肾上腺髓质素与肺动脉高压的研究进展
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国外医学呼吸系统分册 1999年 第19卷 第2期
河南医科大学第一附属医院呼吸内科(郑州 450052)张隽 王静 综述 孙培宗 审校
摘 要 肾上腺髓质素是一种新发现的血管活性多肽，具有舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移等作用，可能在肺动脉高压的发生发展中发挥重要的代偿作用。本文综述了肾上腺与肺动脉高压研究领域内的若干进展。
关键词 肾上腺髓质素；肺性高血压
肾上腺髓质素(adrenomedullin ,ADM)是日本学者Kitamura等[1]于1993年首先发现的一种血管活性多肽，具有舒张血管降低血压、排钠利尿及抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移等多种生物学作用[2]，因而在肺动脉高压的研究中倍受重视。有关其生物学特性及生物学作用的综述国内已有多篇，本文仅就近年来ADM与肺动脉高压的研究进展作一综述。
1 ADM与基础动脉压
, 百拇医药
肺是体内，ADM合成和分泌的主要场所之一，原位杂交的结果显示，在正常肺组织内可见ADM mRNA的高表达，其表达的主要部位包括支气管和细支气管的柱状上皮细胞、肺血管的内皮细胞和平滑肌细胞、肺内的植物神经系统神经元以及肺泡巨噬细胞等[3]。ADM在肺内的广泛的分布提示其可能在呼吸系统的生理调节中发挥重要作用。由于肺血管内皮细胞和VSMCs均可以合成和分泌ADM，肺VSMCs上还存在ADM的特异性受体，血循环中亦有一定浓度具有免疫活性的ADM[4]，因此不少学者推测，内源性ADM可能作为一种自分泌/旁分泌因子或循环激素而在基础肺动脉压的调节中发挥一定作用。迄今尚未发现ADM特异性受体的激动剂及拮抗剂，故无法证实这一推测，但间接证据表明ADM可能具有这一作用。Nishikimi等[5]研究发现，人血浆ADM流经肺循环后浓度有轻度下降，提示血浆ADM对基础肺动脉压的调节起一定的作用。关于外源性ADM是否能够降低基础肺动脉压，尚存争议。有的动物实验证实外源性ADM具有降低基础肺动脉压的作用。Sabotes等[6]自新生猪的左心房和右心房注入ADM，均使平均肺动脉压显著降低。de Vroomen等[7]自新生羊的左肺动脉注入ADM，平均肺动脉压也显著降低并伴有肺动脉血流量明显增加。然而与此不同的研究结果亦见报道。Lippton等研究了ADM对猫肺血管床的作用，ADM虽然呈剂量依赖低血栓素A2激素剂U-46619引起的肺动脉高压，但是对基础肺动脉压几乎没有作用。外源性ADM对动物基础肺动脉压作用不同的原因 尚不十分清楚，可能与种属特异性有一定关系。外源性ADM对人基础肺动脉压有何影响尚无报道。
, 百拇医药
2 ADM与肺动脉高压
2.1 肺动脉高压时血浆ADM浓度的变化及其意义 目前对ADM的研究正在不断深入，ADM与肺动脉高压的关系亦日益受到人们的重视，研究结果令人鼓舞。实验表明，肺动脉高压大鼠血浆ADM浓度明显增高，嵵右心室中ADM含量及其 mRNA的表达量也显著升高[9]。新近，肺动脉高压患者血浆ADM浓度变化的研究已取得初步进展。Yoshibayashi等[10]在对源发性和继发于先天性心脏病的肺动脉高压患者进行研究时发现，股静脉、肺动脉及肺静脉的血浆ADM浓度均显著高于对照组，且肺动脉血浆ADM浓度与肺动脉压呈显著的正相关。Yoshibayash等还发现，肺静脉血浆ADM浓度低于肺动脉，其浓度差值显著高于对照组，此外，该浓度差值还与肺动脉压和肺血管阻力呈显著正相关。上述结果提示，ADM不仅参与了肺动脉高压的病理生理过程，而且肺动脉高压时ADM在肺循环的摄取增多，其机制可能与肺循环中ADM受体数目上调有关。血浆ADM浓度升高可能是对肺动脉高压时血液动力学变化的一种反应，在肺血管张力的调节中起重要作用。Nishkimi等[11]研究了23例继发于二尖瓣狭窄的肺动脉高压患者，结果与上述相似，作者还进一步观察到，二尖瓣切开术后一周，血浆ADM浓度随肺动脉压的下降而降低。总之，人们对肺动脉高压时血浆ADM浓度增高已取得共识，推测血浆ADM浓度增高对于延缓肺动脉压的进一步升高具有一定的保护的意义。
, 百拇医药
至今尚未见低氧性肺动脉高压患者血浆ADM浓度变化的报道，但体外试验已经证明低氧可以诱导ADM的生成。Nakayama等[12]发现，低氧条件下DLD-1细胞ADMmRNA的表达量增加，且呈时间依赖性。培养12小时，低氧组 DLD-1细胞ADMmRNA表达水平较对照组增高6倍，培养基中ADM含量增高4倍，新近研究表明，低氧对人体ADM的合成和分泌也具有促进作用。Cheung 等[13]发现，COPD伴有低氧血症患者血浆ADM浓度显著高于正常对照组，另外，Toepfer等[14]研究了不同的海拔高度对登山者血浆ADM浓度的影响，海拔高度为450米时，血浆ADM浓度为18.4±3.5pg/ml；海拔高度升至4560米时，血浆ADM浓度增至32.4±8.3pg/ml。令人遗憾的是作者未研究受试者肺动脉压的变化，不过其他研究表明海拔高度4560米时肺动脉压升高2倍[15]。由此推测，低氧性肺动脉高压患者血浆ADM浓度可能增高，从而在低氧性肺血管收缩中发挥代偿作用。
, 百拇医药 2.2 外源性ADM对肺动脉高压的影响 现已证实，补充外源性ADM可以显著降低肺动脉高压。Heaton等和Zhao等分别研究了ADM对野成合碱诱发的肺动脉高压和低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉压的影响，均发现ADM呈剂量依赖方式降低肺动脉压，后者还发现低氧性肺动脉高压时，肺血管对ADM扩张血管作用的反应性显著增高，其机制可能与低氧时肺VSMCs上的ADM受体数目增多有关。目前尚未见外源性ADM对人肺动脉高压影响的文章，但已有研究表明ADM可降低人的体循环压[18，19]，相信随着ADM研究的深入开展，不远的将来会见到这方面的报道。
2.3 ADM与肺血管改建 肺血管改建是肺动脉高压发病机制中的一个重要的环节，也是近年来的一个研究热点，其病理改变为，在多种生长因子刺激下，肺VSMCs增殖、迁移及细胞外基质增多。近年来的研究表明， ADM能够抑制VSMCs的增殖与迁移。Kano等[20]发现 ADM呈剂量依赖性地抑制胎牛血清诱导的大鼠主动脉VSMCs的增殖。Horio等[21]观察了 ADM能以剂量依赖方式抑制血小板源性生长因子和胎牛血清引起的VSMCs迁移。还有报道 ADM对血管紧张素Ⅱ刺激造成的人冠状动脉VSMCs的迁移也具有明显的抑制作用。 ADM 抑制VSMCs增殖与迁移的同时，伴有细胞内的cAMP浓度的升高，类似物8-溴cAMP及腺苷化酶激活剂forskolin均可产生与ADM类似的抑制作用，提示ADM可能通过cAMP的介导而发挥作用[20-22]。目前尚无证据表明ADM可以抑制肺VSMCs的增殖和迁移，但肺血管内皮细胞和VSMCs均可以合成和分泌ADM，因此推测ADM可作为一种自分泌/旁分泌因子在肺循环局部发挥抑制肺VSMCs的增殖和迁移的作用，从而抑制肺血管改建。
, 百拇医药
3 小 结
综上所述，ADM可能对基础肺动脉压有一定的调节作用。肺动脉高压时，血循环中ADM浓度升高且与肺动脉压呈显著正相关。ADM参与肺动脉高压病理生理变化的具体机制尚不十分明确，推测其通过舒张血管及抑制肺血管改建而在肺动脉高压的发生发展中发挥重要的代偿作用，补充外源性ADM有可能成为治疗肺高压的一条新途径。
参考文献
Kitamura K ,et al .Biochem Biophys Res Commun ,1993,192:553-560 Rihards AM,et al .Clin Sic ,1996,91:3-16 Martinez A ,et al .Eodocrinology ,1995,136:4099-4105 Kitamura K ,et al .FEBS Lett ,1994,341:288-290 Nishikimi T et al .Hpertension ,1994,24:600-604 Sabotes B et al J Pharm Pharmacol ,1996,48:578-580 de Vroomen M et al .Pediatr Res ,1997,41:493-497 Lippton H et al .J Appl Physiol ,1994,76:2154-2156 Shimokubo T et al .Life Sic ,1995,57:1771-1779 Yoshibayashi M et al .Am J Cardiol ,1997,79:1556-1558 Nishikimi T et al .Heart ,1997,78:390-395 Nakayama M et al .Biochem Biophys Res Commun ,1998,243:514-517 Cheung B et al .Clin Sic Colch ,1997,92:59-62 Toepfer M et al .Chest ,1998,113:1428 Scherrer U et al .N Engl J Med ,1996,334:624-629 Heaton J ,et al .Am J Physiol ,1995,268:2211-2215 Zhao L et al .Am JPhysiol ,1996,271:622-629 Meeran K et al .J Clin Endocriol Metab ,1997,82:95-100 Lainchbury J Get al .Clin Sic Colch ,1997,92:467-472 Kano H et al.J Hypertens ,1996,14:209-213 Horio T et al .Circ Res ,1995,77:660-664 Kohno M et al .Hypertension ,1997,29:1309-1313 校对时间 99-12-08 轩趁喜, 百拇医药
摘 要 肾上腺髓质素是一种新发现的血管活性多肽，具有舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移等作用，可能在肺动脉高压的发生发展中发挥重要的代偿作用。本文综述了肾上腺与肺动脉高压研究领域内的若干进展。
关键词 肾上腺髓质素；肺性高血压
肾上腺髓质素(adrenomedullin ,ADM)是日本学者Kitamura等[1]于1993年首先发现的一种血管活性多肽，具有舒张血管降低血压、排钠利尿及抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移等多种生物学作用[2]，因而在肺动脉高压的研究中倍受重视。有关其生物学特性及生物学作用的综述国内已有多篇，本文仅就近年来ADM与肺动脉高压的研究进展作一综述。
1 ADM与基础动脉压
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肺是体内，ADM合成和分泌的主要场所之一，原位杂交的结果显示，在正常肺组织内可见ADM mRNA的高表达，其表达的主要部位包括支气管和细支气管的柱状上皮细胞、肺血管的内皮细胞和平滑肌细胞、肺内的植物神经系统神经元以及肺泡巨噬细胞等[3]。ADM在肺内的广泛的分布提示其可能在呼吸系统的生理调节中发挥重要作用。由于肺血管内皮细胞和VSMCs均可以合成和分泌ADM，肺VSMCs上还存在ADM的特异性受体，血循环中亦有一定浓度具有免疫活性的ADM[4]，因此不少学者推测，内源性ADM可能作为一种自分泌/旁分泌因子或循环激素而在基础肺动脉压的调节中发挥一定作用。迄今尚未发现ADM特异性受体的激动剂及拮抗剂，故无法证实这一推测，但间接证据表明ADM可能具有这一作用。Nishikimi等[5]研究发现，人血浆ADM流经肺循环后浓度有轻度下降，提示血浆ADM对基础肺动脉压的调节起一定的作用。关于外源性ADM是否能够降低基础肺动脉压，尚存争议。有的动物实验证实外源性ADM具有降低基础肺动脉压的作用。Sabotes等[6]自新生猪的左心房和右心房注入ADM，均使平均肺动脉压显著降低。de Vroomen等[7]自新生羊的左肺动脉注入ADM，平均肺动脉压也显著降低并伴有肺动脉血流量明显增加。然而与此不同的研究结果亦见报道。Lippton等研究了ADM对猫肺血管床的作用，ADM虽然呈剂量依赖低血栓素A2激素剂U-46619引起的肺动脉高压，但是对基础肺动脉压几乎没有作用。外源性ADM对动物基础肺动脉压作用不同的原因 尚不十分清楚，可能与种属特异性有一定关系。外源性ADM对人基础肺动脉压有何影响尚无报道。
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2 ADM与肺动脉高压
2.1 肺动脉高压时血浆ADM浓度的变化及其意义 目前对ADM的研究正在不断深入，ADM与肺动脉高压的关系亦日益受到人们的重视，研究结果令人鼓舞。实验表明，肺动脉高压大鼠血浆ADM浓度明显增高，嵵右心室中ADM含量及其 mRNA的表达量也显著升高[9]。新近，肺动脉高压患者血浆ADM浓度变化的研究已取得初步进展。Yoshibayashi等[10]在对源发性和继发于先天性心脏病的肺动脉高压患者进行研究时发现，股静脉、肺动脉及肺静脉的血浆ADM浓度均显著高于对照组，且肺动脉血浆ADM浓度与肺动脉压呈显著的正相关。Yoshibayash等还发现，肺静脉血浆ADM浓度低于肺动脉，其浓度差值显著高于对照组，此外，该浓度差值还与肺动脉压和肺血管阻力呈显著正相关。上述结果提示，ADM不仅参与了肺动脉高压的病理生理过程，而且肺动脉高压时ADM在肺循环的摄取增多，其机制可能与肺循环中ADM受体数目上调有关。血浆ADM浓度升高可能是对肺动脉高压时血液动力学变化的一种反应，在肺血管张力的调节中起重要作用。Nishkimi等[11]研究了23例继发于二尖瓣狭窄的肺动脉高压患者，结果与上述相似，作者还进一步观察到，二尖瓣切开术后一周，血浆ADM浓度随肺动脉压的下降而降低。总之，人们对肺动脉高压时血浆ADM浓度增高已取得共识，推测血浆ADM浓度增高对于延缓肺动脉压的进一步升高具有一定的保护的意义。
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至今尚未见低氧性肺动脉高压患者血浆ADM浓度变化的报道，但体外试验已经证明低氧可以诱导ADM的生成。Nakayama等[12]发现，低氧条件下DLD-1细胞ADMmRNA的表达量增加，且呈时间依赖性。培养12小时，低氧组 DLD-1细胞ADMmRNA表达水平较对照组增高6倍，培养基中ADM含量增高4倍，新近研究表明，低氧对人体ADM的合成和分泌也具有促进作用。Cheung 等[13]发现，COPD伴有低氧血症患者血浆ADM浓度显著高于正常对照组，另外，Toepfer等[14]研究了不同的海拔高度对登山者血浆ADM浓度的影响，海拔高度为450米时，血浆ADM浓度为18.4±3.5pg/ml；海拔高度升至4560米时，血浆ADM浓度增至32.4±8.3pg/ml。令人遗憾的是作者未研究受试者肺动脉压的变化，不过其他研究表明海拔高度4560米时肺动脉压升高2倍[15]。由此推测，低氧性肺动脉高压患者血浆ADM浓度可能增高，从而在低氧性肺血管收缩中发挥代偿作用。
, 百拇医药 2.2 外源性ADM对肺动脉高压的影响 现已证实，补充外源性ADM可以显著降低肺动脉高压。Heaton等和Zhao等分别研究了ADM对野成合碱诱发的肺动脉高压和低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉压的影响，均发现ADM呈剂量依赖方式降低肺动脉压，后者还发现低氧性肺动脉高压时，肺血管对ADM扩张血管作用的反应性显著增高，其机制可能与低氧时肺VSMCs上的ADM受体数目增多有关。目前尚未见外源性ADM对人肺动脉高压影响的文章，但已有研究表明ADM可降低人的体循环压[18，19]，相信随着ADM研究的深入开展，不远的将来会见到这方面的报道。
2.3 ADM与肺血管改建 肺血管改建是肺动脉高压发病机制中的一个重要的环节，也是近年来的一个研究热点，其病理改变为，在多种生长因子刺激下，肺VSMCs增殖、迁移及细胞外基质增多。近年来的研究表明， ADM能够抑制VSMCs的增殖与迁移。Kano等[20]发现 ADM呈剂量依赖性地抑制胎牛血清诱导的大鼠主动脉VSMCs的增殖。Horio等[21]观察了 ADM能以剂量依赖方式抑制血小板源性生长因子和胎牛血清引起的VSMCs迁移。还有报道 ADM对血管紧张素Ⅱ刺激造成的人冠状动脉VSMCs的迁移也具有明显的抑制作用。 ADM 抑制VSMCs增殖与迁移的同时，伴有细胞内的cAMP浓度的升高，类似物8-溴cAMP及腺苷化酶激活剂forskolin均可产生与ADM类似的抑制作用，提示ADM可能通过cAMP的介导而发挥作用[20-22]。目前尚无证据表明ADM可以抑制肺VSMCs的增殖和迁移，但肺血管内皮细胞和VSMCs均可以合成和分泌ADM，因此推测ADM可作为一种自分泌/旁分泌因子在肺循环局部发挥抑制肺VSMCs的增殖和迁移的作用，从而抑制肺血管改建。
, 百拇医药
3 小 结
综上所述，ADM可能对基础肺动脉压有一定的调节作用。肺动脉高压时，血循环中ADM浓度升高且与肺动脉压呈显著正相关。ADM参与肺动脉高压病理生理变化的具体机制尚不十分明确，推测其通过舒张血管及抑制肺血管改建而在肺动脉高压的发生发展中发挥重要的代偿作用，补充外源性ADM有可能成为治疗肺高压的一条新途径。
参考文献
Kitamura K ,et al .Biochem Biophys Res Commun ,1993,192:553-560 Rihards AM,et al .Clin Sic ,1996,91:3-16 Martinez A ,et al .Eodocrinology ,1995,136:4099-4105 Kitamura K ,et al .FEBS Lett ,1994,341:288-290 Nishikimi T et al .Hpertension ,1994,24:600-604 Sabotes B et al J Pharm Pharmacol ,1996,48:578-580 de Vroomen M et al .Pediatr Res ,1997,41:493-497 Lippton H et al .J Appl Physiol ,1994,76:2154-2156 Shimokubo T et al .Life Sic ,1995,57:1771-1779 Yoshibayashi M et al .Am J Cardiol ,1997,79:1556-1558 Nishikimi T et al .Heart ,1997,78:390-395 Nakayama M et al .Biochem Biophys Res Commun ,1998,243:514-517 Cheung B et al .Clin Sic Colch ,1997,92:59-62 Toepfer M et al .Chest ,1998,113:1428 Scherrer U et al .N Engl J Med ,1996,334:624-629 Heaton J ,et al .Am J Physiol ,1995,268:2211-2215 Zhao L et al .Am JPhysiol ,1996,271:622-629 Meeran K et al .J Clin Endocriol Metab ,1997,82:95-100 Lainchbury J Get al .Clin Sic Colch ,1997,92:467-472 Kano H et al.J Hypertens ,1996,14:209-213 Horio T et al .Circ Res ,1995,77:660-664 Kohno M et al .Hypertension ,1997,29:1309-1313 校对时间 99-12-08 轩趁喜, 百拇医药