塞替派注射液稳定性考察
作者：张辉文 杨建华 王小梅 朱伟蓉 再吐尼古丽
单位：新疆医科大学附属肿瘤医院 乌鲁木齐 830011
关键词：
中国医院药学杂志991243
塞替派(thiotepa，三乙撑硫代磷胺)是一种烷化剂类的抗肿瘤药物。塞替派注射液为灭菌聚乙二醇-400的油状无色粘稠澄明液，其高温易发生聚合作用，使溶解度降低，若氧化变黄或者加注射用水稀释后发现混浊，则不能使用，规定在遮光、密闭、冷处(2～10) ℃条件下贮存。根据《新编药物学》第13版所载及1995年之前生产的塞替派注射液有效期均为1年，而1995年以后的产品均标明有效期为2年。其有效期预测，目前尚未见文献报道。为保障药品贮存期间质量，了解效期修订的可信性，我们采用经典恒温加速试验法预测塞替派注射液的有效期，并考察其光稳定性，现报告如下。
, http://www.100md.com
1 仪器与试药
1.1仪器 HH-S型恒温水浴锅(江苏金坛市医疗仪器厂)；ZSW-1型30 W石英紫外线无臭杀菌灯(山东威海医用高分子制品总厂)。
1.2 试剂 15%硫氰酸钾溶液、甲基红指示剂均按中国药典(1995版)附录中配制方法配制；0.1 mol.L-1氢氧化钠标准液、0.05 mol.L-1硫酸标准液(均由乌鲁木齐市药检所标定)。
1.3 药品 塞替派注射液(上海旭东海普药业有限公司，批号：951212，规格：10 mg.ml-1)。
2 方法
2.1含量测定 按中国药典二部(1995版)“塞替派注射液”项下“含量均匀度测定”方法测定。代谢物按“塞替派注射液”项下“聚合物检查”方法检查。
, 百拇医药
相对百分含量%=[6.307×(V空白-V样品)×MNaOH标准液(实际)/MNaOH标准液(理论)]/W零时样品×100%
2.2 恒温加速试验 按照经典恒温动力学方法，样品置50 ℃，70 ℃，80 ℃，90 ℃恒温水浴加热。在规定时间，取出冷至室温，测定含量。样品在室温储存24个月作留样观察。
2.3 光照试验 将安瓿分别置于晴朗直射日光下，无阳光直射的室内，紫外灯下24 cm处照射和在避光下保存，8 h后测定含量。
3 结果
3.1经典恒温加速试验结果见表1。
表1 塞替派注射液在各温度和时间的相对百分含量(%，n=5)、外观色泽、澄明度 温度
, 百拇医药
项目
0d
1d
3d
5d
10d
50℃
含量
100.0
100.3
99.50
98.92
-
, 百拇医药
外观
无色
无色
无色
无色
无色
澄明度
澄明
澄明
澄明
澄明
澄明
70℃
含量
, http://www.100md.com
100.0
100.0
100.4
97.79
94.01
外观
无色
无色
无色
无色
无色
澄明度
澄明
, http://www.100md.com
澄明
澄明
澄明
混浊
80℃
含量
100.0
98.19
93.51
90.79
(85.97)
外观
无色
, 百拇医药
无色
无色
微黄色
微黄色
澄明度
澄明
澄明
澄明
混浊
混浊
90℃
含量
100.0
, http://www.100md.com 96.54
94.29
90.31
(83.28)
外观
无色
无色
无色
微黄色
微黄色
澄明度
澄明
澄明
, http://www.100md.com
澄明
混浊
混浊
注：( )内的数据在样品加入硫酸标准液后有混浊出现。
按Arrhenius方程lgK=-E/2.303RT+lgA,10 ℃(T=283)时，t0.9=0.105 4/K。K283=1.806 6×10-4.d-1，T2830.9=1.598(年)。实验结果显示，本品的热稳定性较差，在10 ℃时预测有效期为1.6年。
3.2 光照实验结果见表2。
表2 塞替派注射液在各光照条件下的变化(%，n=5) 实验条件
, 百拇医药
相对百分含量
外观
澄明度
光照前
100.00
无色
澄明
日光
95.80
无色
澄明
漫射光
98.05
, 百拇医药
无色
澄明
紫外线
99.05
无色
澄明
实验结果显示，漫射光、紫外光对本品影响很小，阳光直射对其影响较大，在日光下8 h即分解4.2%。3.3 室温留样储存24个月，其外观澄清，但加入注射用水即出现混浊，测定其相对含量为86.60%(3次测定平均值)。由此可知，塞替派注射液留样观察2年，含量在药典规定低限，加注射用水立即显白色混浊。本品有效期不宜超过一年半。
4 讨论
样品在各温度下以lgC-t回归，具有相关性，认为塞替派注射液的降解反应基本符合一级反应。
样品在50 ℃恒温第10天测定的数据，由于操作引入误差较大，依数据处理原则，舍去。
本品代谢产物主要为水不溶性聚合物，中国药典二部(1995版)以澄清度为检测指标。
因该注射液溶剂为油状高分子聚合物溶液，玻璃电极对非水溶液pH测定困难，故测定略。
注释：朱伟蓉，再吐尼古丽，新疆医科大学药学院97届毕业生
收稿日期：1999年1月21日, 百拇医药
单位：新疆医科大学附属肿瘤医院 乌鲁木齐 830011
关键词：
中国医院药学杂志991243
塞替派(thiotepa，三乙撑硫代磷胺)是一种烷化剂类的抗肿瘤药物。塞替派注射液为灭菌聚乙二醇-400的油状无色粘稠澄明液，其高温易发生聚合作用，使溶解度降低，若氧化变黄或者加注射用水稀释后发现混浊，则不能使用，规定在遮光、密闭、冷处(2～10) ℃条件下贮存。根据《新编药物学》第13版所载及1995年之前生产的塞替派注射液有效期均为1年，而1995年以后的产品均标明有效期为2年。其有效期预测，目前尚未见文献报道。为保障药品贮存期间质量，了解效期修订的可信性，我们采用经典恒温加速试验法预测塞替派注射液的有效期，并考察其光稳定性，现报告如下。
, http://www.100md.com
1 仪器与试药
1.1仪器 HH-S型恒温水浴锅(江苏金坛市医疗仪器厂)；ZSW-1型30 W石英紫外线无臭杀菌灯(山东威海医用高分子制品总厂)。
1.2 试剂 15%硫氰酸钾溶液、甲基红指示剂均按中国药典(1995版)附录中配制方法配制；0.1 mol.L-1氢氧化钠标准液、0.05 mol.L-1硫酸标准液(均由乌鲁木齐市药检所标定)。
1.3 药品 塞替派注射液(上海旭东海普药业有限公司，批号：951212，规格：10 mg.ml-1)。
2 方法
2.1含量测定 按中国药典二部(1995版)“塞替派注射液”项下“含量均匀度测定”方法测定。代谢物按“塞替派注射液”项下“聚合物检查”方法检查。
, 百拇医药
相对百分含量%=[6.307×(V空白-V样品)×MNaOH标准液(实际)/MNaOH标准液(理论)]/W零时样品×100%
2.2 恒温加速试验 按照经典恒温动力学方法，样品置50 ℃，70 ℃，80 ℃，90 ℃恒温水浴加热。在规定时间，取出冷至室温，测定含量。样品在室温储存24个月作留样观察。
2.3 光照试验 将安瓿分别置于晴朗直射日光下，无阳光直射的室内，紫外灯下24 cm处照射和在避光下保存，8 h后测定含量。
3 结果
3.1经典恒温加速试验结果见表1。
表1 塞替派注射液在各温度和时间的相对百分含量(%，n=5)、外观色泽、澄明度 温度
, 百拇医药
项目
0d
1d
3d
5d
10d
50℃
含量
100.0
100.3
99.50
98.92
-
, 百拇医药
外观
无色
无色
无色
无色
无色
澄明度
澄明
澄明
澄明
澄明
澄明
70℃
含量
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100.0
100.0
100.4
97.79
94.01
外观
无色
无色
无色
无色
无色
澄明度
澄明
, http://www.100md.com
澄明
澄明
澄明
混浊
80℃
含量
100.0
98.19
93.51
90.79
(85.97)
外观
无色
, 百拇医药
无色
无色
微黄色
微黄色
澄明度
澄明
澄明
澄明
混浊
混浊
90℃
含量
100.0
, http://www.100md.com 96.54
94.29
90.31
(83.28)
外观
无色
无色
无色
微黄色
微黄色
澄明度
澄明
澄明
, http://www.100md.com
澄明
混浊
混浊
注：( )内的数据在样品加入硫酸标准液后有混浊出现。
按Arrhenius方程lgK=-E/2.303RT+lgA,10 ℃(T=283)时，t0.9=0.105 4/K。K283=1.806 6×10-4.d-1，T2830.9=1.598(年)。实验结果显示，本品的热稳定性较差，在10 ℃时预测有效期为1.6年。
3.2 光照实验结果见表2。
表2 塞替派注射液在各光照条件下的变化(%，n=5) 实验条件
, 百拇医药
相对百分含量
外观
澄明度
光照前
100.00
无色
澄明
日光
95.80
无色
澄明
漫射光
98.05
, 百拇医药
无色
澄明
紫外线
99.05
无色
澄明
实验结果显示，漫射光、紫外光对本品影响很小，阳光直射对其影响较大，在日光下8 h即分解4.2%。3.3 室温留样储存24个月，其外观澄清，但加入注射用水即出现混浊，测定其相对含量为86.60%(3次测定平均值)。由此可知，塞替派注射液留样观察2年，含量在药典规定低限，加注射用水立即显白色混浊。本品有效期不宜超过一年半。
4 讨论
样品在各温度下以lgC-t回归，具有相关性，认为塞替派注射液的降解反应基本符合一级反应。
样品在50 ℃恒温第10天测定的数据，由于操作引入误差较大，依数据处理原则，舍去。
本品代谢产物主要为水不溶性聚合物，中国药典二部(1995版)以澄清度为检测指标。
因该注射液溶剂为油状高分子聚合物溶液，玻璃电极对非水溶液pH测定困难，故测定略。
注释：朱伟蓉，再吐尼古丽，新疆医科大学药学院97届毕业生
收稿日期：1999年1月21日, 百拇医药