二氢吡啶介导的脑定向转释磺胺甲噁唑的合成*
作者：熊晓云 李景峰 梅其炳 钟裕国
单位：熊晓云 李景峰 梅其炳，西安 710032 第四军医大学药理学教研室；钟裕国，成都 610041 华西医科大学药学院
关键词：脑定向转释；二氢吡啶载体；磺胺甲基异噁唑
中国现代应用药学990510摘要 目的：合成二氢吡啶介导的脑定向转释磺胺甲唑药物。方法：以磺胺甲唑和烟酸为原料，经酰化，烃化和还原反应制备[二氢吡啶-磺胺甲唑]偶联物。结果：[二氢吡啶-磺胺甲唑]偶联物及其中间体均经波谱鉴定。结论：本文结果为深入开发脑定向转释抗菌药物提供了重要参数。
Synthsis of brain-specific sulfamethoxazole coupling dihydropyridine carrier
Xiong Xiaoyun(Xiong XY),Li Jingfeng(Li JF),Mei Qibing(Mei QB),et al
, 百拇医药
Department of Pharmacology,Fourth Military Medical University,Xi'an 710032
ABSTRACT OBJECTIVE：To synthesis brain-specific sulfamethoxazole coupling dihydropyridine carrier.METHOD:The dihydronicotinate moiety was chemically attached to the amino group of sulfamethoxazole by an amide linkages.RESULTS:The structures of [dihydropyridine-sulfamethoxazole] and its intermidiates have been determined by spectrums.CONCLUSION:These results provide some significant parameters to design brain-specific antibiotic drugs in the future.
, http://www.100md.com
KEY WORDS brain-specific delivery,dihydropyridine carrier,sulfamethoxazole
靶向药物设计的最终目标是设计出靶向专一性药物，即药物主要到达身体的特定的靶向部位；其次是设计的药物在靶部位有效裂解并释放出有活性的药物分子且副作用小。80年代初Boder建立了二氢吡啶吡啶盐氧化还原转释系统的方法，以二氢吡啶为载体与药物偶联，为药物定向转释且缓释于脑组织提供了一条有效途径，成为一类药效增强且毒性降低的脑靶向药物。药物结构类似于烟酰胺腺嘌呤氢化二核苷(NADH)，能被NADHNAD+辅酶氧化成吡啶盐，其亲水性增加，在外周组织中被迅速清除而脑中的吡啶盐难以通过血脑屏障，被“锁”于脑内；又因脑内辅酶较外周少，复合物经酶促裂解释出药物的速度较慢，则延长其在脑部的作用时间，酶促裂解下的载体也被迅速清除，毒副作用小[1]。
人类还未完全征服细菌性脑膜炎，尤其是一些脑脊髓膜炎等中枢性感染更要求药物脂溶性大，能有效通过血脑屏障；药物进入脑脊液(CSF)的浓度越高，其抑菌效力越强[2]。目前使用的抗菌药物如磺胺类药物在CSF中的分布浓度相对最低，不利于治疗脑内感染[3]。为此作者选择磺胺甲唑(SMZ)为模型化合物，以二氢吡啶为载体设计并合成了[二氢吡啶-磺胺甲唑]偶联物，其生物活性实验尚在进行之中。制备路线如下。
, http://www.100md.com
注：以上化合物结构均经波谱鉴定，数据见表1，2
1 实验部分
所有试剂除专门说明外均为市售，无水试剂及溶剂均按要求处理。薄层层析用青岛海洋化工厂生产的硅胶GF254。熔点用b形管测定，红外光谱用P-E983G IR仪测定，核磁共振光谱用Bruker AC-E200仪测定，紫外光谱用UV-250仪测定，质谱用日立M80A仪测定，元素分析用CARLO ERBA1106仪测定。
1.1 对{N-[β-(5′-甲基异唑)磺酰胺]}苯基烟酰胺(B)的制备
在无水条件下，装好干燥装置及气体吸收装置，将过量氯化亚砜加入反应瓶中，用冰水浴冷却到0℃左右，搅拌，加入7.4g(0.06mol)烟酸，并滴入5～7滴无水DMF，油浴缓慢升温到77℃左右，回流3h,减压蒸除socl2,得浅黄色固体即烟酰氯盐酸盐(A);再于冰盐浴下加入50ml丙酮，先后滴加30ml无水三乙胺的丙酮液和10g(0.04mol)SMZ溶于70ml的丙酮液，室温反应过夜，过滤滤液浓缩后加入91ml醋酸水溶液(冰醋酸/水=5/2),室温搅拌2h,加入25ml水，适量苯萃取水层数次，用NaHCO3粉末调酸水层pH至4.5,乙酸乙酯萃取水层，相继用水，饱和食盐水洗涤酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得黄色固体，乙醇-水重结晶，得黄色晶体(B),重8.55g,mp226℃(dec.),收率57.6%。
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1.2 N-甲基-3-{对-[N-(5′-甲基异唑]磺酰胺基}苯基烟酰胺碘化物(C)的制备
将8.45g(0.017mol)B及适量无水丙酮加入反应瓶中，呈混悬液，搅拌，滴入过量碘甲烷，避光室温搅拌反应48h,得黄色固体，过滤，无水乙醇重结晶，得黄色固体(C),重7.52g,mp143～145℃,收率67%。
1.3 1-甲基-3-{对-[N-(5′-甲基异唑]磺酰胺基}苯基氨甲酰-1,4-二氢吡啶(D)的制备
于4℃左右将1g(2mmol)C,70ml去空气水和30ml去空气乙酸乙酯加入反应瓶中，装上盛有0.67g(7.62mol)NaHCO3和0.88g(5.05mol)Na2S2O4混合粉末的容器。水泵抽真空，通入氩气，反复操作4次，在0℃左右通氩下逐次加入NaHCO3和Na2S2O4混合粉末于反应液中，反应2h,分取酯层，水层用去空气乙酸乙酯萃取3次，与酯层合并，去空气水冼2次，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得黄色固体D，重0.47g，mp 163～165℃,收率62.7%，充氩保存(注：SMZ为西南合成制药厂生产)。
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表1 合成化合物的实验及分析数据 Compd
mp/℃
UV/λmetholmax:nm
IR/cm-1
MS
Elemental analysis Found/calcd
C
H
N
B
226
, http://www.100md.com
3361，1667，1136，1324
EI25ev 359(M+1)
C
143～145
205，218，270
3451，1684，1182，1327
40.97
40.80
3.29
3.40
10.90
11.20
, 百拇医药
D
163～165
275，370
FD 375(M+1)
表2 合成化合物的核磁共振氢谱数据 COMPD
SOLVENT
1HNMR/PPM
B
(CD3)2CO
10.12(s,1H,SO2NH),10.01(s,1H,CONH),9.20(s,1H,PY环C2-H),8.82(d,1H,PYC6-H),8.37(d,1H,PY环C4-H),7.58(m,1H,PY环C5-H),6.29(s,1H,异唑环C4-H),8.11～7.74(2d,4H,ArH),2.37(s,3H,异唑环C5-CH3)
, 百拇医药
C
DMSO
10.55(s,1H,SO2NH),10.29(s,1H,CONH),8.92(s,1H,PY环C2-H),8.26(d,1H,PYC6-H),8.13(d,1H,PY环C4-H),7.42(m,1H,PY环C5-H),5.25(s,1H,异唑环C4-H),6.99～7.10(q,4H,ArH),1.41(s,3H,异唑环C5-CH3),1.61(s,3H,NCH3)
D
DMSO
9.62(s,1H,SO2NH),7.11(s,1H,PY环C2-H),5.87(d,1H,PY环C6-H),3.05(s,2H,PY环C4-H),4.74～4.67(m,1H,PY环C5-H),6.11(s,1H,异唑环C4-H),7.81～7.68(2d,4H,ArH),2.27(s,3H,异唑环C5-CH3),2.94(s,3H,NCH3)
, 百拇医药
2 结果与讨论
2.1 本文目标化合物的合成涉及酰化反应，烃化反应和还原反应。由于二氢吡啶存在1，4-、1，2-、1，6-等双键异构体，选用不同的还原剂则得到不同的还原产物，其中Na2S2O4/NaHCO3是二氢吡啶的特征还原剂[4]。还原反应需严格控制无氧条件，即反应试剂需脱空气处理以及反应前后均需惰性气体保护，否则反应失败。
2.2 目标化合物D充氩保存，若暴露在空气中被缓慢氧化分解。制备薄层分离出分解产物，经1HNMR证实为吡啶盐。
笔者成功地将磺胺甲唑(SMZ)与二氢吡啶载体偶联；有关二氢吡啶载体将磺胺甲唑定向转释于脑组织的能力以及脑中的清除速率有待进一步验证。总之本文的研究工作为深入开发一类新型脑定向转释抗菌药物打下基础。
, 百拇医药
注:全军医药卫生青年基金课题96Q089
参考文献
1 Boder N,Brewster M.Problems of delivery of drugs to the brain.Pharm Ther,1983,19∶337.
2 Emil Pop,Boder N. Brain-specific chemical delivery systems for β-lactam Antibiotics.J Med Chem,1989,32∶1774.
3 江明性.药理学.第四版.北京：人民卫生出版社，1996，9∶336.
4 Eisner U,Kuthan J.The chemistry of dihydrophyridines.Chem Rev,1972,72∶1.
收稿日期：1998-09-21, 百拇医药
单位：熊晓云 李景峰 梅其炳，西安 710032 第四军医大学药理学教研室；钟裕国，成都 610041 华西医科大学药学院
关键词：脑定向转释；二氢吡啶载体；磺胺甲基异噁唑
中国现代应用药学990510摘要 目的：合成二氢吡啶介导的脑定向转释磺胺甲唑药物。方法：以磺胺甲唑和烟酸为原料，经酰化，烃化和还原反应制备[二氢吡啶-磺胺甲唑]偶联物。结果：[二氢吡啶-磺胺甲唑]偶联物及其中间体均经波谱鉴定。结论：本文结果为深入开发脑定向转释抗菌药物提供了重要参数。
Synthsis of brain-specific sulfamethoxazole coupling dihydropyridine carrier
Xiong Xiaoyun(Xiong XY),Li Jingfeng(Li JF),Mei Qibing(Mei QB),et al
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Department of Pharmacology,Fourth Military Medical University,Xi'an 710032
ABSTRACT OBJECTIVE：To synthesis brain-specific sulfamethoxazole coupling dihydropyridine carrier.METHOD:The dihydronicotinate moiety was chemically attached to the amino group of sulfamethoxazole by an amide linkages.RESULTS:The structures of [dihydropyridine-sulfamethoxazole] and its intermidiates have been determined by spectrums.CONCLUSION:These results provide some significant parameters to design brain-specific antibiotic drugs in the future.
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KEY WORDS brain-specific delivery,dihydropyridine carrier,sulfamethoxazole
靶向药物设计的最终目标是设计出靶向专一性药物，即药物主要到达身体的特定的靶向部位；其次是设计的药物在靶部位有效裂解并释放出有活性的药物分子且副作用小。80年代初Boder建立了二氢吡啶吡啶盐氧化还原转释系统的方法，以二氢吡啶为载体与药物偶联，为药物定向转释且缓释于脑组织提供了一条有效途径，成为一类药效增强且毒性降低的脑靶向药物。药物结构类似于烟酰胺腺嘌呤氢化二核苷(NADH)，能被NADHNAD+辅酶氧化成吡啶盐，其亲水性增加，在外周组织中被迅速清除而脑中的吡啶盐难以通过血脑屏障，被“锁”于脑内；又因脑内辅酶较外周少，复合物经酶促裂解释出药物的速度较慢，则延长其在脑部的作用时间，酶促裂解下的载体也被迅速清除，毒副作用小[1]。
人类还未完全征服细菌性脑膜炎，尤其是一些脑脊髓膜炎等中枢性感染更要求药物脂溶性大，能有效通过血脑屏障；药物进入脑脊液(CSF)的浓度越高，其抑菌效力越强[2]。目前使用的抗菌药物如磺胺类药物在CSF中的分布浓度相对最低，不利于治疗脑内感染[3]。为此作者选择磺胺甲唑(SMZ)为模型化合物，以二氢吡啶为载体设计并合成了[二氢吡啶-磺胺甲唑]偶联物，其生物活性实验尚在进行之中。制备路线如下。
, http://www.100md.com
注：以上化合物结构均经波谱鉴定，数据见表1，2
1 实验部分
所有试剂除专门说明外均为市售，无水试剂及溶剂均按要求处理。薄层层析用青岛海洋化工厂生产的硅胶GF254。熔点用b形管测定，红外光谱用P-E983G IR仪测定，核磁共振光谱用Bruker AC-E200仪测定，紫外光谱用UV-250仪测定，质谱用日立M80A仪测定，元素分析用CARLO ERBA1106仪测定。
1.1 对{N-[β-(5′-甲基异唑)磺酰胺]}苯基烟酰胺(B)的制备
在无水条件下，装好干燥装置及气体吸收装置，将过量氯化亚砜加入反应瓶中，用冰水浴冷却到0℃左右，搅拌，加入7.4g(0.06mol)烟酸，并滴入5～7滴无水DMF，油浴缓慢升温到77℃左右，回流3h,减压蒸除socl2,得浅黄色固体即烟酰氯盐酸盐(A);再于冰盐浴下加入50ml丙酮，先后滴加30ml无水三乙胺的丙酮液和10g(0.04mol)SMZ溶于70ml的丙酮液，室温反应过夜，过滤滤液浓缩后加入91ml醋酸水溶液(冰醋酸/水=5/2),室温搅拌2h,加入25ml水，适量苯萃取水层数次，用NaHCO3粉末调酸水层pH至4.5,乙酸乙酯萃取水层，相继用水，饱和食盐水洗涤酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得黄色固体，乙醇-水重结晶，得黄色晶体(B),重8.55g,mp226℃(dec.),收率57.6%。
, http://www.100md.com
1.2 N-甲基-3-{对-[N-(5′-甲基异唑]磺酰胺基}苯基烟酰胺碘化物(C)的制备
将8.45g(0.017mol)B及适量无水丙酮加入反应瓶中，呈混悬液，搅拌，滴入过量碘甲烷，避光室温搅拌反应48h,得黄色固体，过滤，无水乙醇重结晶，得黄色固体(C),重7.52g,mp143～145℃,收率67%。
1.3 1-甲基-3-{对-[N-(5′-甲基异唑]磺酰胺基}苯基氨甲酰-1,4-二氢吡啶(D)的制备
于4℃左右将1g(2mmol)C,70ml去空气水和30ml去空气乙酸乙酯加入反应瓶中，装上盛有0.67g(7.62mol)NaHCO3和0.88g(5.05mol)Na2S2O4混合粉末的容器。水泵抽真空，通入氩气，反复操作4次，在0℃左右通氩下逐次加入NaHCO3和Na2S2O4混合粉末于反应液中，反应2h,分取酯层，水层用去空气乙酸乙酯萃取3次，与酯层合并，去空气水冼2次，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得黄色固体D，重0.47g，mp 163～165℃,收率62.7%，充氩保存(注：SMZ为西南合成制药厂生产)。
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表1 合成化合物的实验及分析数据 Compd
mp/℃
UV/λmetholmax:nm
IR/cm-1
MS
Elemental analysis Found/calcd
C
H
N
B
226
, http://www.100md.com
3361，1667，1136，1324
EI25ev 359(M+1)
C
143～145
205，218，270
3451，1684，1182，1327
40.97
40.80
3.29
3.40
10.90
11.20
, 百拇医药
D
163～165
275，370
FD 375(M+1)
表2 合成化合物的核磁共振氢谱数据 COMPD
SOLVENT
1HNMR/PPM
B
(CD3)2CO
10.12(s,1H,SO2NH),10.01(s,1H,CONH),9.20(s,1H,PY环C2-H),8.82(d,1H,PYC6-H),8.37(d,1H,PY环C4-H),7.58(m,1H,PY环C5-H),6.29(s,1H,异唑环C4-H),8.11～7.74(2d,4H,ArH),2.37(s,3H,异唑环C5-CH3)
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C
DMSO
10.55(s,1H,SO2NH),10.29(s,1H,CONH),8.92(s,1H,PY环C2-H),8.26(d,1H,PYC6-H),8.13(d,1H,PY环C4-H),7.42(m,1H,PY环C5-H),5.25(s,1H,异唑环C4-H),6.99～7.10(q,4H,ArH),1.41(s,3H,异唑环C5-CH3),1.61(s,3H,NCH3)
D
DMSO
9.62(s,1H,SO2NH),7.11(s,1H,PY环C2-H),5.87(d,1H,PY环C6-H),3.05(s,2H,PY环C4-H),4.74～4.67(m,1H,PY环C5-H),6.11(s,1H,异唑环C4-H),7.81～7.68(2d,4H,ArH),2.27(s,3H,异唑环C5-CH3),2.94(s,3H,NCH3)
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2 结果与讨论
2.1 本文目标化合物的合成涉及酰化反应，烃化反应和还原反应。由于二氢吡啶存在1，4-、1，2-、1，6-等双键异构体，选用不同的还原剂则得到不同的还原产物，其中Na2S2O4/NaHCO3是二氢吡啶的特征还原剂[4]。还原反应需严格控制无氧条件，即反应试剂需脱空气处理以及反应前后均需惰性气体保护，否则反应失败。
2.2 目标化合物D充氩保存，若暴露在空气中被缓慢氧化分解。制备薄层分离出分解产物，经1HNMR证实为吡啶盐。
笔者成功地将磺胺甲唑(SMZ)与二氢吡啶载体偶联；有关二氢吡啶载体将磺胺甲唑定向转释于脑组织的能力以及脑中的清除速率有待进一步验证。总之本文的研究工作为深入开发一类新型脑定向转释抗菌药物打下基础。
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注:全军医药卫生青年基金课题96Q089
参考文献
1 Boder N,Brewster M.Problems of delivery of drugs to the brain.Pharm Ther,1983,19∶337.
2 Emil Pop,Boder N. Brain-specific chemical delivery systems for β-lactam Antibiotics.J Med Chem,1989,32∶1774.
3 江明性.药理学.第四版.北京：人民卫生出版社，1996，9∶336.
4 Eisner U,Kuthan J.The chemistry of dihydrophyridines.Chem Rev,1972,72∶1.
收稿日期：1998-09-21, 百拇医药