大剂量IL-2和DDP联合腔内注射治疗恶性胸腔积液
作者：王子安 翟云芝 刘超
单位：王子安 翟云芝 安徽省肿瘤医院内科； 刘超 蚌埠医学院附属医院呼吸病科，安徽蚌埠，233004
关键词：恶性胸腔积液；白细胞介素-2；顺铂；腔内注射
苏州医学院学报990920 摘要 为探寻更好的治疗恶性胸腔积液的方法，对66例恶性胸腔积液患者胸腔内注射大剂量IL-2和DDP，并辅以支持治疗。结果：CR51.5%，PR43.9，CR+PR 95.4%，癌细胞转阴率82.1%，Karnofsky评分明显提高，生活质量改善。毒副反应主要有恶心、呕吐、发热等。但发生率低，程度轻，易于控制。提示大剂量IL-2和DDP联合腔内注射是治疗恶性胸腔积液较好的方法。
中图法分类 R734.206；R737.906；R561.305
, 百拇医药 尽管恶性胸腔积液疗法甚多，但为了探寻更好的治疗方法，1996年2月～1999年3月，我们采用大剂量白细胞介素-2(IL-2)和顺铂(DDP)联合腔内注射治疗恶性胸腔积液66例，取得了满意的疗效，报告如下。
1 临床资料
1.1 病例选择：经组织学和(或)细胞学确诊、Karnofsky评分>50分、预计生存期>2个月、无明显肝肾及心脏功能异常的恶性胸腔积液患者66例。其中男39例，女27例。年龄36～70岁，中位年龄56岁。肺癌52例，乳腺癌14例。
1.2 治疗方法：除常规查体及实验室检查外，每例患者治疗前后摄胸部正、侧位片及作B超检查，以观察胸水变化。详细记录腔内注药后的有关症状，如发热、胸痛、恶心呕吐等。4周后全面查体并作疗效评价。
每次治疗时，先尽量抽净胸水，然后依次在胸腔内注入IL-2100万U(北京四环生物工程制品厂)加0.9%NS 20ml;DDP 100mg和0.9%NS 40ml、Dexamethason 10mg。术毕，嘱患者平卧，多次变换体位，使药物与胸膜腔广泛均匀接触。静脉补液2500ml以上，连续3天。适当使用利尿剂及镇吐剂。初次治疗无效者，7天后重复用药1次。
, 百拇医药
1.3 疗效评判标准：按Millar等[1]制定的标准判定。完全缓解(CR)：治疗1次后胸水减少或不再增加，症状缓解持续4周以上者；部分缓解(PR)：治疗2次后才能使胸水减少或不再增加，症状缓解持续4周以上者；无效(NC)：治疗2次后胸水仍不能控制和症状加重者。
1.4 毒副反应评判标准：按WHO制定的毒性分度标准[2]判定。
1.5 治疗结果：
1.5.1 疗效：见附表。本组治疗前检到癌细胞者28例，治疗后23例转阴，转阴率82.1%。Karnofsky评分提高明显，生活质量改善。
附表 大剂量IL-2和DDP治疗恶性胸水的疗效[n(%)]
病种
, 百拇医药
n
CR
PR
NC
CR+PR
肺癌
52
29(55.8)
21(40.4)
2(3.8)
50(96.2)
乳腺癌
14
, 百拇医药
5(35.7)
8(57.1)
1(7.2)
13(92.9)
合计
66
34(51.5)
29(43.9)
3(4.6)
63(95.4)
1.5.2 毒副反应：主要有恶心、呕吐和发热等。恶心、呕吐由顺铂引起，发生率为19.7%(13/66)，其中Ⅰ° 6例，Ⅱ° 5例，Ⅲ° 2例。发热系由IL-2所致，发生率为13.6%(9/66)，其中Ⅰ° 3例，Ⅱ° 6例。发热很少超过40℃，一般发生在给药后2～8h，伴有畏寒、寒颤，口服消炎痛25mg即可控制。另有2例出现一过性轻度胸痛。实验室检查无明显异常。
, 百拇医药
2 讨论
恶性胸腔积液的治疗以局部为主，从穿刺抽液到胸膜腔注入硬化剂、化疗药，到放射性同位素外照射、胸膜剥离术与BRM的应用，走过了一条较长的路，临床积累了较多的治疗方法[3]。但哪种方法更为有效，毒性低而易于操作，值得进一步探索和总结。我们经复习文献[4～7]，发现在内科治疗中，化疗药DDP与生物制剂IL-2较符合前述要求。而将其大剂量组合使用似能进一步提高疗效。
控制胸水的基本原理有两方面，一是杀灭癌细胞，以减轻肿瘤对局部的破坏和对淋巴管、小静脉的阻塞；另一为产生“化学性”胸膜炎，关闭胸膜腔，控制胸水的产生。IL-2和DDP均兼具这两方面的作用，只是具体机理有所不同。IL-2的抗肿瘤免疫机理主要是通过促进淋巴细胞IL-2R表达及分泌内源性IL-2等诸多因子而激活淋巴细胞，进而增强淋巴细胞的增殖能力及抗肿瘤活性。IL-2还可引起胸膜的炎性反应，造成纤维化及肥厚，再网格化粘连，关闭胸膜腔。其单独使用的有效率可达68%[8]或81%[7]。其毒副反应主要是发热、水潴留等[3]。DDP的主要靶点为DNA，可与之形成DNA链内、链间交联及DNA蛋白质交联，影响DNA链的合成复制，引发细胞毒作用，造成癌细胞死亡。其单独用于治疗恶性胸腔积液的有效率达85.7%[6]。但其缺点是易引起呕吐、肾毒性等不良反应[3]。
, 百拇医药
本组结果表明，IL-2和DDP大剂量联合腔内注射，CR率51.5%，PR率43.9%，有效率达95.4%，癌细胞转阴率为82.1%，且Karnofsky评分明显提高，生活质量改善。毒副反应有恶心呕吐和发热，但发生率低，程度轻，易于控制。这一结果与下列因素有关：①单药的有效率高；②大剂量联合用药；③局部用药，胸腔内药物浓度高而全身分布量少，毒副反应轻；④采取了水化、镇吐、利尿、激素治疗等支持措施。
综上所述，大剂量IL-2和DDP联合腔内注射是治疗恶性胸腔积液疗效较高的方法，临床可优先选用。但其也存在补液较多、辅助措施繁琐的缺点。另从远期随访的角度出发，还应注意由于肺顺应性的改变对呼吸功能的影响。
参考文献
1 Millar JW,et al.Intrapleral immunotherapy with CP in recurrent malignant pleural effusions.Thorax,1980,35∶856
, 百拇医药
2 孙燕，主编.临床肿瘤内科手册.北京∶人民卫生出版社，1987∶23～24
3 张天泽，徐光炜，主编.肿瘤学.天津∶天津科学技术出版社，1998∶686，796，2589～2592
4 胡华成.恶性胸水.国外医学∶肿瘤分册，1982，3∶113
5 魏鉴，等.粗管闭式引流及胸内药物治疗恶性胸水(附90例报告).中国肿瘤临床，1992，19(5)∶354
6 刘昌俊，等.顺铂治疗肺癌胸水的疗效观察.肿瘤临床，1985，12(1)∶33
7 Yasumotok,Miyazakik,et al.Luduction of lymphokin-acti-
vale killer by intrapennisy due to lung cancer.Cancer Res,1987,47∶2184
8 白介素-2 Ⅱ期临床试验协作组.白细胞介素-2的Ⅱ期临床试验报告.癌症，1994，13(3)∶221
(1999年6月21日收稿), 百拇医药
单位：王子安 翟云芝 安徽省肿瘤医院内科； 刘超 蚌埠医学院附属医院呼吸病科，安徽蚌埠，233004
关键词：恶性胸腔积液；白细胞介素-2；顺铂；腔内注射
苏州医学院学报990920 摘要 为探寻更好的治疗恶性胸腔积液的方法，对66例恶性胸腔积液患者胸腔内注射大剂量IL-2和DDP，并辅以支持治疗。结果：CR51.5%，PR43.9，CR+PR 95.4%，癌细胞转阴率82.1%，Karnofsky评分明显提高，生活质量改善。毒副反应主要有恶心、呕吐、发热等。但发生率低，程度轻，易于控制。提示大剂量IL-2和DDP联合腔内注射是治疗恶性胸腔积液较好的方法。
中图法分类 R734.206；R737.906；R561.305
, 百拇医药 尽管恶性胸腔积液疗法甚多，但为了探寻更好的治疗方法，1996年2月～1999年3月，我们采用大剂量白细胞介素-2(IL-2)和顺铂(DDP)联合腔内注射治疗恶性胸腔积液66例，取得了满意的疗效，报告如下。
1 临床资料
1.1 病例选择：经组织学和(或)细胞学确诊、Karnofsky评分>50分、预计生存期>2个月、无明显肝肾及心脏功能异常的恶性胸腔积液患者66例。其中男39例，女27例。年龄36～70岁，中位年龄56岁。肺癌52例，乳腺癌14例。
1.2 治疗方法：除常规查体及实验室检查外，每例患者治疗前后摄胸部正、侧位片及作B超检查，以观察胸水变化。详细记录腔内注药后的有关症状，如发热、胸痛、恶心呕吐等。4周后全面查体并作疗效评价。
每次治疗时，先尽量抽净胸水，然后依次在胸腔内注入IL-2100万U(北京四环生物工程制品厂)加0.9%NS 20ml;DDP 100mg和0.9%NS 40ml、Dexamethason 10mg。术毕，嘱患者平卧，多次变换体位，使药物与胸膜腔广泛均匀接触。静脉补液2500ml以上，连续3天。适当使用利尿剂及镇吐剂。初次治疗无效者，7天后重复用药1次。
, 百拇医药
1.3 疗效评判标准：按Millar等[1]制定的标准判定。完全缓解(CR)：治疗1次后胸水减少或不再增加，症状缓解持续4周以上者；部分缓解(PR)：治疗2次后才能使胸水减少或不再增加，症状缓解持续4周以上者；无效(NC)：治疗2次后胸水仍不能控制和症状加重者。
1.4 毒副反应评判标准：按WHO制定的毒性分度标准[2]判定。
1.5 治疗结果：
1.5.1 疗效：见附表。本组治疗前检到癌细胞者28例，治疗后23例转阴，转阴率82.1%。Karnofsky评分提高明显，生活质量改善。
附表 大剂量IL-2和DDP治疗恶性胸水的疗效[n(%)]
病种
, 百拇医药
n
CR
PR
NC
CR+PR
肺癌
52
29(55.8)
21(40.4)
2(3.8)
50(96.2)
乳腺癌
14
, 百拇医药
5(35.7)
8(57.1)
1(7.2)
13(92.9)
合计
66
34(51.5)
29(43.9)
3(4.6)
63(95.4)
1.5.2 毒副反应：主要有恶心、呕吐和发热等。恶心、呕吐由顺铂引起，发生率为19.7%(13/66)，其中Ⅰ° 6例，Ⅱ° 5例，Ⅲ° 2例。发热系由IL-2所致，发生率为13.6%(9/66)，其中Ⅰ° 3例，Ⅱ° 6例。发热很少超过40℃，一般发生在给药后2～8h，伴有畏寒、寒颤，口服消炎痛25mg即可控制。另有2例出现一过性轻度胸痛。实验室检查无明显异常。
, 百拇医药
2 讨论
恶性胸腔积液的治疗以局部为主，从穿刺抽液到胸膜腔注入硬化剂、化疗药，到放射性同位素外照射、胸膜剥离术与BRM的应用，走过了一条较长的路，临床积累了较多的治疗方法[3]。但哪种方法更为有效，毒性低而易于操作，值得进一步探索和总结。我们经复习文献[4～7]，发现在内科治疗中，化疗药DDP与生物制剂IL-2较符合前述要求。而将其大剂量组合使用似能进一步提高疗效。
控制胸水的基本原理有两方面，一是杀灭癌细胞，以减轻肿瘤对局部的破坏和对淋巴管、小静脉的阻塞；另一为产生“化学性”胸膜炎，关闭胸膜腔，控制胸水的产生。IL-2和DDP均兼具这两方面的作用，只是具体机理有所不同。IL-2的抗肿瘤免疫机理主要是通过促进淋巴细胞IL-2R表达及分泌内源性IL-2等诸多因子而激活淋巴细胞，进而增强淋巴细胞的增殖能力及抗肿瘤活性。IL-2还可引起胸膜的炎性反应，造成纤维化及肥厚，再网格化粘连，关闭胸膜腔。其单独使用的有效率可达68%[8]或81%[7]。其毒副反应主要是发热、水潴留等[3]。DDP的主要靶点为DNA，可与之形成DNA链内、链间交联及DNA蛋白质交联，影响DNA链的合成复制，引发细胞毒作用，造成癌细胞死亡。其单独用于治疗恶性胸腔积液的有效率达85.7%[6]。但其缺点是易引起呕吐、肾毒性等不良反应[3]。
, 百拇医药
本组结果表明，IL-2和DDP大剂量联合腔内注射，CR率51.5%，PR率43.9%，有效率达95.4%，癌细胞转阴率为82.1%，且Karnofsky评分明显提高，生活质量改善。毒副反应有恶心呕吐和发热，但发生率低，程度轻，易于控制。这一结果与下列因素有关：①单药的有效率高；②大剂量联合用药；③局部用药，胸腔内药物浓度高而全身分布量少，毒副反应轻；④采取了水化、镇吐、利尿、激素治疗等支持措施。
综上所述，大剂量IL-2和DDP联合腔内注射是治疗恶性胸腔积液疗效较高的方法，临床可优先选用。但其也存在补液较多、辅助措施繁琐的缺点。另从远期随访的角度出发，还应注意由于肺顺应性的改变对呼吸功能的影响。
参考文献
1 Millar JW,et al.Intrapleral immunotherapy with CP in recurrent malignant pleural effusions.Thorax,1980,35∶856
, 百拇医药
2 孙燕，主编.临床肿瘤内科手册.北京∶人民卫生出版社，1987∶23～24
3 张天泽，徐光炜，主编.肿瘤学.天津∶天津科学技术出版社，1998∶686，796，2589～2592
4 胡华成.恶性胸水.国外医学∶肿瘤分册，1982，3∶113
5 魏鉴，等.粗管闭式引流及胸内药物治疗恶性胸水(附90例报告).中国肿瘤临床，1992，19(5)∶354
6 刘昌俊，等.顺铂治疗肺癌胸水的疗效观察.肿瘤临床，1985，12(1)∶33
7 Yasumotok,Miyazakik,et al.Luduction of lymphokin-acti-
vale killer by intrapennisy due to lung cancer.Cancer Res,1987,47∶2184
8 白介素-2 Ⅱ期临床试验协作组.白细胞介素-2的Ⅱ期临床试验报告.癌症，1994，13(3)∶221
(1999年6月21日收稿), 百拇医药