盐酸特拉唑嗪在健康人体内的药物动力学
作者：胡玉钦 刘会臣 丁恩峰 候艳宁 王建 孙淑平
单位：河北省白求恩国际和平医院 石家庄050082
关键词：高效液相色谱法；盐酸特拉唑嗪；药物动力学；生物利用度
中国医院药学杂志990504 摘要 目的:在8名健康志愿者体内研究了国产盐酸特拉唑嗪胶囊和进口片剂的药物动力学和生物利用度。方法:受试者交叉口服单剂量(2mg)盐酸特拉唑嗪胶囊和片剂后，采用高效液相色谱法和荧光检测器测定血药浓度。结果:胶囊和片剂的药时曲线均符合二室模型，其Tmax分别为1.3±0.6 h和1.3±0.4 h，Cmax分别为49.5±8.6 ng.ml-1和50.3±5.2 ng.ml-1，AUC0→∞分别为536.5±39.8 ng.ml-1和586.6±52.8 ng.ml-1.h，测试药品的相对生物利用度为92.30%±12.91%。结论：经方差分析两药药物动力学参数间差异均无显著性(P>0.05)；结果表明两药具有生物等效性。
, 百拇医药
Pharmacokinetics of terazosin in healthy volunteers
Hu Yuqin,Liu Huichen,Ding Enfeng,et al (Bethune International Peace Hospital Hebei,Shijiazhuang 050082)
ABSTRACT OBJECTIVE:The pharmacokinetics and bioavailability of terazosin was studied in 8 healthy male volunteers.METHODS:After a single oral dose of 2mg terazosin capsule and tablet was given to 8 volunteers in a randomized cross over study, the terazosin concentration in serum was determined by high performance liquid chromatography with fluorescence detection.RESULTS:The concentration-time curves of terazosin capsules and tablets were fitted to a two-compartment model.Tmax of capsules and tablets were 1.3±0.6h and 1.3±0.4h,Cmax 49.5±8.6ng.ml-1 and 50.3±5.2ng.ml-1,AUC0→∞ 536.5±39.8ng.ml-1.h and 586.6±52.8ng.ml-1.h,respectively.The relative bioavailability of the tablets was 92.30%±12.91%.CONCLUSIONS:There was no significant difference in each pharmacokinetics parameters between the two preparations. The results suggested that the two preparations were bioequivalent.
, 百拇医药
KEY WORDS terazosin,HPLC,pharmacokinetics,bioavailability
盐酸特拉唑嗪(Terazosin)是一新型长效抗高血压药，能选择性阻滞突触后α1-肾上腺素受体，用于治疗轻、中度高血压。本试验在8名健康受试者体内研究了国产盐酸特拉唑嗪胶囊和进口片剂的药物动力学，并比较了两种剂型的生物利用度。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂 盐酸特拉唑嗪标准品(河北省药物研究所，含量99.6%，批号961105)；盐酸哌唑嗪(河北省药物研究所提供)；盐酸特拉唑嗪胶囊(河北省药物研究所研制，规格每粒2mg，批号971118)；盐酸特拉唑嗪片(高特灵片，美国雅培制药公司英国分厂生产，每片2mg，批号27215VA 04-2000)；乙腈(色谱纯)；其它试剂均为市售分析纯。
, 百拇医药
1.2 受试对象与给药方法 经心电图，胸透，血、尿常规及肝、肾功能等检查均合格的8名健康男性志愿者，年龄24.1±0.6岁，体重68.4±4.6 kg；均签署知情同意书。受试者试验前2周未服用任何药物；服药前二周及取血期间禁用烟酒及其它含咖啡因、柯柯碱、茶碱的饮料，并禁止剧烈运动；受试者随机分为2组，试验前12 h吃清淡晚餐后禁食，于次日清晨空腹口服盐酸特拉唑嗪胶囊和片剂2 mg；服药后4 h和10 h统一进标准餐。服药前与服药后0.33，0.67，1.0，1.5，2.0，4.0，6.0，10.0，16.0，24.0，36.0和48.0 h分别从上肢静脉取血3 ml，离心分离血清1 ml，-24℃冻存备用。间隔一周交叉服药重复试验。
1.3 血药浓度测定
1.3.1 仪器与色谱条件 日本岛津LC-10A高效液相色谱仪，RF-10A荧光检测器，C-R2AX数据处理仪；分析柱为YWG-C18(10 μm)，4.6×250 mm(大连化学物理研究所)；流动相为乙腈：0.5%氨水=30∶70，流速为1.0 ml.min-1；荧光检测器的激发波长为270 nm，发射波长为385 nm。
, http://www.100md.com
1.3.2 血清样品处理 取血清1 ml加入20 μl内标液(盐酸哌唑嗪0.64 μg.ml-1)混匀，加0.5 mol.L-1氢氧化钠0.5 ml混匀，4 ml乙酸乙酯充分振荡3 min，以4 000 r.min-1，离心10 min取上层有机相于另一干净试管中；在原血清试管中，加入4 ml乙酸乙酯，重复提取。有机层与第一次提取液合并，50℃水浴上氮气流吹干，用100 μl流动相溶解试管中样品残渣，20 μl进样分析。
1.3.3 标准曲线制作 用盐酸特拉唑嗪标准品配制成一系列浓度的工作液，内标浓度均为0.64 μg.ml-1，取各个浓度的工作液20 μl，加入1 ml空白血清中，使终浓度分别为0.5，1，2，4，8，16，32，64 ng.ml-1，内标浓度均为12.8 ng.ml-1。按上述方法提取测定，以样品浓度(C)为横座标，样品与内标峰高比值(A)为纵座标，制作标准曲线。
, 百拇医药
1.3.4. 萃取回收率 按照标准曲线制作方法，处理并测定浓度为2，8，32 ng.ml-1的样品各5份，以盐酸特拉唑嗪峰高与相应浓度标准品溶液的峰高比值计算萃取回收率。
1.3.5 精密度 按照标准曲线制作方法，在同一天于不同时间，或连续几天于同一时间处理并测定浓度为2，8，32 ng.ml-1的样品，计算日内、日间变异系数。
1.4 数据处理 采用中国药理学会数学专业委员会张文贵等编制的3p87药物动力学软件，计算药物动力学参数。使用孙瑞元等编制的NDST新药统计程序进行统计学处理。
2 结果
2.1 血药浓度测定方法建立 色谱行为见图1，特拉唑嗪、内标与血清组分分离效果良好，无干扰，其TR分别为5.3 min和8.1 min，血清中盐酸特拉唑嗪的浓度在0.5～64 ng.ml-1范围内A与C线性关系良好，回归方程为：A=-0.008 47+0.120 9C(n=8,r=0.999 8)。本方法的最低检测血药浓度为0.2 ng.ml-1(S/N>3)。盐酸特拉唑嗪平均萃取回收率为97.3%(n=15)。盐酸特拉唑嗪日内、日间变异系数均小于10%。结果见表1。
, 百拇医药
图 1 色谱图 A 空白血清，B 血样，1 特拉唑嗪(tR=5.3min)，2 哌唑嗪(tR=8.1min)
表1 日内、日间RSD测定 样品浓度
ng.ml-1
日内(n=5)
日间(n=5)
±s/ng.ml-1
RSD/%
±s/ng.ml-1
RSD/%
, 百拇医药
2
1.92±0.17
8.70
1.93±0.19
9.66
8
7.28±0.26
3.56
7.88±0.32
4.08
32
29.8±1.6
5.44
, 百拇医药
31.4±1.0
3.03
2.2 相对生物利用度研究 8名健康受试者口服单剂量(2 mg)盐酸特拉唑嗪胶囊和片剂后，平均血药浓度-时间曲线见图2。采用3p87药物动力学软件，择优选择模型及权重，计算药物动力学参数。结果表明：两种制剂的体内过程均符合二房室模型，8名受试者的药物动力学参数计算结果见表2，表3。方差分析结果表明：胶囊和片剂的各药物动力学参数差异均无显著性(P>0.05)；对于1nAUCo→∞，用配对交叉设计双向单侧t-检验结果表明：盐酸特拉唑嗪胶囊与高特灵片具有生物等效性(P<0.05)。胶囊相对于片剂的生物利用度为92.30%±12.9%。
图 2 8名受试者口服盐酸特拉唑嗪(2mg)后的平均血药浓度-时间曲线
●胶囊 ○片剂
, 百拇医药
表2 8名健康受试者口服盐酸特拉唑嗪胶囊(2mg)后的药物动力学参数 受试者
Tmax
h
Cmax
ng.ml-1
AUCo→∞
ng.ml-1.h
T1/2β
h
T1/2α
, 百拇医药
h
T1/2Ka
h
V/F
L
CLs
L.h-1
MRT
h
1
1.30
39.25
, http://www.100md.com
522.79
11.69
1.08
0.42
34.3
3.8
16.8
2
0.45
56.88
523.64
9.30
0.64
, http://www.100md.com
0.11
27.9
3.8
15.19
3
1.87
59.90
620.90
11.23
2.01
0.69
20.9
3.2
, 百拇医药
13.94
4
1.97
42.43
532.90
17.31
2.82
0.65
32.2
3.8
15.89
5
1.82
, 百拇医药
46.40
548.95
13.61
2.87
0.55
31.1
3.6
14.09
6
0.79
44.15
478.64
14.87
, 百拇医药
3.95
0.15
40.5
4.2
14.08
7
0.54
61.39
527.63
8.91
0.62
0.16
23.9
, 百拇医药
3.8
14.71
8
1.66
45.53
536.53
12.77
2.57
0.48
34.1
3.7
14.68
1.3
, 百拇医药
49.5
536.5
12.5
2.1
0.40
30.6
3.7
14.9
s
0.6
8.6
39.8
2.8
, http://www.100md.com
1.2
0.23
6.2
0.3
1.0
表3 8名健康受试者口服盐酸特拉唑嗪片剂(2mg)后的药物动力学参数 受试者
Tmax
h
Cmax
ng.ml-1
AUCo→∞
, http://www.100md.com
ng.ml-1.h
T1/2β
h
T1/2α
h
T1/2Ka
h
V/F
L
CLs
L.h-1
, 百拇医药
MRT
h
1
0.90
50.74
648.49
10.53
4.55
0.16
36.0
3.1
13.52
2
, http://www.100md.com
1.04
55.21
658.89
12.81
1.93
0.26
29.0
3.0
16.74
3
1.97
50.45
521.68
, 百拇医药
9.92
1.40
0.93
20.2
3.8
12.18
4
1.32
46.73
577.66
14.95
4.24
0.29
, 百拇医药
36.2
3.5
14.76
5
0.72
55.98
595.06
11.30
1.87
0.15
30.6
3.4
15.09
, 百拇医药
6
1.43
49.70
557.72
14.42
2.78
0.39
30.7
3.6
15.50
7
1.34
40.05
, http://www.100md.com
519.47
14.86
4.41
0.30
42.4
3.9
14.36
8
1.46
53.73
613.77
11.78
1.65
, http://www.100md.com
0.48
25.4
3.3
15.29
1.3
50.3
586.6
12.6
2.8
0.37
31.3
3.4
14.7
, 百拇医药
s
0.4
5.2
52.8
2.0
1.3
0.25
6.9
0.3
1.4
3 讨论
本文所得特拉唑嗪的药物动力学参数与国外文献报道基本一致[1]，两种制剂的药物动力学参数均无显著性差异，特拉唑嗪胶囊的相对生物利用度为92.3%±12.9%，显示国产制剂的生物利用度稍低，但以20%作为等效性判断检验标准，两者生物等效。
参考文献
1 Patterson SE.Terazosin kinetics after oral and intravenous doses.Clin Pharmacol Ther,1985,38:423
(1998年7月13日收稿), http://www.100md.com
单位：河北省白求恩国际和平医院 石家庄050082
关键词：高效液相色谱法；盐酸特拉唑嗪；药物动力学；生物利用度
中国医院药学杂志990504 摘要 目的:在8名健康志愿者体内研究了国产盐酸特拉唑嗪胶囊和进口片剂的药物动力学和生物利用度。方法:受试者交叉口服单剂量(2mg)盐酸特拉唑嗪胶囊和片剂后，采用高效液相色谱法和荧光检测器测定血药浓度。结果:胶囊和片剂的药时曲线均符合二室模型，其Tmax分别为1.3±0.6 h和1.3±0.4 h，Cmax分别为49.5±8.6 ng.ml-1和50.3±5.2 ng.ml-1，AUC0→∞分别为536.5±39.8 ng.ml-1和586.6±52.8 ng.ml-1.h，测试药品的相对生物利用度为92.30%±12.91%。结论：经方差分析两药药物动力学参数间差异均无显著性(P>0.05)；结果表明两药具有生物等效性。
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Pharmacokinetics of terazosin in healthy volunteers
Hu Yuqin,Liu Huichen,Ding Enfeng,et al (Bethune International Peace Hospital Hebei,Shijiazhuang 050082)
ABSTRACT OBJECTIVE:The pharmacokinetics and bioavailability of terazosin was studied in 8 healthy male volunteers.METHODS:After a single oral dose of 2mg terazosin capsule and tablet was given to 8 volunteers in a randomized cross over study, the terazosin concentration in serum was determined by high performance liquid chromatography with fluorescence detection.RESULTS:The concentration-time curves of terazosin capsules and tablets were fitted to a two-compartment model.Tmax of capsules and tablets were 1.3±0.6h and 1.3±0.4h,Cmax 49.5±8.6ng.ml-1 and 50.3±5.2ng.ml-1,AUC0→∞ 536.5±39.8ng.ml-1.h and 586.6±52.8ng.ml-1.h,respectively.The relative bioavailability of the tablets was 92.30%±12.91%.CONCLUSIONS:There was no significant difference in each pharmacokinetics parameters between the two preparations. The results suggested that the two preparations were bioequivalent.
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KEY WORDS terazosin,HPLC,pharmacokinetics,bioavailability
盐酸特拉唑嗪(Terazosin)是一新型长效抗高血压药，能选择性阻滞突触后α1-肾上腺素受体，用于治疗轻、中度高血压。本试验在8名健康受试者体内研究了国产盐酸特拉唑嗪胶囊和进口片剂的药物动力学，并比较了两种剂型的生物利用度。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂 盐酸特拉唑嗪标准品(河北省药物研究所，含量99.6%，批号961105)；盐酸哌唑嗪(河北省药物研究所提供)；盐酸特拉唑嗪胶囊(河北省药物研究所研制，规格每粒2mg，批号971118)；盐酸特拉唑嗪片(高特灵片，美国雅培制药公司英国分厂生产，每片2mg，批号27215VA 04-2000)；乙腈(色谱纯)；其它试剂均为市售分析纯。
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1.2 受试对象与给药方法 经心电图，胸透，血、尿常规及肝、肾功能等检查均合格的8名健康男性志愿者，年龄24.1±0.6岁，体重68.4±4.6 kg；均签署知情同意书。受试者试验前2周未服用任何药物；服药前二周及取血期间禁用烟酒及其它含咖啡因、柯柯碱、茶碱的饮料，并禁止剧烈运动；受试者随机分为2组，试验前12 h吃清淡晚餐后禁食，于次日清晨空腹口服盐酸特拉唑嗪胶囊和片剂2 mg；服药后4 h和10 h统一进标准餐。服药前与服药后0.33，0.67，1.0，1.5，2.0，4.0，6.0，10.0，16.0，24.0，36.0和48.0 h分别从上肢静脉取血3 ml，离心分离血清1 ml，-24℃冻存备用。间隔一周交叉服药重复试验。
1.3 血药浓度测定
1.3.1 仪器与色谱条件 日本岛津LC-10A高效液相色谱仪，RF-10A荧光检测器，C-R2AX数据处理仪；分析柱为YWG-C18(10 μm)，4.6×250 mm(大连化学物理研究所)；流动相为乙腈：0.5%氨水=30∶70，流速为1.0 ml.min-1；荧光检测器的激发波长为270 nm，发射波长为385 nm。
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1.3.2 血清样品处理 取血清1 ml加入20 μl内标液(盐酸哌唑嗪0.64 μg.ml-1)混匀，加0.5 mol.L-1氢氧化钠0.5 ml混匀，4 ml乙酸乙酯充分振荡3 min，以4 000 r.min-1，离心10 min取上层有机相于另一干净试管中；在原血清试管中，加入4 ml乙酸乙酯，重复提取。有机层与第一次提取液合并，50℃水浴上氮气流吹干，用100 μl流动相溶解试管中样品残渣，20 μl进样分析。
1.3.3 标准曲线制作 用盐酸特拉唑嗪标准品配制成一系列浓度的工作液，内标浓度均为0.64 μg.ml-1，取各个浓度的工作液20 μl，加入1 ml空白血清中，使终浓度分别为0.5，1，2，4，8，16，32，64 ng.ml-1，内标浓度均为12.8 ng.ml-1。按上述方法提取测定，以样品浓度(C)为横座标，样品与内标峰高比值(A)为纵座标，制作标准曲线。
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1.3.4. 萃取回收率 按照标准曲线制作方法，处理并测定浓度为2，8，32 ng.ml-1的样品各5份，以盐酸特拉唑嗪峰高与相应浓度标准品溶液的峰高比值计算萃取回收率。
1.3.5 精密度 按照标准曲线制作方法，在同一天于不同时间，或连续几天于同一时间处理并测定浓度为2，8，32 ng.ml-1的样品，计算日内、日间变异系数。
1.4 数据处理 采用中国药理学会数学专业委员会张文贵等编制的3p87药物动力学软件，计算药物动力学参数。使用孙瑞元等编制的NDST新药统计程序进行统计学处理。
2 结果
2.1 血药浓度测定方法建立 色谱行为见图1，特拉唑嗪、内标与血清组分分离效果良好，无干扰，其TR分别为5.3 min和8.1 min，血清中盐酸特拉唑嗪的浓度在0.5～64 ng.ml-1范围内A与C线性关系良好，回归方程为：A=-0.008 47+0.120 9C(n=8,r=0.999 8)。本方法的最低检测血药浓度为0.2 ng.ml-1(S/N>3)。盐酸特拉唑嗪平均萃取回收率为97.3%(n=15)。盐酸特拉唑嗪日内、日间变异系数均小于10%。结果见表1。
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图 1 色谱图 A 空白血清，B 血样，1 特拉唑嗪(tR=5.3min)，2 哌唑嗪(tR=8.1min)
表1 日内、日间RSD测定 样品浓度
ng.ml-1
日内(n=5)
日间(n=5)
±s/ng.ml-1
RSD/%
±s/ng.ml-1
RSD/%
, 百拇医药
2
1.92±0.17
8.70
1.93±0.19
9.66
8
7.28±0.26
3.56
7.88±0.32
4.08
32
29.8±1.6
5.44
, 百拇医药
31.4±1.0
3.03
2.2 相对生物利用度研究 8名健康受试者口服单剂量(2 mg)盐酸特拉唑嗪胶囊和片剂后，平均血药浓度-时间曲线见图2。采用3p87药物动力学软件，择优选择模型及权重，计算药物动力学参数。结果表明：两种制剂的体内过程均符合二房室模型，8名受试者的药物动力学参数计算结果见表2，表3。方差分析结果表明：胶囊和片剂的各药物动力学参数差异均无显著性(P>0.05)；对于1nAUCo→∞，用配对交叉设计双向单侧t-检验结果表明：盐酸特拉唑嗪胶囊与高特灵片具有生物等效性(P<0.05)。胶囊相对于片剂的生物利用度为92.30%±12.9%。
图 2 8名受试者口服盐酸特拉唑嗪(2mg)后的平均血药浓度-时间曲线
●胶囊 ○片剂
, 百拇医药
表2 8名健康受试者口服盐酸特拉唑嗪胶囊(2mg)后的药物动力学参数 受试者
Tmax
h
Cmax
ng.ml-1
AUCo→∞
ng.ml-1.h
T1/2β
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T1/2α
, 百拇医药
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T1/2Ka
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V/F
L
CLs
L.h-1
MRT
h
1
1.30
39.25
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522.79
11.69
1.08
0.42
34.3
3.8
16.8
2
0.45
56.88
523.64
9.30
0.64
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0.11
27.9
3.8
15.19
3
1.87
59.90
620.90
11.23
2.01
0.69
20.9
3.2
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13.94
4
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42.43
532.90
17.31
2.82
0.65
32.2
3.8
15.89
5
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46.40
548.95
13.61
2.87
0.55
31.1
3.6
14.09
6
0.79
44.15
478.64
14.87
, 百拇医药
3.95
0.15
40.5
4.2
14.08
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61.39
527.63
8.91
0.62
0.16
23.9
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3.8
14.71
8
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45.53
536.53
12.77
2.57
0.48
34.1
3.7
14.68
1.3
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49.5
536.5
12.5
2.1
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30.6
3.7
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1.2
0.23
6.2
0.3
1.0
表3 8名健康受试者口服盐酸特拉唑嗪片剂(2mg)后的药物动力学参数 受试者
Tmax
h
Cmax
ng.ml-1
AUCo→∞
, http://www.100md.com
ng.ml-1.h
T1/2β
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T1/2α
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, 百拇医药
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1
0.90
50.74
648.49
10.53
4.55
0.16
36.0
3.1
13.52
2
, http://www.100md.com
1.04
55.21
658.89
12.81
1.93
0.26
29.0
3.0
16.74
3
1.97
50.45
521.68
, 百拇医药
9.92
1.40
0.93
20.2
3.8
12.18
4
1.32
46.73
577.66
14.95
4.24
0.29
, 百拇医药
36.2
3.5
14.76
5
0.72
55.98
595.06
11.30
1.87
0.15
30.6
3.4
15.09
, 百拇医药
6
1.43
49.70
557.72
14.42
2.78
0.39
30.7
3.6
15.50
7
1.34
40.05
, http://www.100md.com
519.47
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8
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, http://www.100md.com
0.48
25.4
3.3
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1.3
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3.4
14.7
, 百拇医药
s
0.4
5.2
52.8
2.0
1.3
0.25
6.9
0.3
1.4
3 讨论
本文所得特拉唑嗪的药物动力学参数与国外文献报道基本一致[1]，两种制剂的药物动力学参数均无显著性差异，特拉唑嗪胶囊的相对生物利用度为92.3%±12.9%，显示国产制剂的生物利用度稍低，但以20%作为等效性判断检验标准，两者生物等效。
参考文献
1 Patterson SE.Terazosin kinetics after oral and intravenous doses.Clin Pharmacol Ther,1985,38:423
(1998年7月13日收稿), http://www.100md.com