醛糖还原酶抑制剂依帕司特的合成
作者：姜晔 张荣久 麻凯旋 任宇 王德才 梁淑芳
单位：南京 210009 江苏省药物研究所
关键词：
中国现代应用药学990512 依帕司特(epalrestat,1),化学名5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯亚基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，由日本小野药品工业株式会社1992年1月21日日本
姜晔，男，32岁。1990年毕业于中国药科大学药物化学专业，硕士学位
首次上市，商品名为Kinedak,临床上用于预防、改善糖尿病并发的末梢神经障碍症状(麻木感、疼痛)，振动感觉异常、心跳变动异常(显示糖比血红蛋白高值)等[1]，由于糖尿病后遗症治疗药目前极少，因此愈显其重要性。
1的合成方法由3-羧甲基绕丹宁(绕丹宁乙酸)和2-甲基-3-苯基丙烯醛反应而得[2,3],本文改进了3-羧甲基绕丹宁中间体[4]的制备，用氢氧化钠代替氢氧化钾，氯乙酸钠代替氯乙酸钾，产物4不经分离直接在pH1～2条件下加热缩合，冷却析晶，避免了原文献中将产品分离出来后与浓硫酸混合放置缩合的方法，收率高于文献[5] 41%的得率，达到68.3%,降低了成本，简化了工艺。最终产品1的红外图谱与结构相符，熔点，核磁与文献报道一致。
实验部分
3-羧甲基绕丹宁[4](2)
22.3g(0.2mol)甘氨酸盐酸盐溶于40ml水中，室温条件下加入16g(0.4mol)氢氧化钠在30ml水中的溶液，搅拌下，加入30.4g(0.4mol)二硫化碳，搅拌0.5h,过滤去氯化钠，用分液漏斗分出未反应的二硫化碳，得0.2mol 5的溶液。
将上述含0.2mol 5的溶液加入到等摩尔的氯乙酸钠溶液30ml中，室温反应1h,用6N盐酸调pH1～2,然后加热至90℃,慢慢让其冷却，析出淡黄色晶体，抽滤，烘干，称重26.1g,收率68.3%,熔点148～150℃(文献[4]熔点148℃)。
依帕司特(1)[2]
19.1g(0.1mol)2,10.3g(0.126mol)醋酸钠,200ml冰乙酸,14.6g(0.1mol)3混合，搅拌回流2h,加40ml水，得深红色结晶，抽滤，乙醇重结晶，得21.4g桔红色针状晶体1，收率67%,熔点216～217℃(文献[2]熔点210～217℃)1HNMR谱与文献[2]同。
参考文献
1 叶维文.糖尿病治疗药依帕司他(Epalrestat).国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1994，15(2)∶115.
2 Tadao Tanouchi,Masanori Kawamura,Akio Ajima,et al.Rhodanine derivatives and aldose reductase inhibitor containing the rhodanine derivatives as active ingredients.Eur Pat Appl,1982,47(10)∶109.
3 李笃信，薄改梅，卜新华.症状消除性糖尿病药依帕司他的合成.山西大学学报(自然科学版)，1995，18(4)∶413.
4 Krner H.ber einige derivate der dithiocarbaminessigsure.Ber,1908,41∶1903.
5 王存德，于世龙.3-溴-4-羟基-5-甲氧基苄叉绕丹宁乙酸的合成.化学试剂，1994，16(1)∶53.
收稿日期：1998-04-28, http://www.100md.com
单位：南京 210009 江苏省药物研究所
关键词：
中国现代应用药学990512 依帕司特(epalrestat,1),化学名5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯亚基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，由日本小野药品工业株式会社1992年1月21日日本
姜晔，男，32岁。1990年毕业于中国药科大学药物化学专业，硕士学位
首次上市，商品名为Kinedak,临床上用于预防、改善糖尿病并发的末梢神经障碍症状(麻木感、疼痛)，振动感觉异常、心跳变动异常(显示糖比血红蛋白高值)等[1]，由于糖尿病后遗症治疗药目前极少，因此愈显其重要性。
1的合成方法由3-羧甲基绕丹宁(绕丹宁乙酸)和2-甲基-3-苯基丙烯醛反应而得[2,3],本文改进了3-羧甲基绕丹宁中间体[4]的制备，用氢氧化钠代替氢氧化钾，氯乙酸钠代替氯乙酸钾，产物4不经分离直接在pH1～2条件下加热缩合，冷却析晶，避免了原文献中将产品分离出来后与浓硫酸混合放置缩合的方法，收率高于文献[5] 41%的得率，达到68.3%,降低了成本，简化了工艺。最终产品1的红外图谱与结构相符，熔点，核磁与文献报道一致。
实验部分
3-羧甲基绕丹宁[4](2)
22.3g(0.2mol)甘氨酸盐酸盐溶于40ml水中，室温条件下加入16g(0.4mol)氢氧化钠在30ml水中的溶液，搅拌下，加入30.4g(0.4mol)二硫化碳，搅拌0.5h,过滤去氯化钠，用分液漏斗分出未反应的二硫化碳，得0.2mol 5的溶液。
将上述含0.2mol 5的溶液加入到等摩尔的氯乙酸钠溶液30ml中，室温反应1h,用6N盐酸调pH1～2,然后加热至90℃,慢慢让其冷却，析出淡黄色晶体，抽滤，烘干，称重26.1g,收率68.3%,熔点148～150℃(文献[4]熔点148℃)。
依帕司特(1)[2]
19.1g(0.1mol)2,10.3g(0.126mol)醋酸钠,200ml冰乙酸,14.6g(0.1mol)3混合，搅拌回流2h,加40ml水，得深红色结晶，抽滤，乙醇重结晶，得21.4g桔红色针状晶体1，收率67%,熔点216～217℃(文献[2]熔点210～217℃)1HNMR谱与文献[2]同。
参考文献
1 叶维文.糖尿病治疗药依帕司他(Epalrestat).国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1994，15(2)∶115.
2 Tadao Tanouchi,Masanori Kawamura,Akio Ajima,et al.Rhodanine derivatives and aldose reductase inhibitor containing the rhodanine derivatives as active ingredients.Eur Pat Appl,1982,47(10)∶109.
3 李笃信，薄改梅，卜新华.症状消除性糖尿病药依帕司他的合成.山西大学学报(自然科学版)，1995，18(4)∶413.
4 Krner H.ber einige derivate der dithiocarbaminessigsure.Ber,1908,41∶1903.
5 王存德，于世龙.3-溴-4-羟基-5-甲氧基苄叉绕丹宁乙酸的合成.化学试剂，1994，16(1)∶53.
收稿日期：1998-04-28, http://www.100md.com