口腔粘膜给药系统
作者：谢玲 何俊峰
单位：深圳市卫武光明生物制品厂 深圳 518107
关键词：
中国医院药学杂志990530
口腔粘膜给药是近年来发展起来的一种新型的给药途径，药物经口腔粘膜吸收后，直接进入循环系统，避免了胃肠道酶和酸的降解作用及肝脏的首过代谢作用。其中颊粘膜又较其它粘膜对刺激和损害的敏感度更低，且不易致敏[1]。颊粘膜的渗透性较皮肤好[2]，血流量也比皮肤要高。其主要弱点是由于组织的低流量导致的生物利用度低[3]，使用促渗剂可有效地增加药物的透过量。
1 药物对膜渗透性的影响因素
1.1 药物性质
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1.1.1 脂溶性影响 Beckett对羧酸、长碳链脂肪酸等进行研究，发现提高化合物的脂溶性，可提高其口腔吸收率。Moffat对16种P-取代-N-乙酰苯胺的研究也证实了这一点。大量实验证明，化合物脂溶性越大，非离子形式越多，其穿过口腔粘膜的能力越强。
1.1.2 分子量大小 传统观点认为：小分子量的药物适于做成透过生物膜给药的制剂，因为大分子药物由于扩散受限制，加上电离作用，难以通过生物膜达到治疗剂量。但Ebert[4]等以低分子量肝素(6000)为模型药物，研究其透过颊粘膜行为，结果证明大分子药物颊给药是可行的。Hoogstraate[5]等以分子量为4，10，20 kDa的葡聚糖为模型药物，用FITC标记，研究其对颊粘膜的渗透性。药物动力学数据显示，较小分子量的FITC与较大分子量为4，10kDa的葡聚糖相比，渗透无明显差异。20kDa的葡聚糖也可在促渗剂的帮助下达到适当的渗透。
1.2 膜的因素 口腔粘膜是药物通过口腔转运过程中的屏障。口腔不同区域膜的性质不同，角质层与非角质层组织的厚度及组成也不尽相同。已经证明，粘膜层、角质层、上皮细胞间质、基质层和固有层为药物的吸收屏障，其中，上皮表层15%～30%区域为吸收最主要的屏障[6-9]。在上皮层侧给予0.5%W/V脱氧胆酸钠或0.1%W/V十二烷基硫酸钠，4 h后发现表皮明显变干，上皮层表面大面积缺失，组织肿胀，膜电阻下降，药物的透过量大大增加。这也说明，上皮层为药物透过粘膜的主要屏障。另外，吸收部位膜的厚度、血流量、血液或淋巴灌流、细胞更新、酶含量等都与药物口腔粘膜吸收量有关[10]。
, 百拇医药
1.3 环境因素 口腔环境的稳定性很大程度上依赖于口腔中连续分泌的唾液维持。唾液中有一种高分子量粘蛋白MG1[11]。唾液和唾液粘蛋白对药物的膜渗透起着屏障作用。给予抗胆碱药，唾液流量减少，粘膜渗透性增加[12]；在离体实验中，增加粘膜上唾液的量可引起水通透性的短暂减少；给予0.1%十二烷基硫酸钠，除去粘蛋白，通透性增加[13]。
2 促渗作用
2.1 代谢抑制 前体药物或同用酶抑制剂可减少代谢降解。例如，在酚哌丙酮的羟苯基团上接上羧酸或碳酸酯，酚哌丙酮的颊透过量增加。
2.2 物理促渗 用绊创膏剥离，可剥去上皮层表层，从而减少屏障厚度。刮片，例如使用抹刀移去上皮外层细胞。利用上皮层中的导电区域，如离子电渗法。
2.3 化学促渗
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2.3.1 分类 可分为(1) 螯合剂，如EDTA，水杨酸钠；(2) 表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯十二烷基酯；(3) 胆盐，如脱氧胆酸钠；(4) 脂肪酸，如油酸、辛酸；(5) 非表面活性剂，如月桂氮酮。
2.3.2 作用机制[14] 促渗剂主要作用于组织的蛋白质区域，特别是联结部位如细胞间桥小体，改变脂质的流动性。在促渗剂作用下，细胞-细胞交联发生改变，细胞间间隙加宽，从而促进药物渗透。另外，促渗剂与肌纤蛋白丝的结合也能增加药物从细胞间的渗透。
2.3.3 作用方式[15] 促进药物的生物膜转运主要有如下两种方式：(1) 改变药物的物理化学性质以达到适宜的膜/载体分配。例如，月桂酸及水杨酸钠以离子对的形式促进阳离子药物的透皮吸收。(2) 与生物膜的组分相作用以增加药物渗透。水杨酸钠通过与膜蛋白相作用从而增加了细胞膜的通透性。脂肪酸也是通过与膜上的脂质发生作用而促进药物渗透的。
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3 剂型设计
在剂型设计中首先要考虑的是该制剂要使用方便，容易给药且无不适感。因此给药器的大小有一定的限制。一般片子直径为5～8 mm，贴片可相对大些，最大可达10～15 cm2，但最适合的为1～3 cm2。制剂的形状是需要考虑的另一个问题，椭圆型最合适于颊给药[10]。给药器的厚度限于几个毫米。制剂在粘膜上的保留是需要解决的最大问题。生物粘附贴片可有效地克服这个难关，所使用的粘附性聚合物既是药物的载体，也是非粘附层与生物膜之间的桥梁。生物粘性聚合物如CMC-Na，Carbopol 934,PAA,HPMC,PVA等均可用于制备颊粘膜粘附制剂，它们能保证制剂在生物膜上保留较长的时间，减小由唾液、舌运动及吞咽作用造成的影响[16]。其中，Carbopol 934较其他聚集合物的生物粘附性更强。另外，贴片厚度增加，表面积增加，其生物粘附性增加。由于聚合物与聚集合物交界处大分子链之间的渗透，这些贴片在2～8 h间，粘附力达最大，之后随时间延长，粘附力下降[17]。
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4 结论
由于其低酶活性，颊粘膜给药成为大分子药物，如肽、蛋白质、多糖等的有效给药途径。有待进一步解决的问题是如何通过合适的方法提高药物对膜的渗透量，从而提高生物利用度。使用促渗剂能显著增加了药物吸收。因此，寻找合适的、刺激小、对组织无可逆作用的促渗透剂成为当今一大课题。
参考文献
1 Merkle HP.Buccal delivery for peptide drugs. J Contr Rel，1992,21:155
2 Harris D.Drug delivery via the mucous of the oral cavity. J Pharm Sci,1992,81:1
3 Senel S.Enhancement of in vitro permeability of porcine buccal mucosa by bile salts:kinetic and histological studies. J contr Rel,1994,32:37
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4 Ebert CD.Mucosal delivery of macromolecules.J Contr Rel,1994:28:37
5 Hoogstraate AJ,Diffusion rates and transport pathways of FITC-Labeled model compounds through buccal epithelium.J Contr Rel，1994,28:274
6 Dowty ME.Transport of theyrotropin releasing hormone in rabbit buccal mucosa in vitro. Pharm Res,1992,9:1113
7 Kurosaki Y.Enhanced permeability of keratinised oral mucosa to salicy acid with 1-dodecylazacycloheptan-2-one(Azone).In vitro studies in hamster cheek pouch.Int j Pharm,1989,49:47
, 百拇医药
8 Vries D.Localization of the permeability barrier inside porcine buccal mucosa combined in vitro of drug permeability,electrical resistance and tissue morphology.Int J Pharm,76(1991)25
9 Ghandi R.Mechanisms of penetration enhancement for transbuccal delivery of salicylic acid.Int J Pharm,1992,85:129
10 Rathbone MJ.The oral cavity as a site for systemic drug delivery.Adv D Del Rev,1994,13,1
11 Levine MJ.Function of human saliva and salivary mucins.pp 24
, http://www.100md.com
12 Siegel IA.Permeabilty of the oral mucosa.pp,95
13 Romanowski AR.Contribution of salivery mucines to the oral mucosal permeability barrier.J Dent Res,1987(66) Abstract 1054
14 Squier CA. Permeability and the pathophysiology of oral mucosa Adv.D Del Rev,1993(12)13:24
15 Coutel-Egros A.Combined effects of pH cosolvent and penetration enhancers on the in vitro buccal absorption of propranolol through excised cheek pouch.Int J Pharm,1992,(84):117
16 Taylan B.Design and evaluation of sustained-release and buccal adhesive propranolol hydrochloride tabiets.J Contr Rel,1996(38):11
17 Guo JH. Investigating the bioadhesive properties of polymer patches for buccal drug delivery.J Contr Rel,1994(28):273
(1998年6月30日收稿), 百拇医药
单位：深圳市卫武光明生物制品厂 深圳 518107
关键词：
中国医院药学杂志990530
口腔粘膜给药是近年来发展起来的一种新型的给药途径，药物经口腔粘膜吸收后，直接进入循环系统，避免了胃肠道酶和酸的降解作用及肝脏的首过代谢作用。其中颊粘膜又较其它粘膜对刺激和损害的敏感度更低，且不易致敏[1]。颊粘膜的渗透性较皮肤好[2]，血流量也比皮肤要高。其主要弱点是由于组织的低流量导致的生物利用度低[3]，使用促渗剂可有效地增加药物的透过量。
1 药物对膜渗透性的影响因素
1.1 药物性质
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1.1.1 脂溶性影响 Beckett对羧酸、长碳链脂肪酸等进行研究，发现提高化合物的脂溶性，可提高其口腔吸收率。Moffat对16种P-取代-N-乙酰苯胺的研究也证实了这一点。大量实验证明，化合物脂溶性越大，非离子形式越多，其穿过口腔粘膜的能力越强。
1.1.2 分子量大小 传统观点认为：小分子量的药物适于做成透过生物膜给药的制剂，因为大分子药物由于扩散受限制，加上电离作用，难以通过生物膜达到治疗剂量。但Ebert[4]等以低分子量肝素(6000)为模型药物，研究其透过颊粘膜行为，结果证明大分子药物颊给药是可行的。Hoogstraate[5]等以分子量为4，10，20 kDa的葡聚糖为模型药物，用FITC标记，研究其对颊粘膜的渗透性。药物动力学数据显示，较小分子量的FITC与较大分子量为4，10kDa的葡聚糖相比，渗透无明显差异。20kDa的葡聚糖也可在促渗剂的帮助下达到适当的渗透。
1.2 膜的因素 口腔粘膜是药物通过口腔转运过程中的屏障。口腔不同区域膜的性质不同，角质层与非角质层组织的厚度及组成也不尽相同。已经证明，粘膜层、角质层、上皮细胞间质、基质层和固有层为药物的吸收屏障，其中，上皮表层15%～30%区域为吸收最主要的屏障[6-9]。在上皮层侧给予0.5%W/V脱氧胆酸钠或0.1%W/V十二烷基硫酸钠，4 h后发现表皮明显变干，上皮层表面大面积缺失，组织肿胀，膜电阻下降，药物的透过量大大增加。这也说明，上皮层为药物透过粘膜的主要屏障。另外，吸收部位膜的厚度、血流量、血液或淋巴灌流、细胞更新、酶含量等都与药物口腔粘膜吸收量有关[10]。
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1.3 环境因素 口腔环境的稳定性很大程度上依赖于口腔中连续分泌的唾液维持。唾液中有一种高分子量粘蛋白MG1[11]。唾液和唾液粘蛋白对药物的膜渗透起着屏障作用。给予抗胆碱药，唾液流量减少，粘膜渗透性增加[12]；在离体实验中，增加粘膜上唾液的量可引起水通透性的短暂减少；给予0.1%十二烷基硫酸钠，除去粘蛋白，通透性增加[13]。
2 促渗作用
2.1 代谢抑制 前体药物或同用酶抑制剂可减少代谢降解。例如，在酚哌丙酮的羟苯基团上接上羧酸或碳酸酯，酚哌丙酮的颊透过量增加。
2.2 物理促渗 用绊创膏剥离，可剥去上皮层表层，从而减少屏障厚度。刮片，例如使用抹刀移去上皮外层细胞。利用上皮层中的导电区域，如离子电渗法。
2.3 化学促渗
, 百拇医药
2.3.1 分类 可分为(1) 螯合剂，如EDTA，水杨酸钠；(2) 表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯十二烷基酯；(3) 胆盐，如脱氧胆酸钠；(4) 脂肪酸，如油酸、辛酸；(5) 非表面活性剂，如月桂氮酮。
2.3.2 作用机制[14] 促渗剂主要作用于组织的蛋白质区域，特别是联结部位如细胞间桥小体，改变脂质的流动性。在促渗剂作用下，细胞-细胞交联发生改变，细胞间间隙加宽，从而促进药物渗透。另外，促渗剂与肌纤蛋白丝的结合也能增加药物从细胞间的渗透。
2.3.3 作用方式[15] 促进药物的生物膜转运主要有如下两种方式：(1) 改变药物的物理化学性质以达到适宜的膜/载体分配。例如，月桂酸及水杨酸钠以离子对的形式促进阳离子药物的透皮吸收。(2) 与生物膜的组分相作用以增加药物渗透。水杨酸钠通过与膜蛋白相作用从而增加了细胞膜的通透性。脂肪酸也是通过与膜上的脂质发生作用而促进药物渗透的。
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3 剂型设计
在剂型设计中首先要考虑的是该制剂要使用方便，容易给药且无不适感。因此给药器的大小有一定的限制。一般片子直径为5～8 mm，贴片可相对大些，最大可达10～15 cm2，但最适合的为1～3 cm2。制剂的形状是需要考虑的另一个问题，椭圆型最合适于颊给药[10]。给药器的厚度限于几个毫米。制剂在粘膜上的保留是需要解决的最大问题。生物粘附贴片可有效地克服这个难关，所使用的粘附性聚合物既是药物的载体，也是非粘附层与生物膜之间的桥梁。生物粘性聚合物如CMC-Na，Carbopol 934,PAA,HPMC,PVA等均可用于制备颊粘膜粘附制剂，它们能保证制剂在生物膜上保留较长的时间，减小由唾液、舌运动及吞咽作用造成的影响[16]。其中，Carbopol 934较其他聚集合物的生物粘附性更强。另外，贴片厚度增加，表面积增加，其生物粘附性增加。由于聚合物与聚集合物交界处大分子链之间的渗透，这些贴片在2～8 h间，粘附力达最大，之后随时间延长，粘附力下降[17]。
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4 结论
由于其低酶活性，颊粘膜给药成为大分子药物，如肽、蛋白质、多糖等的有效给药途径。有待进一步解决的问题是如何通过合适的方法提高药物对膜的渗透量，从而提高生物利用度。使用促渗剂能显著增加了药物吸收。因此，寻找合适的、刺激小、对组织无可逆作用的促渗透剂成为当今一大课题。
参考文献
1 Merkle HP.Buccal delivery for peptide drugs. J Contr Rel，1992,21:155
2 Harris D.Drug delivery via the mucous of the oral cavity. J Pharm Sci,1992,81:1
3 Senel S.Enhancement of in vitro permeability of porcine buccal mucosa by bile salts:kinetic and histological studies. J contr Rel,1994,32:37
, http://www.100md.com
4 Ebert CD.Mucosal delivery of macromolecules.J Contr Rel,1994:28:37
5 Hoogstraate AJ,Diffusion rates and transport pathways of FITC-Labeled model compounds through buccal epithelium.J Contr Rel，1994,28:274
6 Dowty ME.Transport of theyrotropin releasing hormone in rabbit buccal mucosa in vitro. Pharm Res,1992,9:1113
7 Kurosaki Y.Enhanced permeability of keratinised oral mucosa to salicy acid with 1-dodecylazacycloheptan-2-one(Azone).In vitro studies in hamster cheek pouch.Int j Pharm,1989,49:47
, 百拇医药
8 Vries D.Localization of the permeability barrier inside porcine buccal mucosa combined in vitro of drug permeability,electrical resistance and tissue morphology.Int J Pharm,76(1991)25
9 Ghandi R.Mechanisms of penetration enhancement for transbuccal delivery of salicylic acid.Int J Pharm,1992,85:129
10 Rathbone MJ.The oral cavity as a site for systemic drug delivery.Adv D Del Rev,1994,13,1
11 Levine MJ.Function of human saliva and salivary mucins.pp 24
, http://www.100md.com
12 Siegel IA.Permeabilty of the oral mucosa.pp,95
13 Romanowski AR.Contribution of salivery mucines to the oral mucosal permeability barrier.J Dent Res,1987(66) Abstract 1054
14 Squier CA. Permeability and the pathophysiology of oral mucosa Adv.D Del Rev,1993(12)13:24
15 Coutel-Egros A.Combined effects of pH cosolvent and penetration enhancers on the in vitro buccal absorption of propranolol through excised cheek pouch.Int J Pharm,1992,(84):117
16 Taylan B.Design and evaluation of sustained-release and buccal adhesive propranolol hydrochloride tabiets.J Contr Rel,1996(38):11
17 Guo JH. Investigating the bioadhesive properties of polymer patches for buccal drug delivery.J Contr Rel,1994(28):273
(1998年6月30日收稿), 百拇医药