bendalina), 国内滴眼液为8 mL∶40 mg，供多次滴用(商品名：莎普爱思)。江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂合成的BDZL原料药，与国外样品进行了四大光谱(紫外、红外、质谱、核磁共振)对比测定，图谱一致。片剂和滴眼剂都制定了合理的生产工艺和质量标准[4，5]。保证其药品质量与国外同类产品一致。
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药效学研究
1 对猪晶状体AR的抑制作用 我们的实验结果显示：药物对酶的半效抑制浓度(IC 50)=23.7 mg/L, 通过抑制曲线作图分析，其作用为非竞争性对抗作用。即药物与酶底物结合后不易分开，使部分酶失去活性。与国外研究BDZL对大鼠AR的抑制作用相符[ 6]，白内障病人晶状体中AR的含量和活性均显著高于正常人的晶状体。研究证明：AR能使进入晶状体的葡萄糖还原成山梨醇，半乳糖变成卫矛醇，这些糖一旦形成醇，就难以渗出细胞膜，并从细胞膜外吸收水分进入晶体，使晶体蛋白纤维膨胀，结构紊乱，改变了透光性，即形成白内障，应用AR抑制剂，抑制AR的活性能达到抗白内障的作用。
2 对体外培养小鼠晶状体白内障模型的作用[7] 我们用D-木糖形成体外小鼠晶状体白内障模型，测定晶状体中脂质过氧化产物—丙二醛(MDA)的含量，结果在培养液中加入BDZL各组的MDA含量均显著低于不用药的白内障模型组(P<0.01) 。说明BDZL有抗氧化作用。根据氧化形成白内障的学说，凡是能进入晶状体，并产生抗氧化作用的化合物，均能抑制白内障的形成，故提示BDZL有抗白内障作用。
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3 对大鼠糖性白内障的预防和治疗作用 我们用Wistar大鼠，腹腔注射D-半乳糖，结合口服D-半乳糖，形成了大鼠糖性白内障模型。用0.5% BDZL滴眼[7]，或者用口服BDZL 进行实验性治疗，均显示有预防和治疗作用。判断的方法是：用手持式裂隙灯观察晶状体混浊度，并记分。用显微裂隙灯观察，并摄影。实验结束，解剖出晶状体，用扫描电镜观察晶状体蛋白的超微结构(以8 μm内纤维蛋白数和每条纤维蛋白上触突数为指标)，综合判断效果。这些方法既有微观，又有宏观，正确可信。文献[9]还报告，BDZL对X-射线引起的家兔白内障晶状体有保护作用；对2，4-二硝基酚引起的家兔白内障晶状体的细胞膜的内膜溶解和胞浆流失有保护作用[9]。对热引起的小鼠、兔、猪晶状体蛋白的变性，无论在体外和体内试验均有保护作用，且与剂量呈相关性[10]。这些都提示BD ZL有抗白内障作用。
药物动力学研究 文献[11]报告，大鼠口服14C-BDZL后，肝、脾、肌肉、血浆和晶状体中，均有分布，各组织消除速度相似，但晶状体中药物消除比其他组织慢。如大鼠每天口服14C-BDZL, 剂量为200 mg/kg, 连续6 d，测得血浆中药物浓度为190.2 mg/L; 晶状体中为1.7 mg/kg。停药72 h后再测，血浆中已降至10.7 mg/L, 此时晶体中仍有0.9 mg/kg。家兔口服14C-BDZL后，吸收良好，以代谢物为5-羟苄达酸(5-OH-BDZ)的形式，从肾消除。大鼠和猴的β为3～4 h，与人体试验结果相似。犬的β特别长，为44 h，可能是种属差异。人口服BDZL后吸收良好[12]，主要以5-OH -BDZ的形式消除，治疗剂量下无积蓄作用，老年和年轻人相比β略有延长，有肝功能损伤的病人β延长，而肾功能损伤者无变化。
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我们用家犬进行BDZL国产片与进口片的相对生物利用度(F)的研究[13]。说明两者有生物等效性。我们在I期临床研究中用进口片和国产片进行了人体药物动力学和生物利用度研究，两者同样具有生物等效性[14]。
文献报告，用0.5%14 C-BDZL滴眼液0.05 mL滴入兔眼后，测得角膜、虹膜、睫状体、视网膜和房水中药物浓度较高；玻璃体和晶状体中浓度较低[15]。但24 h 后除晶状体外，各组织中药物浓度均显著下降。如用BDZL滴眼液0.05 mL/次，每日3次，给家兔滴眼，连续滴药6 d的药物浓度与1次用药相比，晶状体内可提高10倍左右，而其他组织仅增加2倍。表明药物在晶状体中有浓集现象。我们在3个医院，对老年性白内障手术病人，术前滴用0.5% BDZL滴眼液2滴，术中抽取0.5 mL房水，用HPLC-UV法测定药物浓度，共测6 例，滴药后1 h时房水中BDZL浓度为20～40 mg/L。
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以上结果说明BDZL无论口服还是局部滴眼均能进入眼组织和房水，并在晶状体内浓集发挥抗白内障作用。这在临床用于治疗白内障现有的药物中极为少见的。有些药物根本不能达到晶状体，这就难以说明其抗白内障作用。
毒理学研究 我们测定小鼠口服LD50为1.64 g/kg; 静脉注射的LD 50为0.66 g/kg。用Wistar大鼠进行6 mo的口服长期毒性试验在150，300，600 mg/kg 剂量范围内，150，300 mg/kg剂量未见常规毒副反应，600 mg/kg与正常对照组相比有食量减少等消化道反应。解剖一只死亡鼠，有胃充气，病理切片见胃粘膜有轻度局灶性坏死。小鼠特殊毒性试验表明[16]：BDZL对鼠伤寒沙门菌回变试验阴性，说明该药不诱发基因突变；NIH鼠骨髓细胞微核试验及CHL细胞染色体畸变试验均为阴性，说明该药不诱发体内、外染色体损伤。国外BDZL制剂产品说明书中注明，口服BDZL在动物实验中，未发现致畸胎作用，但孕妇仍应慎用或忌服。为此我们用小鼠进行了致畸试验，未发现口服BDZL对孕鼠健康和子鼠胚胎发育产生影响，也没有发现子鼠骨骼、外观及内脏畸形。我们试验了在大剂量 (900 mg/kg)下口服对大鼠呼吸、血压、心率变化，未发现明显影响，对小鼠神经系统反应性亦无明显变化。
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用0.5% BDZL滴眼液给小鼠静脉和腹腔注射允许的最大容量(0.5 mL), 注射后未见任何毒性反应。给家兔用0.5%的BDZL 0.05 mL滴眼，无论1次，还是多次(连续14 d) 均未发现明显刺激性症状。用角膜环钻损伤角膜后，用BDZL滴眼液滴眼，每日3次，连续1 wk，破损后的角膜用滴眼液6 h后，用萤光素染色和裂隙灯检查，见角膜的破损部位已愈合。从上述结果可看出，BDZL无论口服还是滴眼，在治疗剂量范围内未见明显毒副反应。
临床研究
1 I期临床研究
1.1 BDZL片剂单次口服的人体耐受试验 24例健康志愿者首次分别口服200，400，600，80 0 mg由江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂研制的BDZL片。服药后0.5, 1, 2, 8 h观察志愿者一般情况，测定呼吸、心率、血压、了解志愿者的自我感受。结果未见明显不良反应。服药前及服药后24 h检查血、尿常规，肝、肾功能均在正常值范围内，表明国产BDZL片单次口服800 mg以下耐受良好。
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1.2 BDZL滴眼液局部耐受性试验 30例健康志愿者滴用江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂研制的0.5% BDZL滴眼液每次2滴滴眼(约0.05 mL)。按滴用次数(每日2，4，6，8次)分组。在每日6次剂量组中设意大利Angelini公司生产的Bendatina作左、右眼对照。结果：在30例(5 4眼)中有20例(39眼)出现一过性灼烧感，与滴药次数和用量无关。此反应在滴用后1～2 min 即自行消失。未见结膜充血等现象，滴眼前和滴眼后24 h进行眼底和视力检查，未见明显改变，角膜荧光检查有6例(7眼)可见到5～6个微小染色点。48 h后再检查均消失。进口滴眼液(Ben dalina)和国产滴眼液一过性灼烧感反应无显著差异(P>0.05)。
1.3 人体药物动力学研究 10名青年健康志愿者，采用自身交叉对照法，先后服用国产片和进口片(韩国生产)的BDZL片剂500 mg, 进行人体生物利用度和药物动力学研究。结果国产片对进口片剂的相对生物利用度为(92±12)%，说明2种片剂具有生物等效性。主要药物动力学参数Cmax，Tmax，β和AUC等差异均无显著意义(P>0.05), 24 h尿中原药含量分别为(27±9) mg和(28±7) mg；分别为口服药量的(5.4±1.8)%和(5.6±1.4)% 经t检验差异无显著意义(P>0.05), 表明BDZL口服后主要以代谢产物形式从肾排出[14]。
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2 II期临床研究 由国家卫生部下属临床药理基地—上海医科大学附属眼耳鼻喉科医院眼科为组长单位，参加单位还有：浙江医科大学附属第一医院眼科、浙江医科大学附属第二医院眼科、上海第二医科大学附属仁济医院眼科、南京医科大学附属第一医院眼科。用多中心双盲随机研究对早期老年性白内障病人311例562只眼，用0.5% BDZL滴眼液，1日3次，每次2滴滴眼进行实验治疗，疗程6 mo。试验结果显示：国产0.5% BDZL滴眼液对延缓早期老年性白内障的发展和改善或维持视力有治疗作用。统计数字表明：用药组和安慰剂对照组在视力方面，提高国际视力表2排的眼数，差异有极显著意义(P<0.01)。裂隙灯观察和晶状体摄影显示：按LocsII标准晶状体混浊度好转差异亦有显著意义(P <0.05)。结合其他指标综合分析：治疗组总有效率为71.1%, 对照组为31.6%，差异有极显著意义(P<0.01)。3 mo和6 mo的疗效分别为64.7%和71.1%。不良反应以瞬时灼烧感最多，发生率 52.6%～71.6%。其次是异物感，少数有畏光流泪，这些反应随着用药时间的延长而减轻。无明显组织损害和未发现过敏反应。
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3 III期临床研究 1997年12月在北京由中华医学会召开了专家咨询会议，制定了“抗白内障新药莎普爱思(苄达赖氨酸滴眼液)III期临床试验方案”，随后发布了中华医学会(97)医会药事第31号文件，在北京、上海、广州、南京、杭州等五大城市30多家医院开展了莎普爱思的III期临床试验1998年8月结束，结果总有效率为73.7%，与II期临床总有效率71%相似。不良反应亦与II期临床相似。
老年性白内障(senile cataract)为最常见的致盲眼病之一，是老年人失明的主要原因。世界卫生组织统计，全世界盲人(视力在0.05以下)由白内障引起失明的占40%左右，50～60 a 老年性白内障的发病率占60%～70%， 70 a以上者可达80%，比例甚高。而且随着人口老龄化社会的到来，发病率还会增长。所以白内障已列入世界性常见病、多发病。我国亦很重视抗白内障的药物研究。白内障发展到视力丧失，虽可手术摘除晶状体，换置人工晶状体，但价格昂贵。在发展中国家，复明手术远远赶不上新增加的病人。所以更多的病人在发病初期需要通过药物疗法，延缓晶状体混浊的发展，避免视力的丧失，推迟手术时间或避免手术。这在过去认为是不可能的，但随着晶状体生理、生化基础研究取得进展，醛糖还原酶抑制剂的出现，药物治疗白内障已成为现实。相信随着科学的进步，研究的深入，药物治疗白内障还会有新的突破。BDZL能改善视力、稳定病情，延缓白内障的发展，且不良反应轻微，是一种确实有效的抗白内障药物。
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本项目获江苏省科委和国家科委基金资助，属国家“八五”重点科技攻关项目，项目编号：85-922-02-20
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1997年11月12日收稿 1998年5月15日接受, 百拇医药