微粒化非诺贝特治疗混合型高脂血症
作者：黎国尧 李建平 麦炜颐 曾 瑜
单位：黎国尧 麦炜颐(中山医科大学附属第一医院 内科)；李建平(惠东县人民医院(516300))；曾 瑜(中山医科大学附属第一医院 儿科(510080))
关键词：非诺贝特；高脂血症；心脑血管事件
广东医学991140 【摘要】 目的 评价微粒化非诺贝特治疗混合型高脂血症(Ⅱb)的疗效及耐受性。方法 将120例混合型高脂血症随机分2组：A组(60例)每晚服微粒化非诺贝特200 mg；B组(60例)早、晚餐后各服血脂康0.6 g。24周后评价调脂效果，随访1 a。结果 2组均显著降低总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白A1(ApoA1)(P<0.05～0.01)；组间比较，A组升高HDL-C及降低TG较B组显著(P<0.05)。1 a总心脑血管事件A组较B组有减少趋势，但P>0.05。结论 微粒化非诺贝特对混合型高脂血症降低TG，TC及LDL-C和升高HDL-C效果显著，副反应轻微，耐受性好。
, 百拇医药
非诺贝特既往用于治疗高甘油三酯血症。近年国外研究发现微粒化非诺贝特有降低TC，LDL-C及升高HDL-C的作用[1，2]，然而有关报道国内尚少。本研究拟探讨微粒化非诺贝特对混合型高脂血症的调脂疗效及临床效果。
1 对象与方法
1.1 研究对象 收集1997年2月～1998年5月我们两家医院门诊或住院病人经4周饮食控制仍不能控制的混合型高脂血症患者即TC≥6.2 mmol/L及TG≥1.81 mmol/L，年龄30～70岁。同意参加试验并排除以下情况：①对两药过敏及妊娠、哺乳妇女；②肝或肾功能明显异常；③曾有心肌梗死、心功能(NYHA)≥3级；④糖尿病、甲状腺功能异常及胰腺炎。合符标准120例患者随机分为两组，各60例，两组病例经均衡性分析，治疗前各项指标差异无显著性。
1.2 给药方法 有合并症按常规方法治疗，按推荐剂量口服下药：A组每晚服微粒化非诺贝特(力平脂200M)200 mg；B组早、晚饭后服血脂康0.6 g。
, 百拇医药
1.3 观察指标与方法 每1～2周就诊1次，随访1 a；服药前、服药24周后查血脂。观察用药期间临床症状、心脑血管事件、副反应等。需要时查血及尿常规、肝肾功能、CPK和心电图等。
1.4 疗效评定标准 按1998年心血管药物临床试验评价方法的建议的标准[3]评定。
1.5 统计方法 组间、组内符合正态分布且方差齐的计量资料比较用t检验，不符合此条件者用秩和检验，有效率用χ2检验。定P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 调脂疗效 两组治疗前及治疗24周后的血脂情况，见表1。提示两组经治疗后显著降低TC，TG，LDL-C及ApoB和显著升高HDL-C及ApoA1(P<0.05～0.01)。组间比较，A组升高HDL-C及降低TG的幅度较B组高(P<0.05及0.01)。
, 百拇医药
表1 A组及B组调脂疗效比较 (±s,mmol/L)
TC
TG
HDL-C
LDL-C
ApoA1(g/L)
ApoB(g/L)
A组
(n=60)治疗前
治疗后
改变量
6.93±1.02
, 百拇医药
5.61±0.89
1.32±0.32**
3.67±0.88
1.84±0.72
1.83±0.54**△△
1.24±0.54
1.53±0.62
0.29±0.18**△
3.72±1.06
2.83±0.87
0.89±0.30**
, 百拇医药
1.29±0.34
1.43±0.28
0.14±0.13*
1.18±0.30
0.93±0.28
0.25±0.13**
B组
(n=60)治疗前
治疗后
改变量
6.68±0.98
, 百拇医药 5.34±0.78
1.34±0.34**
3.82±0.95
3.09±0.68
0.73±0.32**
1.32±0.58
1.55±0.67
0.23±0.12*
3.86±1.18
2.87±0.94
0.99±0.36**
, 百拇医药
1.27±0.36
1.45±0.38
0.18±0.15**
1.25±0.35
1.01±0.27
0.24±0.14**
*改变量P<0.05，**改变量P<0.01，△改变量组间比较P<0.05，△△改变量组间比较P<0.01
2.2 随访1 a 两组心脑血管事件 见表2。A组1例因高血压脑出血、脑疝形成死亡；B组1例为冠心病猝死。
表2 2组1 a心脑血管事件 (例) 组别
, 百拇医药
例数
UAP
AMI
PICA/CABG
中风
死亡
A组
59
12
4
5
13
1
, 百拇医药 B组
58
15
5
6
11
1
P值
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
, http://www.100md.com 2.3 副反应 A组：恶心、食欲减退或异常3例(5%)，肌痛1例(1.7%)，谷丙转氨酶(ALT)升高至正常上限2倍以上2例(3.3%)；合计副反应共5例(8.3%)。其中1例服药半年后因同时肌痛、ALT升高退出随访。B组：上腹不适、腹泻2例(3.4%)，肌痛3例(5.2%)，ALT升高正常上限2倍4例(6.9%)。合计副反应共7例(11.7%)，其中2例在24周后继续治疗出现肌痛，ALT和CPK升高，停药予相应治疗恢复正常，亦相继退出随访。3 讨论
从80年代起，人们已认识到脂质代谢紊乱与动脉粥样硬化冠心病的关系。Brown和Goldstein的LDL受体模型[4]统治了血脂学术界20 a，这使我们在冠心病的一级及二级预防中注意力几乎完全集中于LDL-C。近期TG和HDL-C作为心血管病事件的危险因子日益受到重视。Hokanson等[1]经校正HDL-C后更证实TG是冠心病事件的独立的预测因子：即男性TG增加1 mmol/L，心血管危险性增加14%，而女性增加37%。哥本哈根男性研究[2]亦有相似结论。
, 百拇医药
苯氧芳酸类主要作用为增强脂蛋白酯酶活性。微粒化非诺贝特作为第3代苯氧芳酸类药物，微粒化后其生物利用度提高约30%，药理作用强度更大。非诺贝特调脂机制[5]为：①通过LDL受体介导促进LDL-C分解和改变LDL亚型(即促进大而密度低的LDL亚型的形成)，后者通过非致动脉粥样硬化性受体途径促进LDL-C代谢。②通过激活过氧化酶增殖激活受体介导调脂，使胆固醇酯从HDL和VLDL转运减少，升高HDL-C；同时增加脂质分解，激活蛋白脂酶和减少ApoCⅢ的表达，加速富含TG从血浆中清除；增加脂肪酸的β-氧化过程；减少脂肪酸和TG的合成；减少VLDL甘油三酯的合成分泌。
本研究发现微粒化非诺贝特降低混合型高脂血症患者的TC，LDL-C，ApoB和升高ApoA1的幅度与红曲类药血脂康相似(P>0.05)，而升HDL-C及降TG则较血脂康佳(P<0.05和0.01)。尽管血脂康含有HMG-CoA抑制剂成分(洛伐他汀)，具有他汀类良好的调脂效果，但微粒化非诺贝特对混合型高脂血症的降TC，LDL-C的疗效不亚于血脂康，综合评价调脂疗效，可认为本研究显示微粒化非诺贝特治疗国人Ⅱb型混合型高脂血症效果良好，优于血脂康。
, 百拇医药
升高HDL-C水平可预防动脉粥样硬化，调脂临床效益机制为：①增加粥样斑块病灶的消退率，②减少进展性粥样斑块病灶，③改善内皮功能，预防粥样斑块破裂，进而减少临床心脑血管事件的发生。本研究显示微粒非诺贝特对心脏病事件(19/59)较血脂康组的(25/58)有减少趋势，但无统计学意义。可能与样本偏少、随诊时间短有关，有待进一步研究。
治疗期间两组不良反应均少而轻，主要为胃肠道不适，一过性ALT升高。较长时间服药出现肌痛，停药后均好转。未出现因服药而需住院、永久伤残、肿瘤等严重副作用。提示微粒化非诺贝特副作用轻微、耐受性良好。
微粒化非诺贝特对于降低TG，TC，LDL-C，ApoB和升高LDL-C，ApoA1疗效显著，尤其表现在降TG和升HDL-C方面；副反应轻微，耐受性良好。表明对混合高脂血症的治疗可首选非微粒化非诺贝特，尤其是对他汀类过敏或不能耐受者。
参考文献
, 百拇医药
1 Hokanson JE, Austin MA. Plasma trigyceride levelisa risk factor for cardioascular clisease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk, 1996, (3):213
2 Jeppesen J, Hein HO, Suadlcani P, et al. Triglyceride concentration and ishemic heart disease. Circulation, 1998, 97:1029
3 中华心血管病杂志编辑委员会心血管药物对策专题组.心血管药物临床试验评价方法的建议.中华心血管病杂志， 1998，26(1)：5
4 Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science, 1986, 232:34
5 Adkins JC, Faulds D. Micronised Fenofibrated: a review of its pharmaco-dynamic properties and clinical efficacy in the management of dyslipidaemia. Drugs, 1997, 54(4):615, http://www.100md.com
单位：黎国尧 麦炜颐(中山医科大学附属第一医院 内科)；李建平(惠东县人民医院(516300))；曾 瑜(中山医科大学附属第一医院 儿科(510080))
关键词：非诺贝特；高脂血症；心脑血管事件
广东医学991140 【摘要】 目的 评价微粒化非诺贝特治疗混合型高脂血症(Ⅱb)的疗效及耐受性。方法 将120例混合型高脂血症随机分2组：A组(60例)每晚服微粒化非诺贝特200 mg；B组(60例)早、晚餐后各服血脂康0.6 g。24周后评价调脂效果，随访1 a。结果 2组均显著降低总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白A1(ApoA1)(P<0.05～0.01)；组间比较，A组升高HDL-C及降低TG较B组显著(P<0.05)。1 a总心脑血管事件A组较B组有减少趋势，但P>0.05。结论 微粒化非诺贝特对混合型高脂血症降低TG，TC及LDL-C和升高HDL-C效果显著，副反应轻微，耐受性好。
, 百拇医药
非诺贝特既往用于治疗高甘油三酯血症。近年国外研究发现微粒化非诺贝特有降低TC，LDL-C及升高HDL-C的作用[1，2]，然而有关报道国内尚少。本研究拟探讨微粒化非诺贝特对混合型高脂血症的调脂疗效及临床效果。
1 对象与方法
1.1 研究对象 收集1997年2月～1998年5月我们两家医院门诊或住院病人经4周饮食控制仍不能控制的混合型高脂血症患者即TC≥6.2 mmol/L及TG≥1.81 mmol/L，年龄30～70岁。同意参加试验并排除以下情况：①对两药过敏及妊娠、哺乳妇女；②肝或肾功能明显异常；③曾有心肌梗死、心功能(NYHA)≥3级；④糖尿病、甲状腺功能异常及胰腺炎。合符标准120例患者随机分为两组，各60例，两组病例经均衡性分析，治疗前各项指标差异无显著性。
1.2 给药方法 有合并症按常规方法治疗，按推荐剂量口服下药：A组每晚服微粒化非诺贝特(力平脂200M)200 mg；B组早、晚饭后服血脂康0.6 g。
, 百拇医药
1.3 观察指标与方法 每1～2周就诊1次，随访1 a；服药前、服药24周后查血脂。观察用药期间临床症状、心脑血管事件、副反应等。需要时查血及尿常规、肝肾功能、CPK和心电图等。
1.4 疗效评定标准 按1998年心血管药物临床试验评价方法的建议的标准[3]评定。
1.5 统计方法 组间、组内符合正态分布且方差齐的计量资料比较用t检验，不符合此条件者用秩和检验，有效率用χ2检验。定P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 调脂疗效 两组治疗前及治疗24周后的血脂情况，见表1。提示两组经治疗后显著降低TC，TG，LDL-C及ApoB和显著升高HDL-C及ApoA1(P<0.05～0.01)。组间比较，A组升高HDL-C及降低TG的幅度较B组高(P<0.05及0.01)。
, 百拇医药
表1 A组及B组调脂疗效比较 (±s,mmol/L)
TC
TG
HDL-C
LDL-C
ApoA1(g/L)
ApoB(g/L)
A组
(n=60)治疗前
治疗后
改变量
6.93±1.02
, 百拇医药
5.61±0.89
1.32±0.32**
3.67±0.88
1.84±0.72
1.83±0.54**△△
1.24±0.54
1.53±0.62
0.29±0.18**△
3.72±1.06
2.83±0.87
0.89±0.30**
, 百拇医药
1.29±0.34
1.43±0.28
0.14±0.13*
1.18±0.30
0.93±0.28
0.25±0.13**
B组
(n=60)治疗前
治疗后
改变量
6.68±0.98
, 百拇医药 5.34±0.78
1.34±0.34**
3.82±0.95
3.09±0.68
0.73±0.32**
1.32±0.58
1.55±0.67
0.23±0.12*
3.86±1.18
2.87±0.94
0.99±0.36**
, 百拇医药
1.27±0.36
1.45±0.38
0.18±0.15**
1.25±0.35
1.01±0.27
0.24±0.14**
*改变量P<0.05，**改变量P<0.01，△改变量组间比较P<0.05，△△改变量组间比较P<0.01
2.2 随访1 a 两组心脑血管事件 见表2。A组1例因高血压脑出血、脑疝形成死亡；B组1例为冠心病猝死。
表2 2组1 a心脑血管事件 (例) 组别
, 百拇医药
例数
UAP
AMI
PICA/CABG
中风
死亡
A组
59
12
4
5
13
1
, 百拇医药 B组
58
15
5
6
11
1
P值
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
, http://www.100md.com 2.3 副反应 A组：恶心、食欲减退或异常3例(5%)，肌痛1例(1.7%)，谷丙转氨酶(ALT)升高至正常上限2倍以上2例(3.3%)；合计副反应共5例(8.3%)。其中1例服药半年后因同时肌痛、ALT升高退出随访。B组：上腹不适、腹泻2例(3.4%)，肌痛3例(5.2%)，ALT升高正常上限2倍4例(6.9%)。合计副反应共7例(11.7%)，其中2例在24周后继续治疗出现肌痛，ALT和CPK升高，停药予相应治疗恢复正常，亦相继退出随访。3 讨论
从80年代起，人们已认识到脂质代谢紊乱与动脉粥样硬化冠心病的关系。Brown和Goldstein的LDL受体模型[4]统治了血脂学术界20 a，这使我们在冠心病的一级及二级预防中注意力几乎完全集中于LDL-C。近期TG和HDL-C作为心血管病事件的危险因子日益受到重视。Hokanson等[1]经校正HDL-C后更证实TG是冠心病事件的独立的预测因子：即男性TG增加1 mmol/L，心血管危险性增加14%，而女性增加37%。哥本哈根男性研究[2]亦有相似结论。
, 百拇医药
苯氧芳酸类主要作用为增强脂蛋白酯酶活性。微粒化非诺贝特作为第3代苯氧芳酸类药物，微粒化后其生物利用度提高约30%，药理作用强度更大。非诺贝特调脂机制[5]为：①通过LDL受体介导促进LDL-C分解和改变LDL亚型(即促进大而密度低的LDL亚型的形成)，后者通过非致动脉粥样硬化性受体途径促进LDL-C代谢。②通过激活过氧化酶增殖激活受体介导调脂，使胆固醇酯从HDL和VLDL转运减少，升高HDL-C；同时增加脂质分解，激活蛋白脂酶和减少ApoCⅢ的表达，加速富含TG从血浆中清除；增加脂肪酸的β-氧化过程；减少脂肪酸和TG的合成；减少VLDL甘油三酯的合成分泌。
本研究发现微粒化非诺贝特降低混合型高脂血症患者的TC，LDL-C，ApoB和升高ApoA1的幅度与红曲类药血脂康相似(P>0.05)，而升HDL-C及降TG则较血脂康佳(P<0.05和0.01)。尽管血脂康含有HMG-CoA抑制剂成分(洛伐他汀)，具有他汀类良好的调脂效果，但微粒化非诺贝特对混合型高脂血症的降TC，LDL-C的疗效不亚于血脂康，综合评价调脂疗效，可认为本研究显示微粒化非诺贝特治疗国人Ⅱb型混合型高脂血症效果良好，优于血脂康。
, 百拇医药
升高HDL-C水平可预防动脉粥样硬化，调脂临床效益机制为：①增加粥样斑块病灶的消退率，②减少进展性粥样斑块病灶，③改善内皮功能，预防粥样斑块破裂，进而减少临床心脑血管事件的发生。本研究显示微粒非诺贝特对心脏病事件(19/59)较血脂康组的(25/58)有减少趋势，但无统计学意义。可能与样本偏少、随诊时间短有关，有待进一步研究。
治疗期间两组不良反应均少而轻，主要为胃肠道不适，一过性ALT升高。较长时间服药出现肌痛，停药后均好转。未出现因服药而需住院、永久伤残、肿瘤等严重副作用。提示微粒化非诺贝特副作用轻微、耐受性良好。
微粒化非诺贝特对于降低TG，TC，LDL-C，ApoB和升高LDL-C，ApoA1疗效显著，尤其表现在降TG和升HDL-C方面；副反应轻微，耐受性良好。表明对混合高脂血症的治疗可首选非微粒化非诺贝特，尤其是对他汀类过敏或不能耐受者。
参考文献
, 百拇医药
1 Hokanson JE, Austin MA. Plasma trigyceride levelisa risk factor for cardioascular clisease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk, 1996, (3):213
2 Jeppesen J, Hein HO, Suadlcani P, et al. Triglyceride concentration and ishemic heart disease. Circulation, 1998, 97:1029
3 中华心血管病杂志编辑委员会心血管药物对策专题组.心血管药物临床试验评价方法的建议.中华心血管病杂志， 1998，26(1)：5
4 Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science, 1986, 232:34
5 Adkins JC, Faulds D. Micronised Fenofibrated: a review of its pharmaco-dynamic properties and clinical efficacy in the management of dyslipidaemia. Drugs, 1997, 54(4):615, http://www.100md.com