TGF-β1及TGF-β1受体在胃癌及癌前病变中的表达
作者：庄则豪 陈玉丽 王承党 陈奕贵
单位：福建医科大学附属第一医院消化研究室
关键词：转化生长因子；受体,转化生长因子；胃肿瘤；癌前状态
摘 要 目的 探讨TGF摘 要
目的 探讨TGF-β1与TGF-βI受体(R Ⅰ)在胃癌发生发展中的作用.
方法 采用免疫组化SP法检测基本正常胃粘膜(30例)、肠化生(30例)、 不典型增生(22例)及胃癌(25例)中TGF-β1与TGF-β RⅠ的表达.
结果 肠化生、不典型增生及胃癌中TGF-β1的表达增强而TGF-βRⅠ表达递减(P<0.05)；不典型增生组与胃癌组间TGF-β1表达无显著差异(P>0.05)；19例胃癌(76%)TGF-β R Ⅰ表达缺失；TGF-β1与TGF-β R Ⅰ表达与胃癌的浸润深度及淋巴结转移无关，在癌周正常组织与正常粘膜组间亦无显著差异(P<0.05).
, 百拇医药
结论 TGF-β R Ⅰ表达缺失与TGF-β1过度表达可能参与胃癌的发生.
中国图书馆分类号 R735.2
Expressions of TGF-β1 and TGF-β receptor I in gastric carcinoma and precancerous lesions
ZHUANG Ze-Hao, CHEN Yu-Li, WANG Cheng-Dang and CHEN Yi-Gui
Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, Fujian Province, China
, 百拇医药 Subject headings transforming growth factor beta 1; receptor, transforming growth factor beta; precancerous conditions; stomach neoplasms
Abstract
AIM Evaluate the role of TGF-β1 and TGF-βRⅠ in the development and progress of gastric carcinoma.
METHODS The expressions of TGF-β1 and TGF-βRⅠ in normal mucosa(30 cases), intestinal metaplasia(IM, 30 cases), dysplasia (Dys, 22 cases) and gastric adenocarcinoma(GAC, 25 cases) were detected by immunohistochemical techniques (SP).
, 百拇医药
RESULTS In the IM, Dys and GAC tissues, the expressions of TGF-β1 increased, while the expression of TGF-β RⅠdecreased. The expression of TGF-β1 between Dys and GAC had no significant difference. No expression of TGF-βR was detected in 19 cases of GAC(76%). The expressions of TGF-β1 and TGF-βRⅠwere not related to infiltration and lymph node metastasis of gastric carcinoma, and had no significant difference between normal mucosa near the carcinoma and normal controls.
, 百拇医药
CONCLUSION TGF-βRⅠdeletion and TGF-β1 overexpression may be involved in the development of gastric carcinoma.
0 引言
目前公认，胃粘膜的肠化(intestinal metaplasia, IM)和不典型增生(dysplasia, Dys)是胃腺癌(gastric adenocarcinoma, GAC)的重要癌前病变，作为重要的细胞生长调控因素，转化生长因子β1(transforming growth factor betal, TGF-β1)与TGF-β Ⅰ受体(TGF-β RⅠ)在胃粘膜癌前病变中的表达及与胃癌发生的关系尚未阐明，我们采用免疫组化方法对此进行初步分析.
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 材料 选取我院1997/1998手术切除或内镜活检标本107例，其中基本正常胃粘膜30例，重度IM30例，中重度Dys22例(中度13例，重度9例)，早期胃癌11例，进展期胃癌14例，均经病理证实. 年龄17岁～82岁，中位年龄48岁. 所有标本经100mL/L中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，连续切片，片厚5μm.
1.2 方法 采用免疫组化SP法，TGF-β R Ⅰ抗体购自北京中山生物技术有限公司(Santa Cruz公司)，即用型TGF-β1抗体及SP试剂盒购自福州迈新公司，以PBS代替—抗为阴性对照，室温下操作：切片脱蜡至水；每步用PBS工作液洗3次，每次3min；过氧化酶阻断剂10min；100mL/L非免疫血清孵育10min；第1抗体孵育60min；生物素标记的第2抗体孵育10min；链霉菌抗生物素蛋白-过氧化酶孵育10min；DAB显色；苏木素复染、中性树胶封固. 免疫组化染色结果判断：.无染色为0分，细胞膜或胞质内见淡黄色颗粒、明显高于背景为1分，较多棕黄色颗粒为2分，大量深棕黄色颗粒为3分；.每片随机观察5个视野，计数500个细胞中染色阳性细胞数，阳性细胞数(3%为1分，31%～75%为2分)，76%为3分. A×B得0者为-，1～4分为+，4分以上为++.
, 百拇医药
统计学处理采用Fisher精确检验及等级相关检验，显著性水平a=0.05.
2 结果
2.1 TGF-β1表达 TGF-β1阳性反应产物呈深棕色，主要分布于胞质，和正常组织相比，TGF-β1在重度IM、中重度Dys及GAC组中的表达有不同程度的增强，差异有显著性(P<0.05)；而Dys组与GAC组之间TGF-β1表达的差异无显著性(P>0.05，表1). 各组中TGF-β1表达情况见表1.
2.2 TGF-β RⅠ表达 TGF-β R Ⅰ阳性反应产物呈深棕色，分布于胞膜及胞质，肿瘤间质有不均匀分布. 与正常组织相比，TGF-βRⅠ在重度IM、中重度不典型增生Dys及GAC组中的表达递减，差异有显著性(P<0.05)；而IM组同Dys组之间的表达无显著性差异(P>0.05)；GAC组有19例(76%)TGF-β RⅠ表达缺失(表1).
, 百拇医药
胃癌按早期与进展期分为两组、有无淋巴结转移再分为两组，分别比较两组间TGF-β1 与TGF-β RⅠ的表达，差别均无显著性(P>0.05，表2). 癌周正常组织TGF-β1和TGF-β RⅠ的表达与正常对照组比较无显著性差异(P>0.05). 全部标本行等级相关分析发现TGF-β1和TGF-β RⅠ之间无相关性(P>0.05).
表1 各组TGF-β1与TGF-β RⅠ表达情况 (n)
分组
n
TGF-β1
TGF-β RⅠ
-
+
, 百拇医药 ++
-
+
++
基本正常胃粘膜
30
2
26
2
1
8
21
重度肠化生
30
, 百拇医药
1
21
8
2
22
6
中重度不典型增生
22
0
7
15
7
12
3
, http://www.100md.com
胃腺癌
25
0
5
20
19
6
0
表2 胃癌不同分期与有无淋巴结转移TGF-β1与TGF-β RⅠ表达 (n) 分组
n
TGF-β1
TGF-β R1
, 百拇医药 -
+
++
-
+
++
早期
11
0
3
8
9
2
0
, 百拇医药
进展期
14
0
2
12
10
4
0
无淋巴结转移
8
0
2
6
7
, 百拇医药
1
0
伴淋巴结转移
17
0
3
14
12
5
0
3 讨论
TGF-β是一大类多功能的生长因子，在其5个亚型中哺乳动物只表达TGF-β1，2，3，三者的生物学作用相似，序列同源性70%～80%. 其中TGF-β1含量最高，有代表性. TGF-β的受体有3种，即TGF-β RⅠ，ⅡⅢ，TGF-β RⅢ只负责将TGF-β提呈给受体分子而不直接参与信号的传递过程，在信号传导中起主要作用的是TGF-β RⅠ，Ⅱ. TGF-β与TGF-βⅠ，Ⅱ结合后形成异聚体复合物，TGF-β RⅡ连接TGF-β RⅠ和TGF-β，TGF-β RⅠ则直接负责TGF-β信息的传递. Naef et al[1]曾报道胃癌组织中编码TGF-β1的mRNA含量比正常胃粘膜组织要高出4.8倍. 我们研究发现，从正常胃粘膜到肠化及不典型增生组织，随胃粘膜病变程度的加重，TGF-β1表达呈逐渐增加的趋势，在Dys组其表达已同GAC组无明显差异，提示TGF-β1与胃癌的发生有关.
, http://www.100md.com
TGF-β1是一种很强的免疫抑制因子，可抑制免疫活性细胞的增殖分化及细胞表型的表达，并抑制IFN-α，TNF-α的产生. Niki et al[2]发现血清TGF-β水平和免疫抑制性酸蛋白(IAP)呈显著正相关(r=0.667)，在高血清TGF-β1水平的胃癌患者中，CD3、CD4的水平减低，且与TGF-β1水平呈负相关，说明TGF-β1与全身免疫抑制有关，并可能影响胃癌的发生. 另一方面，TGF-β1对上皮起源的细胞有生长抑制作用. Boivin et al[3]发现TGF-β1等位基因表达缺失的小鼠出现胃小弯粘液腺增生，显示TGF-β1是胃粘膜增生的抑制因素. 然而随着胃粘膜病变程度的加重，TGF-β RⅠ的表达呈现递减的趋势，我们的研究中有76%(19/25)的胃癌组织TGF-β RⅠ的表达缺失，推断此时胃癌组织对TGF-β1的生长抑制作用失去反应，导致癌细胞的无限制生长.
TGF-β1对靶细胞的作用可有旁分泌及自分泌方式. 本结果表明，胃癌周正常组织TGF-β1及TGF-β RⅠ的表达与正常组织无差异，而癌灶TGF-β RⅠ的表达减低. 因此，肿瘤自分泌的TGF-β1对其自身无明显作用，但可通过旁分泌抑制周围组织增殖、减少癌细胞增殖的空间限制，同时抑制淋巴细胞的免疫作用，为癌细胞的生长创造良好环境. 一些研究认为，TGF-β1与肿瘤的组织转移特性有关[2，4]. 进展期胃癌患者血清TGF-β1水平明显增高，且浸润型比非浸润型高. 对胃癌细胞株NUGC-4的体外研究显示，TGF-β1可增加NUGC-4细胞和间皮细胞中CD44H及其配体、整合素的表达，有利于NUGC-4细胞粘附并定植到间皮细胞，促进早期腹膜转移. 我们发现早期与进展期胃癌和有无淋巴结转移间TGF-β1的表达无差异，是否与肿瘤组病例尚少有关，有待扩大病例后进一步研究.
, 百拇医药
我们研究提示，TGF-β1与TGF-βRⅠ在胃癌及癌前病变中的表达无相关性，其原因可能为未考虑TGF-βRⅡ的作用. 作为TGF-β RⅠ、TGF-β1与TGF-βRⅡ异聚体复合物的组成部分，TGF-βRⅡ在TGF-β1信号转递的过程中作用不可替代. 仅有TGF-β RⅠ表达而TGF-βRⅡ缺失也将影响TGF-β1的作用.TGF-β RⅡ同胃癌及癌前病变的关系有待深入探讨.
作者简介：庄则豪，男，1971-01-01生，福建省惠安县人，汉族. 1993年福建医科大学临床医学系毕业，学士，福建医科大学1997级消化内科硕士研究生，住院医师，主要从事消化道肿瘤的诊治研究，发表论文3篇.
通讯作者 陈玉丽，350005，福建省福州茶亭，福建医科大学附属第一医院消化内科.
Correspondence to:Dr. CHEN Yu-Li, Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Chating, Fuzhou 350005, Fujian Province, China
, 百拇医药
Tel. +86.591.3357199-318
Email. a880229a@publ.fz.fj.cn
4 参考文献
1 Naef M, Ishiwata T, Friess H, Buchler MW, Gold LI, Korc M. Differential localization of transforming growth factor-beta isoforms in human gastric mucosa and overexpression in gastric carcinoma. Int J Cancer, 1997;71:131-137
2 Niki M, Okajima K, Isozaki H, Toyoda M, Ichinona T, Nomura E, Fujii K, Izumi N, Ooyama T. Measurement of the plasma transforming growth factor-beta 1 (TGF-beta 1) level in patients of gastric carcinoma-compared with the serum IAP level and the lymphocyte subsets. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi, 1996;93:303-311
, http://www.100md.com
3 Boivin GP, Molina JR, Ormsby I, Stemmermann G, Doetschman T. Gastric lesions in transforming growth factor beta-1 heterozygous mice. Lab Invest， 1996;74:513-518
4 Nakashio T, Narita T, Akiyama S, Kasai Y, Kondo K, Ito K, Takagi H, Kannagi R. Adhesion molecules and TGF-betal are involved in the peritoneal dissemination of NUGC-4 human gastric cancer cells. Int J Cancer, 1997;70:612-618
收稿日期 1999-03-06, 百拇医药
单位：福建医科大学附属第一医院消化研究室
关键词：转化生长因子；受体,转化生长因子；胃肿瘤；癌前状态
摘 要 目的 探讨TGF摘 要
目的 探讨TGF-β1与TGF-βI受体(R Ⅰ)在胃癌发生发展中的作用.
方法 采用免疫组化SP法检测基本正常胃粘膜(30例)、肠化生(30例)、 不典型增生(22例)及胃癌(25例)中TGF-β1与TGF-β RⅠ的表达.
结果 肠化生、不典型增生及胃癌中TGF-β1的表达增强而TGF-βRⅠ表达递减(P<0.05)；不典型增生组与胃癌组间TGF-β1表达无显著差异(P>0.05)；19例胃癌(76%)TGF-β R Ⅰ表达缺失；TGF-β1与TGF-β R Ⅰ表达与胃癌的浸润深度及淋巴结转移无关，在癌周正常组织与正常粘膜组间亦无显著差异(P<0.05).
, 百拇医药
结论 TGF-β R Ⅰ表达缺失与TGF-β1过度表达可能参与胃癌的发生.
中国图书馆分类号 R735.2
Expressions of TGF-β1 and TGF-β receptor I in gastric carcinoma and precancerous lesions
ZHUANG Ze-Hao, CHEN Yu-Li, WANG Cheng-Dang and CHEN Yi-Gui
Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, Fujian Province, China
, 百拇医药 Subject headings transforming growth factor beta 1; receptor, transforming growth factor beta; precancerous conditions; stomach neoplasms
Abstract
AIM Evaluate the role of TGF-β1 and TGF-βRⅠ in the development and progress of gastric carcinoma.
METHODS The expressions of TGF-β1 and TGF-βRⅠ in normal mucosa(30 cases), intestinal metaplasia(IM, 30 cases), dysplasia (Dys, 22 cases) and gastric adenocarcinoma(GAC, 25 cases) were detected by immunohistochemical techniques (SP).
, 百拇医药
RESULTS In the IM, Dys and GAC tissues, the expressions of TGF-β1 increased, while the expression of TGF-β RⅠdecreased. The expression of TGF-β1 between Dys and GAC had no significant difference. No expression of TGF-βR was detected in 19 cases of GAC(76%). The expressions of TGF-β1 and TGF-βRⅠwere not related to infiltration and lymph node metastasis of gastric carcinoma, and had no significant difference between normal mucosa near the carcinoma and normal controls.
, 百拇医药
CONCLUSION TGF-βRⅠdeletion and TGF-β1 overexpression may be involved in the development of gastric carcinoma.
0 引言
目前公认，胃粘膜的肠化(intestinal metaplasia, IM)和不典型增生(dysplasia, Dys)是胃腺癌(gastric adenocarcinoma, GAC)的重要癌前病变，作为重要的细胞生长调控因素，转化生长因子β1(transforming growth factor betal, TGF-β1)与TGF-β Ⅰ受体(TGF-β RⅠ)在胃粘膜癌前病变中的表达及与胃癌发生的关系尚未阐明，我们采用免疫组化方法对此进行初步分析.
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 材料 选取我院1997/1998手术切除或内镜活检标本107例，其中基本正常胃粘膜30例，重度IM30例，中重度Dys22例(中度13例，重度9例)，早期胃癌11例，进展期胃癌14例，均经病理证实. 年龄17岁～82岁，中位年龄48岁. 所有标本经100mL/L中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，连续切片，片厚5μm.
1.2 方法 采用免疫组化SP法，TGF-β R Ⅰ抗体购自北京中山生物技术有限公司(Santa Cruz公司)，即用型TGF-β1抗体及SP试剂盒购自福州迈新公司，以PBS代替—抗为阴性对照，室温下操作：切片脱蜡至水；每步用PBS工作液洗3次，每次3min；过氧化酶阻断剂10min；100mL/L非免疫血清孵育10min；第1抗体孵育60min；生物素标记的第2抗体孵育10min；链霉菌抗生物素蛋白-过氧化酶孵育10min；DAB显色；苏木素复染、中性树胶封固. 免疫组化染色结果判断：.无染色为0分，细胞膜或胞质内见淡黄色颗粒、明显高于背景为1分，较多棕黄色颗粒为2分，大量深棕黄色颗粒为3分；.每片随机观察5个视野，计数500个细胞中染色阳性细胞数，阳性细胞数(3%为1分，31%～75%为2分)，76%为3分. A×B得0者为-，1～4分为+，4分以上为++.
, 百拇医药
统计学处理采用Fisher精确检验及等级相关检验，显著性水平a=0.05.
2 结果
2.1 TGF-β1表达 TGF-β1阳性反应产物呈深棕色，主要分布于胞质，和正常组织相比，TGF-β1在重度IM、中重度Dys及GAC组中的表达有不同程度的增强，差异有显著性(P<0.05)；而Dys组与GAC组之间TGF-β1表达的差异无显著性(P>0.05，表1). 各组中TGF-β1表达情况见表1.
2.2 TGF-β RⅠ表达 TGF-β R Ⅰ阳性反应产物呈深棕色，分布于胞膜及胞质，肿瘤间质有不均匀分布. 与正常组织相比，TGF-βRⅠ在重度IM、中重度不典型增生Dys及GAC组中的表达递减，差异有显著性(P<0.05)；而IM组同Dys组之间的表达无显著性差异(P>0.05)；GAC组有19例(76%)TGF-β RⅠ表达缺失(表1).
, 百拇医药
胃癌按早期与进展期分为两组、有无淋巴结转移再分为两组，分别比较两组间TGF-β1 与TGF-β RⅠ的表达，差别均无显著性(P>0.05，表2). 癌周正常组织TGF-β1和TGF-β RⅠ的表达与正常对照组比较无显著性差异(P>0.05). 全部标本行等级相关分析发现TGF-β1和TGF-β RⅠ之间无相关性(P>0.05).
表1 各组TGF-β1与TGF-β RⅠ表达情况 (n)
分组
n
TGF-β1
TGF-β RⅠ
-
+
, 百拇医药 ++
-
+
++
基本正常胃粘膜
30
2
26
2
1
8
21
重度肠化生
30
, 百拇医药
1
21
8
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6
中重度不典型增生
22
0
7
15
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, http://www.100md.com
胃腺癌
25
0
5
20
19
6
0
表2 胃癌不同分期与有无淋巴结转移TGF-β1与TGF-β RⅠ表达 (n) 分组
n
TGF-β1
TGF-β R1
, 百拇医药 -
+
++
-
+
++
早期
11
0
3
8
9
2
0
, 百拇医药
进展期
14
0
2
12
10
4
0
无淋巴结转移
8
0
2
6
7
, 百拇医药
1
0
伴淋巴结转移
17
0
3
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3 讨论
TGF-β是一大类多功能的生长因子，在其5个亚型中哺乳动物只表达TGF-β1，2，3，三者的生物学作用相似，序列同源性70%～80%. 其中TGF-β1含量最高，有代表性. TGF-β的受体有3种，即TGF-β RⅠ，ⅡⅢ，TGF-β RⅢ只负责将TGF-β提呈给受体分子而不直接参与信号的传递过程，在信号传导中起主要作用的是TGF-β RⅠ，Ⅱ. TGF-β与TGF-βⅠ，Ⅱ结合后形成异聚体复合物，TGF-β RⅡ连接TGF-β RⅠ和TGF-β，TGF-β RⅠ则直接负责TGF-β信息的传递. Naef et al[1]曾报道胃癌组织中编码TGF-β1的mRNA含量比正常胃粘膜组织要高出4.8倍. 我们研究发现，从正常胃粘膜到肠化及不典型增生组织，随胃粘膜病变程度的加重，TGF-β1表达呈逐渐增加的趋势，在Dys组其表达已同GAC组无明显差异，提示TGF-β1与胃癌的发生有关.
, http://www.100md.com
TGF-β1是一种很强的免疫抑制因子，可抑制免疫活性细胞的增殖分化及细胞表型的表达，并抑制IFN-α，TNF-α的产生. Niki et al[2]发现血清TGF-β水平和免疫抑制性酸蛋白(IAP)呈显著正相关(r=0.667)，在高血清TGF-β1水平的胃癌患者中，CD3、CD4的水平减低，且与TGF-β1水平呈负相关，说明TGF-β1与全身免疫抑制有关，并可能影响胃癌的发生. 另一方面，TGF-β1对上皮起源的细胞有生长抑制作用. Boivin et al[3]发现TGF-β1等位基因表达缺失的小鼠出现胃小弯粘液腺增生，显示TGF-β1是胃粘膜增生的抑制因素. 然而随着胃粘膜病变程度的加重，TGF-β RⅠ的表达呈现递减的趋势，我们的研究中有76%(19/25)的胃癌组织TGF-β RⅠ的表达缺失，推断此时胃癌组织对TGF-β1的生长抑制作用失去反应，导致癌细胞的无限制生长.
TGF-β1对靶细胞的作用可有旁分泌及自分泌方式. 本结果表明，胃癌周正常组织TGF-β1及TGF-β RⅠ的表达与正常组织无差异，而癌灶TGF-β RⅠ的表达减低. 因此，肿瘤自分泌的TGF-β1对其自身无明显作用，但可通过旁分泌抑制周围组织增殖、减少癌细胞增殖的空间限制，同时抑制淋巴细胞的免疫作用，为癌细胞的生长创造良好环境. 一些研究认为，TGF-β1与肿瘤的组织转移特性有关[2，4]. 进展期胃癌患者血清TGF-β1水平明显增高，且浸润型比非浸润型高. 对胃癌细胞株NUGC-4的体外研究显示，TGF-β1可增加NUGC-4细胞和间皮细胞中CD44H及其配体、整合素的表达，有利于NUGC-4细胞粘附并定植到间皮细胞，促进早期腹膜转移. 我们发现早期与进展期胃癌和有无淋巴结转移间TGF-β1的表达无差异，是否与肿瘤组病例尚少有关，有待扩大病例后进一步研究.
, 百拇医药
我们研究提示，TGF-β1与TGF-βRⅠ在胃癌及癌前病变中的表达无相关性，其原因可能为未考虑TGF-βRⅡ的作用. 作为TGF-β RⅠ、TGF-β1与TGF-βRⅡ异聚体复合物的组成部分，TGF-βRⅡ在TGF-β1信号转递的过程中作用不可替代. 仅有TGF-β RⅠ表达而TGF-βRⅡ缺失也将影响TGF-β1的作用.TGF-β RⅡ同胃癌及癌前病变的关系有待深入探讨.
作者简介：庄则豪，男，1971-01-01生，福建省惠安县人，汉族. 1993年福建医科大学临床医学系毕业，学士，福建医科大学1997级消化内科硕士研究生，住院医师，主要从事消化道肿瘤的诊治研究，发表论文3篇.
通讯作者 陈玉丽，350005，福建省福州茶亭，福建医科大学附属第一医院消化内科.
Correspondence to:Dr. CHEN Yu-Li, Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Chating, Fuzhou 350005, Fujian Province, China
, 百拇医药
Tel. +86.591.3357199-318
Email. a880229a@publ.fz.fj.cn
4 参考文献
1 Naef M, Ishiwata T, Friess H, Buchler MW, Gold LI, Korc M. Differential localization of transforming growth factor-beta isoforms in human gastric mucosa and overexpression in gastric carcinoma. Int J Cancer, 1997;71:131-137
2 Niki M, Okajima K, Isozaki H, Toyoda M, Ichinona T, Nomura E, Fujii K, Izumi N, Ooyama T. Measurement of the plasma transforming growth factor-beta 1 (TGF-beta 1) level in patients of gastric carcinoma-compared with the serum IAP level and the lymphocyte subsets. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi, 1996;93:303-311
, http://www.100md.com
3 Boivin GP, Molina JR, Ormsby I, Stemmermann G, Doetschman T. Gastric lesions in transforming growth factor beta-1 heterozygous mice. Lab Invest， 1996;74:513-518
4 Nakashio T, Narita T, Akiyama S, Kasai Y, Kondo K, Ito K, Takagi H, Kannagi R. Adhesion molecules and TGF-betal are involved in the peritoneal dissemination of NUGC-4 human gastric cancer cells. Int J Cancer, 1997;70:612-618
收稿日期 1999-03-06, 百拇医药