白介素-1与心肌缺血再灌注损伤
作者：司良毅 陈运贞
单位：司良毅 第三军医大学西南医院老年病科(400038)；陈运贞 重庆医科大学第一医院心内科 (400016)
关键词：
重庆医学990652 在静息状态下，心肌细胞，血管内皮细胞IL-1的表达水平很低，但在缺血再灌注时其表达可明显增高[1]。IL-1主要是由白细胞，特别是单核巨噬细胞合成分泌的一种炎症前细胞因子，参与机体的炎症、免疫调节过程。根据其分子结构的不同可分为IL-1α和IL-1β两亚型；IL-1β为主要分泌形式，生理功能最强，分子量17KD，由153个氨基酸组成[2]，但IL-1α和IL-1β作用的受体是共同的[3]：IL-1广泛参与了感染、应激、缺血缺氧及缺血再灌注等过程和调控，是一种十分重要的化学介质。心肌缺血再灌注早期即可产生IL-1，当缺血15分钟时，缺血组织的IL-1即明显增高，于1小时达高峰，较ICAM-1及氧自由基的产生高峰早；且增高的程度与心肌缺血再灌损伤的程度成正比[3、4、5、6]在对一组34例急性肌梗塞病人血浆检测结果显示IL-1水平明显增高，且增高的程度在重症组高于轻症组，死亡组高于非死亡组，并与中性粒细胞浸润数量，肺毛细胞楔嵌压、心脏指数呈显著正相关[7]。另一组大鼠肝缺血90分钟再灌注7天的研究显示，于缺血前5分钟静脉注射IL-1拮抗剂IL-1ra，结果缺血再灌注后IL-1、TNF的含量明显降低，组织结构改善，7天存活率显著提高[8]；用IL-1单克隆抗体和IL-1ra还可明显缩小缺血组织的梗塞范围[9]。IL-1与心肌缺血再灌注损伤的关系非常密切，其确切作用途径和调节机制仍不清楚，近来研究显示它与以下因素关系密切：
, 百拇医药
1 上调细胞粘附分子的表达
心肌缺血再灌注时，白细胞，特别是中性粒细胞与内皮细胞粘附并向血管外迁移、浸润缺血的组织细胞，进而产生一系列的致损反应已被诸多研究所证实[10]。近年来发现中性粒细胞在浸润过程中，细胞粘附分子起到了重要的作用；细胞粘附分子是一组主要位于细胞膜表面的大分子蛋白，根据其结构和功能的不同可分为5大类，其中以ICAM-1和CD11/CD18与中性粒细胞的粘附浸润关系最为密切。在心肌缺血再灌注时，ICAM-1，CD11/CD18的表达明显升高，介导中性粒细胞与内皮细胞粘附，从而使缺血心肌的中性粒细胞浸润数量急剧增加。与内皮细胞粘附的中性粒细胞极易造成微血管阻塞，使其于再灌注后形成无灌流区而导致组织细胞死亡；但细胞粘附分子还不是心肌缺血再灌注损伤的始动因素，它的激活也受其它一些因素的调节。IL-1β一方面对组织细胞有直接的毒性作用；另一方面通过参与介导炎性过程，包括直接激活中性粒细胞和先激活组织的CAM表达分泌而间接作用于中性粒细胞；Stanimirovic等[11]对微血管内皮细胞用IL-1β50-200u/ml处理，结果内皮细胞膜表面的ICAM-1表达上调3～15倍，并伴随中性粒细胞与内皮细胞的粘附增加，这种上调作用可被环氧合酶抑制剂阻断。研究证实不单IL-1可激活细胞粘附分子，肿瘤坏死因子，也可引起ICAM-1、VCAM-1、P-选择素等的上调[12]。另一组实验显示用IL-1 100ng/ml和IL-6 100ng/ml与牛血管内皮细胞共同孵育4小时，结果白细胞与内皮细胞的粘附分别增加了3.7和3.0倍[13]，IL-1对ICAM-1的激活作用可被IL-1的抗体及N-乙酰半胱氨酸等阻断同时伴随缺血再灌注损伤程度的减轻。
, 百拇医药
2 诱导氧自由基的产生
心肌缺血再灌注时，黄嘌呤氧化酶作用于黄嘌呤及次黄嘌呤，生成超氧阴离子、过氧化氢并经Haber-Weiss反应生成羟自由基，羟自由基作用于细胞膜磷脂、经花生四烯酸-前列腺素和白三烯途径使细胞膜受损并产生氧自由基产物；同时被激活的中性粒细胞通过呼吸爆发及脂质氧化等途径产生大量的氧自由基产物，释放多种蛋白水解酶及某些细胞因子如白三烯等，使细胞膜的通透性增加，组织蛋白水解而导致一系列连锁反应，进一步加剧细胞损伤，终致细胞死亡[14]。心肌缺血再灌注早期即可产生IL-1，当缺血15分钟时，缺血组织的IL-1即明显增高，于1小时达高峰，较ICAM-1及氧自由基的产生高峰早；且增高的程度与心肌缺血再灌注损伤的程度成正比[6、15]。近来研究发现IL-1，特别是IL-1β可直接激活花生四烯酸使中性粒细胞产生氧自由基，导致组织细胞损伤加重，这些自由基产物作用于心肌细胞膜引起脂质过氧化，加剧细胞损伤。这种作用可被IL-1受体阻滞剂IL-1ra及IL-1的单克隆抗体阻断[16、17]。研究还显示某些组织细胞在IL-1的直接作用下可释放超氧阴离子[18]，导致组织细胞损伤。上述结果表明IL-1可通过刺激氧自由基的生成参与心肌缺血再灌注损伤，并在其中发挥重要作用。
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综上所述，白介素-1与心肌缺血再灌注损伤的关系非常密切，虽然IL-1与许多细胞因子、蛋白酶之间的确切作用和调节机制还有待进一步研究，但IL-1对ICAM-1、氧自由基的调控及对缺血组织细胞的直接作用，在心肌缺血再灌注损伤的发生和发展起了十分重要的作用，对它们之间的相互作用及作用机制的研究正成为缺血再灌注损伤机制的研究的热点课题之一。相信随着对IL-1研究的不断深入，抗IL-1疗法将成为防治心肌缺血再灌注损伤的重要手段之一。
参考文献
1 Herskowitz A,Choi S,Ansari AA,et al.Cytokine mRNA expression in postischemic reperfused myocardium.Am J Pathol,1995,146(2):419
2 March CJ,Mosley B,Larsen A,et al.Cloning Sequence and expression of two distinct human interleukin-1 Complem antang DNA，Nature,1985，315：641
, 百拇医药
3 Yamasaki Y,Matsuura N,Shozuhara H,et al.Interleikin-l as a pathogenetic mediator of is chemic brain damage in rats.Stroke,1995,26(4):676
4 Hess DC,Zhao W,Carroll J,et al.Increased expression of ICAM-1 during reoxygenation in brain endothelial cells.Stroke,1994,25(7):1463
5 Yoshimoto T.The expression of ICAM-1 and Cytokines in the reperfusional state.Hokkaido Igaku Zasshi,1997,72(1):97
6 Yoshimoto T,Houkin K,Abe H,et al.Intercellular adhesion molecule-1 and lymphocyte function-associated antigen-1 expression in a rat forebrain reperfusion model.Neurol Med Chir Toky1,1996,36(2):67
, 百拇医药
7 Shibata M,Endo S,Inada K,et al.Elevated Plasma levels of interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-10 in patients with acute myocardial infarction.J Interferon Cytokine Res,1997,17(3):145
8 Shito M Wakabayashi G,Ueda M et al.Interleukin-1 receptor blockade reduces tumor necrosis factor production,tissue injury and mortality after hepatic ischemia reperfusion in the rat.Transplantation,1997,63(1):143
9 Stroemer RP,Rothwell NJ.Cortical protection by localized striatal injection of IL-1ra following cerebral is chemia in the rat.J Cereb Blood Flow Metab,1997,17(6):597
, 百拇医药
10 Kuros I,Anderson DC,Miyasaka M,et al.Molecular Vascular Protein leakage.Circ Res,1994,74:336
11 Stanimirovic D,shapiro A,Wong J,et al.The induction of ICAM-1 in humancerebromicrovascular endothelial cell(HCEC)by is chemia-like conditions Promotes enhanced neutrophil/HCEC adhesion.J Neuroimmunol,1997,76(1-2)：193
12 Thorne SA,Abbot SE,Sterens CR,et al.Modified low density lipoprotein and cutokines mediate monocyte adhesion to smooth muscle cells.Atherosclerosis,1996,127(2):167
, http://www.100md.com
13 Ulich TR,YiES,Yin S,et al. Intratracheal administration of endotoxin and cytokines.Ⅶ.The soluble interleukin-1 receptor and the soluble tumor necrosis factor receptorⅡ(p80) inhibit acute inflammation.Clin Immunol Immunopathol,1994,72:137
14 Ferrari R,Ceconi C,Curello S,et al.Role of oxygen free radicals in ischemic and reperfused myocardium.Am J Clin Nutr,1991,53:215
15 Ambrosio G,Hiariello M.Myocardial reperfusion injury:mechanisms and management-a review.Am J Med,1991,91(Suppl 3c):86S
, 百拇医药
16 Shirasugil N,Wakabayashi G,Shimazu M,et al.Interleukin-1 receptor blockade attenuates oxygen-derived free radical production and microcirculatory disturbances in ischemia reperfusion injury in the liver.Transplant Proc,1997,29(1-2):371
17 Welborn MB3rd,Donglos WG,Aboubamze Z,et al.Visceral ischemia reperfusion injury promotes tumor necrosis factor and interleukin-1 dependent organ inury in the mouse .Shock,1996,6(3):171
18 Hu S,Chao CC,Khanna KV,et al. Cytokine and free radical production,by porcine microglia.Clin Immunol Immunopthol 1996,78:93, 百拇医药
单位：司良毅 第三军医大学西南医院老年病科(400038)；陈运贞 重庆医科大学第一医院心内科 (400016)
关键词：
重庆医学990652 在静息状态下，心肌细胞，血管内皮细胞IL-1的表达水平很低，但在缺血再灌注时其表达可明显增高[1]。IL-1主要是由白细胞，特别是单核巨噬细胞合成分泌的一种炎症前细胞因子，参与机体的炎症、免疫调节过程。根据其分子结构的不同可分为IL-1α和IL-1β两亚型；IL-1β为主要分泌形式，生理功能最强，分子量17KD，由153个氨基酸组成[2]，但IL-1α和IL-1β作用的受体是共同的[3]：IL-1广泛参与了感染、应激、缺血缺氧及缺血再灌注等过程和调控，是一种十分重要的化学介质。心肌缺血再灌注早期即可产生IL-1，当缺血15分钟时，缺血组织的IL-1即明显增高，于1小时达高峰，较ICAM-1及氧自由基的产生高峰早；且增高的程度与心肌缺血再灌损伤的程度成正比[3、4、5、6]在对一组34例急性肌梗塞病人血浆检测结果显示IL-1水平明显增高，且增高的程度在重症组高于轻症组，死亡组高于非死亡组，并与中性粒细胞浸润数量，肺毛细胞楔嵌压、心脏指数呈显著正相关[7]。另一组大鼠肝缺血90分钟再灌注7天的研究显示，于缺血前5分钟静脉注射IL-1拮抗剂IL-1ra，结果缺血再灌注后IL-1、TNF的含量明显降低，组织结构改善，7天存活率显著提高[8]；用IL-1单克隆抗体和IL-1ra还可明显缩小缺血组织的梗塞范围[9]。IL-1与心肌缺血再灌注损伤的关系非常密切，其确切作用途径和调节机制仍不清楚，近来研究显示它与以下因素关系密切：
, 百拇医药
1 上调细胞粘附分子的表达
心肌缺血再灌注时，白细胞，特别是中性粒细胞与内皮细胞粘附并向血管外迁移、浸润缺血的组织细胞，进而产生一系列的致损反应已被诸多研究所证实[10]。近年来发现中性粒细胞在浸润过程中，细胞粘附分子起到了重要的作用；细胞粘附分子是一组主要位于细胞膜表面的大分子蛋白，根据其结构和功能的不同可分为5大类，其中以ICAM-1和CD11/CD18与中性粒细胞的粘附浸润关系最为密切。在心肌缺血再灌注时，ICAM-1，CD11/CD18的表达明显升高，介导中性粒细胞与内皮细胞粘附，从而使缺血心肌的中性粒细胞浸润数量急剧增加。与内皮细胞粘附的中性粒细胞极易造成微血管阻塞，使其于再灌注后形成无灌流区而导致组织细胞死亡；但细胞粘附分子还不是心肌缺血再灌注损伤的始动因素，它的激活也受其它一些因素的调节。IL-1β一方面对组织细胞有直接的毒性作用；另一方面通过参与介导炎性过程，包括直接激活中性粒细胞和先激活组织的CAM表达分泌而间接作用于中性粒细胞；Stanimirovic等[11]对微血管内皮细胞用IL-1β50-200u/ml处理，结果内皮细胞膜表面的ICAM-1表达上调3～15倍，并伴随中性粒细胞与内皮细胞的粘附增加，这种上调作用可被环氧合酶抑制剂阻断。研究证实不单IL-1可激活细胞粘附分子，肿瘤坏死因子，也可引起ICAM-1、VCAM-1、P-选择素等的上调[12]。另一组实验显示用IL-1 100ng/ml和IL-6 100ng/ml与牛血管内皮细胞共同孵育4小时，结果白细胞与内皮细胞的粘附分别增加了3.7和3.0倍[13]，IL-1对ICAM-1的激活作用可被IL-1的抗体及N-乙酰半胱氨酸等阻断同时伴随缺血再灌注损伤程度的减轻。
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2 诱导氧自由基的产生
心肌缺血再灌注时，黄嘌呤氧化酶作用于黄嘌呤及次黄嘌呤，生成超氧阴离子、过氧化氢并经Haber-Weiss反应生成羟自由基，羟自由基作用于细胞膜磷脂、经花生四烯酸-前列腺素和白三烯途径使细胞膜受损并产生氧自由基产物；同时被激活的中性粒细胞通过呼吸爆发及脂质氧化等途径产生大量的氧自由基产物，释放多种蛋白水解酶及某些细胞因子如白三烯等，使细胞膜的通透性增加，组织蛋白水解而导致一系列连锁反应，进一步加剧细胞损伤，终致细胞死亡[14]。心肌缺血再灌注早期即可产生IL-1，当缺血15分钟时，缺血组织的IL-1即明显增高，于1小时达高峰，较ICAM-1及氧自由基的产生高峰早；且增高的程度与心肌缺血再灌注损伤的程度成正比[6、15]。近来研究发现IL-1，特别是IL-1β可直接激活花生四烯酸使中性粒细胞产生氧自由基，导致组织细胞损伤加重，这些自由基产物作用于心肌细胞膜引起脂质过氧化，加剧细胞损伤。这种作用可被IL-1受体阻滞剂IL-1ra及IL-1的单克隆抗体阻断[16、17]。研究还显示某些组织细胞在IL-1的直接作用下可释放超氧阴离子[18]，导致组织细胞损伤。上述结果表明IL-1可通过刺激氧自由基的生成参与心肌缺血再灌注损伤，并在其中发挥重要作用。
, http://www.100md.com
综上所述，白介素-1与心肌缺血再灌注损伤的关系非常密切，虽然IL-1与许多细胞因子、蛋白酶之间的确切作用和调节机制还有待进一步研究，但IL-1对ICAM-1、氧自由基的调控及对缺血组织细胞的直接作用，在心肌缺血再灌注损伤的发生和发展起了十分重要的作用，对它们之间的相互作用及作用机制的研究正成为缺血再灌注损伤机制的研究的热点课题之一。相信随着对IL-1研究的不断深入，抗IL-1疗法将成为防治心肌缺血再灌注损伤的重要手段之一。
参考文献
1 Herskowitz A,Choi S,Ansari AA,et al.Cytokine mRNA expression in postischemic reperfused myocardium.Am J Pathol,1995,146(2):419
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, 百拇医药
3 Yamasaki Y,Matsuura N,Shozuhara H,et al.Interleikin-l as a pathogenetic mediator of is chemic brain damage in rats.Stroke,1995,26(4):676
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6 Yoshimoto T,Houkin K,Abe H,et al.Intercellular adhesion molecule-1 and lymphocyte function-associated antigen-1 expression in a rat forebrain reperfusion model.Neurol Med Chir Toky1,1996,36(2):67
, 百拇医药
7 Shibata M,Endo S,Inada K,et al.Elevated Plasma levels of interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-10 in patients with acute myocardial infarction.J Interferon Cytokine Res,1997,17(3):145
8 Shito M Wakabayashi G,Ueda M et al.Interleukin-1 receptor blockade reduces tumor necrosis factor production,tissue injury and mortality after hepatic ischemia reperfusion in the rat.Transplantation,1997,63(1):143
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, 百拇医药
10 Kuros I,Anderson DC,Miyasaka M,et al.Molecular Vascular Protein leakage.Circ Res,1994,74:336
11 Stanimirovic D,shapiro A,Wong J,et al.The induction of ICAM-1 in humancerebromicrovascular endothelial cell(HCEC)by is chemia-like conditions Promotes enhanced neutrophil/HCEC adhesion.J Neuroimmunol,1997,76(1-2)：193
12 Thorne SA,Abbot SE,Sterens CR,et al.Modified low density lipoprotein and cutokines mediate monocyte adhesion to smooth muscle cells.Atherosclerosis,1996,127(2):167
, http://www.100md.com
13 Ulich TR,YiES,Yin S,et al. Intratracheal administration of endotoxin and cytokines.Ⅶ.The soluble interleukin-1 receptor and the soluble tumor necrosis factor receptorⅡ(p80) inhibit acute inflammation.Clin Immunol Immunopathol,1994,72:137
14 Ferrari R,Ceconi C,Curello S,et al.Role of oxygen free radicals in ischemic and reperfused myocardium.Am J Clin Nutr,1991,53:215
15 Ambrosio G,Hiariello M.Myocardial reperfusion injury:mechanisms and management-a review.Am J Med,1991,91(Suppl 3c):86S
, 百拇医药
16 Shirasugil N,Wakabayashi G,Shimazu M,et al.Interleukin-1 receptor blockade attenuates oxygen-derived free radical production and microcirculatory disturbances in ischemia reperfusion injury in the liver.Transplant Proc,1997,29(1-2):371
17 Welborn MB3rd,Donglos WG,Aboubamze Z,et al.Visceral ischemia reperfusion injury promotes tumor necrosis factor and interleukin-1 dependent organ inury in the mouse .Shock,1996,6(3):171
18 Hu S,Chao CC,Khanna KV,et al. Cytokine and free radical production,by porcine microglia.Clin Immunol Immunopthol 1996,78:93, 百拇医药