红细胞生成素与早产儿贫血
作者：周宇芳
单位：桂林医学院附属医院新生儿科 广西桂林市 541001
关键词：
华夏医学9906106 早产儿贫血是新生儿领域十分受人关注的问题,其病因至今尚未完全清楚,而红细胞生成素erythropoietin,EPO)是调节红细胞生成的重要激素。近年来红细胞生成素水平低下逐渐受到重视,并认为是导致早产儿贫血的重要因素。临床上也开始应用重组人类EPO(rhEPO)治疗早产儿贫血,并取得了较好疗效。笔者就EPO治疗早产儿贫血及EPO的副作用做一综述。
1 产生部位
自1957年Jacobson等提出肾脏参与EPO的合成以来,随后被人们证实并得到公认。利用核酸分子杂交证明,EPO主要由肾脏合成。循环中的EPO主要来源于肾皮质和肾髓质外部的肾小管周围细胞,其次肝脏也能产生EPO,并是胎儿EPO的主要来源。进一步研究表明随着胚胎的发育,肝脏合成EPO的功能逐渐转换给肾脏,大约在妊娠末3个月开始,出生前40d结束。这种转换确切机制不明。现认为肝细胞是合成胎儿EPO的主要细胞,而肝脏枯否(kuffer)细胞也能合成胎儿少量EPO。另外骨髓和肝脏中的巨噬细胞也能合成少量EPO。
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2 EPO的调节及作用机制
EPO合成释放受多种因素调节和控制,其中组织缺氧是刺激EPO合成释放的主要因素。即EPO合成主要受机体需氧量与供氧量相对关系来调节,降低血的载氧量可使血浆EPO水平呈指数增高。正常红系调节轴的特点是血中EPO浓度与Hb或红细胞压积呈负向对数线性关系[1,2]。EPO通过特异受体作用于红细胞集落形成单位(CFU-E),促进CFU-E进一步分化成形态上可辨认的红系前体细胞即幼稚细胞,并顺利分化为成熟红细胞。此外EPO还能促进幼稚红细胞内mRNA表达,继而合成Hb促进骨髓内网织红细胞(Ret)成熟释放[1]。
3 贫血早产儿的血中EPO浓度
早产儿贫血是儿科临床中常见的问题,并且胎龄越小贫血程度越重。而早产儿贫血时血中EPO浓度一直是人们关注的焦点。stockman临床观察一组VLBW婴儿生后头几周随Hb水平下降EPO值升高,但未超过正常成人值,更明显低于贫血儿童[3],而且胎龄越小EPO浓度越低,早产儿贫血中EPO上升与Hb下降之间相关性很差,EPO对组织缺氧反应远远低于成人[4],国内廖财绪等临床研究提示早产儿Hb下降引起组织缺氧时EPO产生低下,仅当Hb下降,组织缺氧到一定程度时,才足以刺激EPO产生明显增加[6]。体外培养研究表明,早产儿循环池和骨髓池中红系祖细胞对EPO反应良好,且存在剂量反应关系[7,8]。目前认为早产儿贫血的主要原因是由于体内低血EPO浓度所致。有人解释早产儿血中低EPO的原因与产生EPO的部位由肝脏转换至肾脏这一过程有关。VLBWI由于发育不成熟,生后几周产生EPO主要在肝脏,而肝脏对缺氧较肾脏不敏感,因此产生EPO较少。
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4 rhEPO对早产儿贫血的治疗作用
对于早产儿贫血的治疗,传统方法是输血,而输血存在某些风险,如溶血、感染(CMV、HIV、HBV)、移植物抗宿主反应等。因而有探索替代输血疗法的必要[5,14]。早产儿均存在着体内低EPO水平,这为EPO治疗早产儿贫血提供了理论依据。随着基因工程技术发展,rhEPO批量生产,以及治疗肾性贫血获得成功,大大推动了rhEPO在早产儿贫血中的应用。
4.1 rhEPO最适剂量 1990年Halperin等[9]首先用rhEPO治疗了7例早产儿取得一定的疗效,随后Shannon[10]等最初用200u .kg-1 .周-1治疗10例体重小于1 250g的早产儿,治疗组与对照组Ret、Hct差异不显著。随后又加大rhEPO剂量至500u .kg-1 .周-1,rhEPO治疗组红细胞生成明显增大,并且疗效与剂量相关,大剂量组输血次数明显减少,因此建议最适剂量是500～750u .kg-1 .周-1,但有些作者[11]分别用100～300u .kg-1 .周-1剂量,也明显刺激红细胞生成。因此rhEPO最适剂量需进一步探索。
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4.2 开始治疗时间、疗程及给药途径 因EPO效应一般需2～3周才开始出现。故笔者建议出生后1周开始给药,Messer[12]等也证实早期应用比晚期应用在预防“早产儿晚期贫血”更有效。因为Ret和Hb分别在治疗后的15d和25d才上升,疗程一般主张4～6周,3次/周。给药途径有皮下注射和静脉滴注两种,目前多采用皮下注射。该途径持续时间长,血中有效浓度稳定。
5 rhEPO的毒副作用
随着rhEPO在临床上的广泛应用,其所致的副作用也日益引起人们的关注,有人认为EPO的副作用是剂量依赖性的,如何使EPO副作用减少到最低限度而不影响其疗效,目前尚无统一意见。自从Helperin[13]报道rhEPO可能引起嗜中性粒细胞减少,已引起人们广泛注意。引起高血压的发生机制尚不明,但肯定不是EPO直接作用。由于EPO治疗过程中血红蛋白合成迅速增加,故血浆铁浓度迅速下降,导致缺铁。若体内无足够的储存铁则出现功能性缺铁,所以在EPO治疗过程中应适时补充铁剂[15]。血液凝固性增高,认为与EPO治疗后贫血改善,血液粘滞性增加有关。因rhEPO治疗早产儿贫血处于起步阶段,还存在许多问题如最合适治疗剂量、毒副作用等需进一步临床探讨。
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参考文献
1 Jelkman W.Erythropoietin:structure,control of production and function.Physiol Pev,1992,72(2):449～489
2 Kling PJ,Schmidt RL,Roberts RA,et al.Serum erythropoietin levels during infaucy: association with erythropoiesis.J Pediatr,1996,128:791
3 Stockman Ⅲ SA,Graeber JE,Clark DA,et al.Anemia of prematunity:determinants of the erythropoietin responce J pediatr,1984,105(5):786
, 百拇医药
4 Strauss RG. Erythropoietin in the pathogeneses and treatment of neonatal anemia. Transfusion,1995,35(1):68～73
5 Stockman JA Ⅲ.Erythropoictin:off again,on again J pediatr,1988,112:906～908
6 廖财绪,常立文,赵锡总.早产儿贫血时血清促红细胞生成素的动态变化.中国实用儿科杂志, 1998,13(2):89～90
7 Shannon KM,Naglor G,Torkildson JC,et al.Circulating erythraid progenitors in the aneimia of prematurity.N Engl J med,1987,317(12):728～733
, 百拇医药
8 Emmerson AJB,Westwood NB,Rackham RA,et al.Epo responsive progenitors in anemia of prematurity.Arch Dis Child,1991,66(7):810～811
9 Helperin DS. Effect of recomainant human erythropoitetin in infants with the anemia of prematurity:a pilot study.J pediatr,1990,116(5):779～786
10 Shannon KM,Mentzer WC,Abels RI,et al.Enhancement of erythropoiesis by recombinant human erythropoietin in low birth weight infants:ailot study.J Pediotr, 1992,120(4):586～592
, 百拇医药
11 Bechensteen AG,Haga P,Halvorsen S,et al.Erytropoietin protein and iron supplementation and the prevention of anemia of prematunity.Arch Dis Child,1993,69: 19～23
12 Messer J,Hadad J,Donato L,et al.Early treatment premature infants with recombinant human erthropoietin.Pediatrics,1993,92(4):519～523
13 Halperin D,Felix M,Wacker P,et al.Recombinent human erythropoietin in the treatment of infants with anemia of prematurly.Eur J Pediatr,1992,121(4):661～667
, http://www.100md.com
14 Christensen RD.Recombinant Epo growth factors as an alternative to erythrocyte transfusion for patient with “anemia of prematurity”.Pediatrics,1989,83(5):793
15 Shannon KM,Keith JF,Mentzer WC,et al.Recombinaut Human Erythropoietin stimalates Erythropoiesis and Reduces Erythrocyte transfusions in very Birth Weight preterm infants.Pediatrics,1995,95(1):1～8
收稿 1998-11-25, 百拇医药
单位：桂林医学院附属医院新生儿科 广西桂林市 541001
关键词：
华夏医学9906106 早产儿贫血是新生儿领域十分受人关注的问题,其病因至今尚未完全清楚,而红细胞生成素erythropoietin,EPO)是调节红细胞生成的重要激素。近年来红细胞生成素水平低下逐渐受到重视,并认为是导致早产儿贫血的重要因素。临床上也开始应用重组人类EPO(rhEPO)治疗早产儿贫血,并取得了较好疗效。笔者就EPO治疗早产儿贫血及EPO的副作用做一综述。
1 产生部位
自1957年Jacobson等提出肾脏参与EPO的合成以来,随后被人们证实并得到公认。利用核酸分子杂交证明,EPO主要由肾脏合成。循环中的EPO主要来源于肾皮质和肾髓质外部的肾小管周围细胞,其次肝脏也能产生EPO,并是胎儿EPO的主要来源。进一步研究表明随着胚胎的发育,肝脏合成EPO的功能逐渐转换给肾脏,大约在妊娠末3个月开始,出生前40d结束。这种转换确切机制不明。现认为肝细胞是合成胎儿EPO的主要细胞,而肝脏枯否(kuffer)细胞也能合成胎儿少量EPO。另外骨髓和肝脏中的巨噬细胞也能合成少量EPO。
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2 EPO的调节及作用机制
EPO合成释放受多种因素调节和控制,其中组织缺氧是刺激EPO合成释放的主要因素。即EPO合成主要受机体需氧量与供氧量相对关系来调节,降低血的载氧量可使血浆EPO水平呈指数增高。正常红系调节轴的特点是血中EPO浓度与Hb或红细胞压积呈负向对数线性关系[1,2]。EPO通过特异受体作用于红细胞集落形成单位(CFU-E),促进CFU-E进一步分化成形态上可辨认的红系前体细胞即幼稚细胞,并顺利分化为成熟红细胞。此外EPO还能促进幼稚红细胞内mRNA表达,继而合成Hb促进骨髓内网织红细胞(Ret)成熟释放[1]。
3 贫血早产儿的血中EPO浓度
早产儿贫血是儿科临床中常见的问题,并且胎龄越小贫血程度越重。而早产儿贫血时血中EPO浓度一直是人们关注的焦点。stockman临床观察一组VLBW婴儿生后头几周随Hb水平下降EPO值升高,但未超过正常成人值,更明显低于贫血儿童[3],而且胎龄越小EPO浓度越低,早产儿贫血中EPO上升与Hb下降之间相关性很差,EPO对组织缺氧反应远远低于成人[4],国内廖财绪等临床研究提示早产儿Hb下降引起组织缺氧时EPO产生低下,仅当Hb下降,组织缺氧到一定程度时,才足以刺激EPO产生明显增加[6]。体外培养研究表明,早产儿循环池和骨髓池中红系祖细胞对EPO反应良好,且存在剂量反应关系[7,8]。目前认为早产儿贫血的主要原因是由于体内低血EPO浓度所致。有人解释早产儿血中低EPO的原因与产生EPO的部位由肝脏转换至肾脏这一过程有关。VLBWI由于发育不成熟,生后几周产生EPO主要在肝脏,而肝脏对缺氧较肾脏不敏感,因此产生EPO较少。
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4 rhEPO对早产儿贫血的治疗作用
对于早产儿贫血的治疗,传统方法是输血,而输血存在某些风险,如溶血、感染(CMV、HIV、HBV)、移植物抗宿主反应等。因而有探索替代输血疗法的必要[5,14]。早产儿均存在着体内低EPO水平,这为EPO治疗早产儿贫血提供了理论依据。随着基因工程技术发展,rhEPO批量生产,以及治疗肾性贫血获得成功,大大推动了rhEPO在早产儿贫血中的应用。
4.1 rhEPO最适剂量 1990年Halperin等[9]首先用rhEPO治疗了7例早产儿取得一定的疗效,随后Shannon[10]等最初用200u .kg-1 .周-1治疗10例体重小于1 250g的早产儿,治疗组与对照组Ret、Hct差异不显著。随后又加大rhEPO剂量至500u .kg-1 .周-1,rhEPO治疗组红细胞生成明显增大,并且疗效与剂量相关,大剂量组输血次数明显减少,因此建议最适剂量是500～750u .kg-1 .周-1,但有些作者[11]分别用100～300u .kg-1 .周-1剂量,也明显刺激红细胞生成。因此rhEPO最适剂量需进一步探索。
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4.2 开始治疗时间、疗程及给药途径 因EPO效应一般需2～3周才开始出现。故笔者建议出生后1周开始给药,Messer[12]等也证实早期应用比晚期应用在预防“早产儿晚期贫血”更有效。因为Ret和Hb分别在治疗后的15d和25d才上升,疗程一般主张4～6周,3次/周。给药途径有皮下注射和静脉滴注两种,目前多采用皮下注射。该途径持续时间长,血中有效浓度稳定。
5 rhEPO的毒副作用
随着rhEPO在临床上的广泛应用,其所致的副作用也日益引起人们的关注,有人认为EPO的副作用是剂量依赖性的,如何使EPO副作用减少到最低限度而不影响其疗效,目前尚无统一意见。自从Helperin[13]报道rhEPO可能引起嗜中性粒细胞减少,已引起人们广泛注意。引起高血压的发生机制尚不明,但肯定不是EPO直接作用。由于EPO治疗过程中血红蛋白合成迅速增加,故血浆铁浓度迅速下降,导致缺铁。若体内无足够的储存铁则出现功能性缺铁,所以在EPO治疗过程中应适时补充铁剂[15]。血液凝固性增高,认为与EPO治疗后贫血改善,血液粘滞性增加有关。因rhEPO治疗早产儿贫血处于起步阶段,还存在许多问题如最合适治疗剂量、毒副作用等需进一步临床探讨。
, 百拇医药
参考文献
1 Jelkman W.Erythropoietin:structure,control of production and function.Physiol Pev,1992,72(2):449～489
2 Kling PJ,Schmidt RL,Roberts RA,et al.Serum erythropoietin levels during infaucy: association with erythropoiesis.J Pediatr,1996,128:791
3 Stockman Ⅲ SA,Graeber JE,Clark DA,et al.Anemia of prematunity:determinants of the erythropoietin responce J pediatr,1984,105(5):786
, 百拇医药
4 Strauss RG. Erythropoietin in the pathogeneses and treatment of neonatal anemia. Transfusion,1995,35(1):68～73
5 Stockman JA Ⅲ.Erythropoictin:off again,on again J pediatr,1988,112:906～908
6 廖财绪,常立文,赵锡总.早产儿贫血时血清促红细胞生成素的动态变化.中国实用儿科杂志, 1998,13(2):89～90
7 Shannon KM,Naglor G,Torkildson JC,et al.Circulating erythraid progenitors in the aneimia of prematurity.N Engl J med,1987,317(12):728～733
, 百拇医药
8 Emmerson AJB,Westwood NB,Rackham RA,et al.Epo responsive progenitors in anemia of prematurity.Arch Dis Child,1991,66(7):810～811
9 Helperin DS. Effect of recomainant human erythropoitetin in infants with the anemia of prematurity:a pilot study.J pediatr,1990,116(5):779～786
10 Shannon KM,Mentzer WC,Abels RI,et al.Enhancement of erythropoiesis by recombinant human erythropoietin in low birth weight infants:ailot study.J Pediotr, 1992,120(4):586～592
, 百拇医药
11 Bechensteen AG,Haga P,Halvorsen S,et al.Erytropoietin protein and iron supplementation and the prevention of anemia of prematunity.Arch Dis Child,1993,69: 19～23
12 Messer J,Hadad J,Donato L,et al.Early treatment premature infants with recombinant human erthropoietin.Pediatrics,1993,92(4):519～523
13 Halperin D,Felix M,Wacker P,et al.Recombinent human erythropoietin in the treatment of infants with anemia of prematurly.Eur J Pediatr,1992,121(4):661～667
, http://www.100md.com
14 Christensen RD.Recombinant Epo growth factors as an alternative to erythrocyte transfusion for patient with “anemia of prematurity”.Pediatrics,1989,83(5):793
15 Shannon KM,Keith JF,Mentzer WC,et al.Recombinaut Human Erythropoietin stimalates Erythropoiesis and Reduces Erythrocyte transfusions in very Birth Weight preterm infants.Pediatrics,1995,95(1):1～8
收稿 1998-11-25, 百拇医药