阿司匹林固体分散物的研究
作者：肖玉秀 耿灏 张凯
单位：肖玉秀，武汉 430072 武汉大学生命科学学院药学系；耿灏 张凯，武汉大学生命科学学院药学系1998届毕业生
关键词：阿司匹林；固体分散物；溶出度
中国现代应用药学990509摘要 目的：制备阿司匹林固体分散物；选择不影响阿司匹林稳定性的PEG载体及其合适比例；测定阿司匹林固体分散物的体外溶出速率；分析其结构状态。方法：固体分散物的制备采用熔融法；体外溶出采用浆法；固体分散物的结构分析采用X-射线衍射法。结果：PEG所占比例越大，熔融法制备固体分散物时，阿司匹林的水解程度越低，且PEG20000优于PEG6000；阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物的标示百分含量为104.68%，水杨酸检查合格；与原料药和物理混合物相比，其溶出度显著增加(P<0.01)；该固体分散物中大部分阿司匹林以分子状态分散，只有极少部分以微晶状态分散。结论：以PEG20000为载体，按阿司匹林-PEG=1∶9的比例制备阿司匹林固体分散物是理想的，该分散物体外溶出迅速，可用于制备小规格的片剂，在不影响疗效的前提下，通过减小剂量来降低阿司匹林对胃肠道的刺激性。
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Studies of aspirin solid dispersion
Xiao Yuxiu(Xiao YX),Geng Hao(Geng H),Zhang Kai(Zhang K)
Department of Pharmacy,College of Life Sciences,Wuhan University,Wuhan 430072
ABSTRACT OBJECTIVE：To prepare aspirin solid dispersions,select the PEG carrier and the proper weight ratio between aspirin and PEG,and determine the in vitro dissolution rate and the structural characters of the aspirin-PEG20000 solid dispersion.METHODS:The aspirin solid dispersions were prepared by melting method.The oar method was used for dissolution test.The structural analysis was made by X-ray diffraction.RESULTS:The higher the weight ratio of PEG in solid dispersions,the more stable aspirin was in the course of preparing solid dispersions.As a carrier,PEG20000 was superior to PEG6000.The aspirin:PEG20000(1∶9) solid dispersion was stable in which the content of aspirin was 104.68%.The dissolution rate of aspirin in the solid dispersion was markedly higher than that of chemical that in the physical mixture(P<0.01).Most of substance aspirin in the solid dispersion dispersed in a molecular form,while little existed in a tiny crystal form.CONCLUSION:The stable aspirin-PEG solid dispersion was formed only at the 1∶9(drug to PEG20000,w/w).The solid dispersion dissolves more rapidly,so it is feasible to reduce gastric irritation by lowering aspirin dose without curative effect loss.
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KEY WORDS aspirin,solid dispersion,dissolution rate
阿司匹林是常用的抗风湿解热镇痛药，后来又发现它对心脏病、中风、癌症、怀孕诱导高血压、白内障等疾病有预防和治疗作用。但阿司匹林溶解度低(0.3%),主要在胃中吸收，长期服用或剂量过大，会引起胃肠道刺激反应，甚至有出血现象，为了减少副作用，增加溶解度，人们不断探索其新的合理剂型及处方，已见报道的有阿司匹林的各种盐、前体药物制剂、速溶片、肠溶片、缓释片、微囊等等。本实验选用聚乙二醇类(PEG)为载体，将阿司匹林制成固体分散物，以增加其溶解度，提高生物利用度，并欲在此基础上设计小规格(<0.3g/片，目前常用规格为0.3g/片、0.5g/片)的阿司匹林片剂(素片)，通过减小剂量来降低阿司匹林对胃肠道的刺激性，由于固体分散物的溶解度很大，小规格的片剂仍将具有等效性。
阿司匹林分子中含有的酰酯键易使之水解，据报道[1]熔融法制备阿司匹林-PEG6000固体分散物，导致阿司匹林水解成水杨酸。本文考察了固体分散物制备过程中阿司匹林的稳定性，筛选出不影响阿司匹林稳定性的PEG及其与药物的合适比例。
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1 仪器、药品与试剂
Dmax-rA型X-射线衍射仪(日本理学公司);UV-160A分光光度计(日本岛津公司);ZRS-4型智能药物溶出仪(天津大学无线电厂)；阿司匹林原料药(哈尔滨制药厂);PEG6000(上海浦东高南化工厂);PEG20000(日本进口分装)；水杨酸(AR)。
2 实验方法
2.1 阿司匹林-PEG固体分散物的制备
先将PEG水浴(PEG20000 95℃,PEG6000 80℃)加热熔融，然后加入阿司匹林(100目)，边加热边搅拌，同时吹冷空气,10min后，阿司匹林完全溶解，立即倾入预冷的铝锅中，摊成薄片,2min即固化，刮下放入盛有硅胶的干燥器中干燥过夜，研细，过60目筛备用。
我们分别用PEG20000和PEG6000制得4个比例(阿司匹林-PEG=1∶3，1∶5，1∶7和1∶9)的固体分散物。
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2.2 含量测定与水杨酸检查
2.2.1 含量测定 精密称取相当于0.3g阿司匹林的固体分散物，采用两步滴定法[2]测定含量，并按下式计算：阿司匹林%=180.2×2×(Vo-V)×M×0.001×(1/W)×100%，Vo-空白试验消耗硫酸的体积(ml);V-滴定消耗硫酸的体积(ml);W-固体分散物中阿司匹林的标示量(g);M-硫酸浓度(mol/L)。
2.2.2 水杨酸检查[3] 精密称取相当于阿司匹林0.10g的固体分散物，置50ml纳氏比色管中，加无水乙醇25ml溶解后，以5%乙醇稀释至刻度，摇匀，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml;30s内如显色，与对照液(精密称取水杨酸0.10g,置1000ml量瓶中，加水溶解后，加冰乙酸1ml,摇匀，再加水适量至刻度，摇匀，精密量取1.5ml,加无水乙醇25ml与5%乙醇使成50ml,再加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml,摇匀)比较，不得更深。
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2.3 溶出度测定[4]
2.3.1 测定比较值A 精密称取阿司匹林0.15g或相当于0.15g阿司匹林的固体分散物(均过60目筛)，置500ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，振摇，移置37℃水浴中，加热使完全溶解，冷至室温，加0.1mol/L盐酸溶液至刻度，摇匀。取5ml用0.8μm微孔滤膜过滤，取续滤液1ml置10ml量瓶中，加蒸馏水5ml,摇匀，用0.5mol/L氢氧化钠溶液调至pH9～10,置沸水浴中煮沸5min,取出放冷，加蒸馏水至刻度，摇匀，于295nm处测定吸收度。
2.3.2 溶出度测定 方法：浆法；转速:50r/min;温度:(37±0.5)℃;溶出介质:500ml脱气盐酸溶液(0.1mol/L)。
量取溶出介质，注入溶出杯，加热至(37±0.5)℃，精密称取0.15g阿司匹林或相当于0.15g阿司匹林的固体分散物(均过60目筛)，置溶出杯中，定时取样5ml(同时补入溶出介质5ml),样品经0.8μm微孔滤膜过滤……于295nm处测定吸收度(同2.3.1),计算累积溶出百分率。
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2.4 X-射线衍射实验
将阿司匹林原料、阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物、阿司匹林-PEG20000(1∶9)物理混合物、PEG20000、水杨酸进行X-射线衍射分析。
工作条件:Cu靶，高压40kv,管流40mA,Ni滤片，石墨单色器，扫描速度8°/min,时间常数0.2s。
3 结果与讨论
3.1 从表1可以看出，除阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物的含量合格外，其余固体分散物的含量均偏低，而且PEG所占比例越大，固体分散物的含量越高；水杨酸检查结果也证明只有阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物合格，且显色溶液的颜色随PEG比例的减小而加深。这说明：①PEG比例越大，以熔融法制备固体分散物时，阿司匹林越不易水解。因为PEG比例越大，包围在阿司匹林分子周围的PEG聚合物越多，水分子难以接近阿司匹林分子；另外，还可能与PEG的络合效应及氢键效应有关。②PEG20000优于PEG6000。因为PEG的分子量越大，其吸湿性越小，则阿司匹林水解的可能性减小。
, 百拇医药
表1 固体分散物中阿司匹林的标示百分含量[±s(%),n=3)] 固体分散物
含 量
阿司匹林-PEG6000固体分散物
1∶3
84.04±0.21
1∶5
85.35±0.24
1∶7
87.25±0.31
1∶9
88.14±0.10
, 百拇医药
阿司匹林-PEG20000固体分散物
1∶3
89.29±0.57
1∶5
89.73±0.75
1∶7
90.05±0.66
1∶9
104.68±0.05
3.2 从表2可知，与原料药和物理混合物相比，阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物的溶出度显著增加,5min时的溶出量为原料药溶出量的3倍、物理混合物溶出量的1.4倍，经数理统计比较[5]，均有显著性差异(P<0.01),这是PEG20000的润湿性和固体分散物中药物的高度分散性所致。表2 原料药、物理混合物及固体分散物的累积溶出百分率(%,n=3) 时间/min
, 百拇医药
阿司匹林
阿司匹林-PEG20000
(1∶9)物理混合物
阿司匹林-PEG20000
(1∶9)固体分散物
5
21.92
47.96
68.04
10
36.13
59.63
, 百拇医药
86.10
20
55.20
78.97
92.68
30
66.22
82.53
95.73
40
71.95
86.45
96.30
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50
76.83
88.94
98.08
60
79.10
90.02
99.67
3.3 从图1可知，阿司匹林的特征衍射峰在阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物中较在物理混合物中弱得多，表明固体分散物中大部分药物以分子状态分散，只有极少部分以微晶状态分散，药物在固体分散物中呈过饱和状态。另外，固体分散物的X-射线衍射图中没有出现水杨酸的特征衍射峰和其它新的衍射峰，证明阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物在制备过程中阿司匹林没有水解，固体分散物中也没有其它新化合物产生。
, 百拇医药
图1 X-射线衍射图谱
1-阿司匹林原料；2-阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物；
3-阿司匹林-PEG20000(1∶9)物理混合物；4-PEG20000;5-水杨酸
3.4 小规格(<0.3g/片)阿司匹林固体分散物片剂(素片)的研制仍在进行中。
参考文献
1 孙淑英.聚合物载体在固体分散物中的应用.沈阳药学院学报，1991，8(1)∶67.
2 安登魁主编.药物分析.第1版.济南：济南出版社，1992∶599.
3 中国药典.二部.1995∶325.
4 平其能主编.药剂学实验与指导.第1版.北京：中国医药科技出版社，1994∶87.
5 相秉仁.计算药学.第1版.北京：中国医药科技出版社，1990∶12.
收稿日期：1998-07-06, http://www.100md.com
单位：肖玉秀，武汉 430072 武汉大学生命科学学院药学系；耿灏 张凯，武汉大学生命科学学院药学系1998届毕业生
关键词：阿司匹林；固体分散物；溶出度
中国现代应用药学990509摘要 目的：制备阿司匹林固体分散物；选择不影响阿司匹林稳定性的PEG载体及其合适比例；测定阿司匹林固体分散物的体外溶出速率；分析其结构状态。方法：固体分散物的制备采用熔融法；体外溶出采用浆法；固体分散物的结构分析采用X-射线衍射法。结果：PEG所占比例越大，熔融法制备固体分散物时，阿司匹林的水解程度越低，且PEG20000优于PEG6000；阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物的标示百分含量为104.68%，水杨酸检查合格；与原料药和物理混合物相比，其溶出度显著增加(P<0.01)；该固体分散物中大部分阿司匹林以分子状态分散，只有极少部分以微晶状态分散。结论：以PEG20000为载体，按阿司匹林-PEG=1∶9的比例制备阿司匹林固体分散物是理想的，该分散物体外溶出迅速，可用于制备小规格的片剂，在不影响疗效的前提下，通过减小剂量来降低阿司匹林对胃肠道的刺激性。
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Studies of aspirin solid dispersion
Xiao Yuxiu(Xiao YX),Geng Hao(Geng H),Zhang Kai(Zhang K)
Department of Pharmacy,College of Life Sciences,Wuhan University,Wuhan 430072
ABSTRACT OBJECTIVE：To prepare aspirin solid dispersions,select the PEG carrier and the proper weight ratio between aspirin and PEG,and determine the in vitro dissolution rate and the structural characters of the aspirin-PEG20000 solid dispersion.METHODS:The aspirin solid dispersions were prepared by melting method.The oar method was used for dissolution test.The structural analysis was made by X-ray diffraction.RESULTS:The higher the weight ratio of PEG in solid dispersions,the more stable aspirin was in the course of preparing solid dispersions.As a carrier,PEG20000 was superior to PEG6000.The aspirin:PEG20000(1∶9) solid dispersion was stable in which the content of aspirin was 104.68%.The dissolution rate of aspirin in the solid dispersion was markedly higher than that of chemical that in the physical mixture(P<0.01).Most of substance aspirin in the solid dispersion dispersed in a molecular form,while little existed in a tiny crystal form.CONCLUSION:The stable aspirin-PEG solid dispersion was formed only at the 1∶9(drug to PEG20000,w/w).The solid dispersion dissolves more rapidly,so it is feasible to reduce gastric irritation by lowering aspirin dose without curative effect loss.
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KEY WORDS aspirin,solid dispersion,dissolution rate
阿司匹林是常用的抗风湿解热镇痛药，后来又发现它对心脏病、中风、癌症、怀孕诱导高血压、白内障等疾病有预防和治疗作用。但阿司匹林溶解度低(0.3%),主要在胃中吸收，长期服用或剂量过大，会引起胃肠道刺激反应，甚至有出血现象，为了减少副作用，增加溶解度，人们不断探索其新的合理剂型及处方，已见报道的有阿司匹林的各种盐、前体药物制剂、速溶片、肠溶片、缓释片、微囊等等。本实验选用聚乙二醇类(PEG)为载体，将阿司匹林制成固体分散物，以增加其溶解度，提高生物利用度，并欲在此基础上设计小规格(<0.3g/片，目前常用规格为0.3g/片、0.5g/片)的阿司匹林片剂(素片)，通过减小剂量来降低阿司匹林对胃肠道的刺激性，由于固体分散物的溶解度很大，小规格的片剂仍将具有等效性。
阿司匹林分子中含有的酰酯键易使之水解，据报道[1]熔融法制备阿司匹林-PEG6000固体分散物，导致阿司匹林水解成水杨酸。本文考察了固体分散物制备过程中阿司匹林的稳定性，筛选出不影响阿司匹林稳定性的PEG及其与药物的合适比例。
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1 仪器、药品与试剂
Dmax-rA型X-射线衍射仪(日本理学公司);UV-160A分光光度计(日本岛津公司);ZRS-4型智能药物溶出仪(天津大学无线电厂)；阿司匹林原料药(哈尔滨制药厂);PEG6000(上海浦东高南化工厂);PEG20000(日本进口分装)；水杨酸(AR)。
2 实验方法
2.1 阿司匹林-PEG固体分散物的制备
先将PEG水浴(PEG20000 95℃,PEG6000 80℃)加热熔融，然后加入阿司匹林(100目)，边加热边搅拌，同时吹冷空气,10min后，阿司匹林完全溶解，立即倾入预冷的铝锅中，摊成薄片,2min即固化，刮下放入盛有硅胶的干燥器中干燥过夜，研细，过60目筛备用。
我们分别用PEG20000和PEG6000制得4个比例(阿司匹林-PEG=1∶3，1∶5，1∶7和1∶9)的固体分散物。
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2.2 含量测定与水杨酸检查
2.2.1 含量测定 精密称取相当于0.3g阿司匹林的固体分散物，采用两步滴定法[2]测定含量，并按下式计算：阿司匹林%=180.2×2×(Vo-V)×M×0.001×(1/W)×100%，Vo-空白试验消耗硫酸的体积(ml);V-滴定消耗硫酸的体积(ml);W-固体分散物中阿司匹林的标示量(g);M-硫酸浓度(mol/L)。
2.2.2 水杨酸检查[3] 精密称取相当于阿司匹林0.10g的固体分散物，置50ml纳氏比色管中，加无水乙醇25ml溶解后，以5%乙醇稀释至刻度，摇匀，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml;30s内如显色，与对照液(精密称取水杨酸0.10g,置1000ml量瓶中，加水溶解后，加冰乙酸1ml,摇匀，再加水适量至刻度，摇匀，精密量取1.5ml,加无水乙醇25ml与5%乙醇使成50ml,再加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml,摇匀)比较，不得更深。
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2.3 溶出度测定[4]
2.3.1 测定比较值A 精密称取阿司匹林0.15g或相当于0.15g阿司匹林的固体分散物(均过60目筛)，置500ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，振摇，移置37℃水浴中，加热使完全溶解，冷至室温，加0.1mol/L盐酸溶液至刻度，摇匀。取5ml用0.8μm微孔滤膜过滤，取续滤液1ml置10ml量瓶中，加蒸馏水5ml,摇匀，用0.5mol/L氢氧化钠溶液调至pH9～10,置沸水浴中煮沸5min,取出放冷，加蒸馏水至刻度，摇匀，于295nm处测定吸收度。
2.3.2 溶出度测定 方法：浆法；转速:50r/min;温度:(37±0.5)℃;溶出介质:500ml脱气盐酸溶液(0.1mol/L)。
量取溶出介质，注入溶出杯，加热至(37±0.5)℃，精密称取0.15g阿司匹林或相当于0.15g阿司匹林的固体分散物(均过60目筛)，置溶出杯中，定时取样5ml(同时补入溶出介质5ml),样品经0.8μm微孔滤膜过滤……于295nm处测定吸收度(同2.3.1),计算累积溶出百分率。
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2.4 X-射线衍射实验
将阿司匹林原料、阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物、阿司匹林-PEG20000(1∶9)物理混合物、PEG20000、水杨酸进行X-射线衍射分析。
工作条件:Cu靶，高压40kv,管流40mA,Ni滤片，石墨单色器，扫描速度8°/min,时间常数0.2s。
3 结果与讨论
3.1 从表1可以看出，除阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物的含量合格外，其余固体分散物的含量均偏低，而且PEG所占比例越大，固体分散物的含量越高；水杨酸检查结果也证明只有阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物合格，且显色溶液的颜色随PEG比例的减小而加深。这说明：①PEG比例越大，以熔融法制备固体分散物时，阿司匹林越不易水解。因为PEG比例越大，包围在阿司匹林分子周围的PEG聚合物越多，水分子难以接近阿司匹林分子；另外，还可能与PEG的络合效应及氢键效应有关。②PEG20000优于PEG6000。因为PEG的分子量越大，其吸湿性越小，则阿司匹林水解的可能性减小。
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表1 固体分散物中阿司匹林的标示百分含量[±s(%),n=3)] 固体分散物
含 量
阿司匹林-PEG6000固体分散物
1∶3
84.04±0.21
1∶5
85.35±0.24
1∶7
87.25±0.31
1∶9
88.14±0.10
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阿司匹林-PEG20000固体分散物
1∶3
89.29±0.57
1∶5
89.73±0.75
1∶7
90.05±0.66
1∶9
104.68±0.05
3.2 从表2可知，与原料药和物理混合物相比，阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物的溶出度显著增加,5min时的溶出量为原料药溶出量的3倍、物理混合物溶出量的1.4倍，经数理统计比较[5]，均有显著性差异(P<0.01),这是PEG20000的润湿性和固体分散物中药物的高度分散性所致。表2 原料药、物理混合物及固体分散物的累积溶出百分率(%,n=3) 时间/min
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阿司匹林
阿司匹林-PEG20000
(1∶9)物理混合物
阿司匹林-PEG20000
(1∶9)固体分散物
5
21.92
47.96
68.04
10
36.13
59.63
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86.10
20
55.20
78.97
92.68
30
66.22
82.53
95.73
40
71.95
86.45
96.30
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76.83
88.94
98.08
60
79.10
90.02
99.67
3.3 从图1可知，阿司匹林的特征衍射峰在阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物中较在物理混合物中弱得多，表明固体分散物中大部分药物以分子状态分散，只有极少部分以微晶状态分散，药物在固体分散物中呈过饱和状态。另外，固体分散物的X-射线衍射图中没有出现水杨酸的特征衍射峰和其它新的衍射峰，证明阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物在制备过程中阿司匹林没有水解，固体分散物中也没有其它新化合物产生。
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图1 X-射线衍射图谱
1-阿司匹林原料；2-阿司匹林-PEG20000(1∶9)固体分散物；
3-阿司匹林-PEG20000(1∶9)物理混合物；4-PEG20000;5-水杨酸
3.4 小规格(<0.3g/片)阿司匹林固体分散物片剂(素片)的研制仍在进行中。
参考文献
1 孙淑英.聚合物载体在固体分散物中的应用.沈阳药学院学报，1991，8(1)∶67.
2 安登魁主编.药物分析.第1版.济南：济南出版社，1992∶599.
3 中国药典.二部.1995∶325.
4 平其能主编.药剂学实验与指导.第1版.北京：中国医药科技出版社，1994∶87.
5 相秉仁.计算药学.第1版.北京：中国医药科技出版社，1990∶12.
收稿日期：1998-07-06, http://www.100md.com