双径路泵控动脉灌注化疗防治胃肠道肿瘤复发及肝转移
作者：王仁忠 徐震壮 蔡兵 李建平 顾晓峰 丁忠阳
单位：无锡市第一人民医院，无锡，214002
关键词：双径路；动脉泵灌注；胃肠道肿瘤
双径路泵控动脉灌注化疗防治胃肠道肿 瘤复发及肝转移 摘要 目的 探讨双径路动脉灌注化疗防治肿瘤局部复发及肝转移的价值。方法 全组25例，在切除胃肠道肿瘤的同时，应用微泵技术，最大耐受剂量，对原肿瘤供血区域的动脉主干插管置泵灌注化疗，同时进行预防肝转移的肝动脉插管置泵化疗。结果 经临床观察和随访10～24个月，随访期病例全部存活，均未发现肿瘤局部复发和肝转移，胃肠道肿瘤主要标志物放射免疫测定22/23例在正常范围。结论 双径路动脉置泵灌注化疗防治中晚期胃肠道肿瘤局部复发和肝转移效果良好，且安全易行。
中图法分类 R735.2；R735.3
, http://www.100md.com
Study Gastrointestinal of Cancer Recurrence and Hepatic Metasta sis
by Two Pathway Pump-controlling Perfusion Chemotherapy
Wang Renzhong,Xu Zhenzhuang, Cai Bin,et al
(Department of Surgey,Wuxi First People′s Hospital,Wuxi,214002)
Abstract Objective To investigate the value of two-pathway pe rfusion chemotherapy to prevent gastrointestinal cancer recurrence and hepatic m etastasis.Methods Pump-controlling perfusion chemotherapy with micropump technique and maximal tolerant dosage applied was performed in 25 cas es of gastrointestinal cancer being resected by inserting catheter through the m ain artery supplying blood to the region of the tumors as well as hepatic artery t o prevent hepatic metastasis.Results All patients survived and no local recurrence and hepatic metastasis were observed during 10～24 months.At the same time major tumor markers in 24 of 25 cases of gastrointestinal cancer were normal.Conclusion Application of two pathway pump-control ling perfusion chemotherapy in the patients of intermediate or advanced gastroin testinal cancer is effective safe and convenient to prevent the cancer local rec urrence and hepatic metastasis.
, 百拇医药
Key words two pathway; pump-controlling perfusion; gastrointes tinal cancer
国内外在治疗实体肿瘤上应用单一动脉或门静脉置泵化疗已有许多报道。我院于1997年5月～1998年9月，对25例中晚期胃肠道肿瘤采用双径路置泵控动脉灌注化疗，即在切除肿瘤同时，对原肿瘤供血区域动脉主干肝动脉均插管置泵灌注化疗。经临床观察和随访，认为该方法对防治肿瘤局部复发和预防肝转移有积极的意义。
1 临床资料
1.1 一般资料：男15例，女10例，年龄25～71岁。其中胃癌11例，结直肠癌14例。均经手术和病理确诊，肿瘤切除者24例，无法切除者1例。
1.2 随访结果：23例获8～24个月随访，随访期内23例全部存活，未发现局部复发灶和肝转移。其中22例CEA、CA50、CA125、CA19-9正常，1例CA19-9、CA125仍高于正常。1例未能切除的胃癌转移患者经本法治疗5个半月(9次化疗)后，GI和B超复查，示胃肿瘤缩小2/5，肝转移灶B超不能探出。同期未用本法灌注化疗的对照组18例(胃癌6例，结直肠癌12例)，术后发生胃癌肝转移1例，胃癌局部及腹壁复发1例，乙状结肠癌术后1年吻合口复发梗阻1例，直肠癌肝转移2例，结肠肝曲癌转移而死亡1例。
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1.3 手术方法：进腹后，依肿瘤部位选择合适的肿瘤供血动脉主干插管置泵(胃癌一般可经胃左动脉分支将导管插到腹腔动脉的主动脉入口附近，结直肠癌可经结肠或乙状结肠动脉分支插管到肠系膜下动脉主干的主动脉近入口附近)，经贮药器注入美兰，观察置管的定位及效果，然后大剂量化疗药物依次经贮药器动脉缓慢推注，“封闭”肿瘤，并将该动脉置管的药泵保留，以便术后定期行微量泵泵控动脉灌注化疗。在切除肿瘤后，再经网膜右动脉或胃右动脉插管到肝固有动脉，置泵，再灌注化疗药物，并留待术后定期微量泵泵控动脉灌注化疗。
1.4 化疗方案：选择毒性小、剂量大、能耐受的联合化疗方案。手术同时，肿瘤供血管插管置泵，立即将四氢叶酸钙、5-Fu、MMC或喜树碱，分别溶于10～20ml生理盐水中按顺序缓慢灌注，用药剂量为当天用药总量的1/2，肿瘤根治手术结束时，肝动脉插管置泵灌注化疗，方案同上，使当日5-Fu总量达1000mg以上，四氢叶酸45～60mg，MMC10mg或喜树硷6mg。术后定期化疗，每2周1次，6次为1个疗程，休息2个月给第2个疗程，采用1只或2只微量泵分2次可同时进行微泵泵控动脉灌注化疗，灌注时间3～5h。为防止肝胆系并发症，除控制灌注时间和速度外，还加用地塞米松5mg。为增强疗效，口服左旋咪唑，50mg/次，日服3次，连服3天，并应用生物反应调节剂等。
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1.5 双径路动脉灌注化疗的监测：全组23例，发现3只泵灌注1～8次后出现阻塞，经肝素生理盐水冲洗后有2只药泵恢复使用，1只无法继续使用。按WHO化疗毒副反应5级标准28项评定法：白细胞Ⅰ°3例，血小板Ⅰ°2例，血小板Ⅱ°2例，恶心(包括厌食)Ⅰ°8例，皮肤Ⅰ°1例，腹泻Ⅰ°1例，轻度腹痛2例，发冷1例，肝肾功能均无影响。
2 讨论
自1961年Byron倡用肝动脉插管灌注治疗肝癌以来，动脉灌注化疗发展迅速，国内外已有许多单个皮下埋置药泵行肝动脉或门静脉灌注化疗治疗实体肿瘤的报告。鉴于肿瘤局部复发和转移是肿瘤患者死亡的主要原因，我们在胃肠道肿瘤切除的同时，采用双径路动脉灌注化疗，以探索其在防治局部复发和肝转移方面的积极意义。
2.1 肿瘤供血动脉主干插管置泵灌注化疗的意义：美国外科医师学院收集700家医院有胃癌统计资料，胃癌根治术后，残胃及局部区域复发癌，上1/3、中1/3、下1/3胃癌、全胃病灶局部复发率分别高达26%、18%、17%、22%[1]。DUKES(A)级的结直肠癌也有0.8%～13.5%复发，而在大致治愈性切除的结直肠癌，术后有70%病例出现复发，复发大多在术后2年，6～12个月内为高峰[2]。因此早期对癌细胞用化学药物围剿有一定意义。局部区域动脉灌注化疗可增加荷瘤区域化疗药物的浓度，达到防止局部复发的目的。
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2.2 肝动脉插管置泵微泵泵控药物灌注防治肝转移：尸检及手术资料统计结果表明，有肝转移的原发灶发病率，胃癌为16%～51%，结直肠癌为50%～65%，肝转移癌与原发癌之比为13～65∶1[3]。转移性肝癌的血供主要来自肝动脉和门脉[4～6]，故肝动脉插管化疗，可明显提高疗效。美国1995年对结直肠癌肝转移采用经肝动脉同位素标记FUDR，其肝转移灶浓度是门静脉脉的15倍，为全身化疗药物浓度的300倍。有报道经肝动脉输注FUDR或5-Fu，40%～60%患者的肿块可缩小50%以上[7]。
本文结果表明，采用双径路泵控动脉灌注化疗可同时防治胃肠道肿瘤局部复发和肝转移。本组随访病例全部存活，均未发现肿瘤局部复发和肝转移，胃肠道肿瘤主要标志物(CEA、CA50、CA125、CA19-9)22/23例在正常范围。
2.3 副反应和并发症：由于化疗药物经肝动脉、门静脉进入肝脏大部被代谢，全身血循环浓度低，对延髓化学感受器刺激小，因此全身反应轻。我们应用PCA泵或国产微量泵泵控时间3～5h，对肝胆及全身反应更小，所有病例均未用其他药物辅助处理，均未中断疗程。有报道动脉灌注化疗可发生多种并发症，如药物性肝炎、胃肠道反应及出血、硬化性胆管炎、导管阻塞等。本组2例有轻度腹痛，微泵控制速度后自行消失，这表明控制灌注速度的重要性。白细胞和血小板轻度变化，反映了动脉灌注化疗仍对骨髓有轻度抑制作用。置泵导管阻塞3只，原因是局部栓塞，肝素封管处理不够，应尽量避免置管的扭曲、成角折叠。
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参考文献
1 钱明富.美国外科医师学院的胃癌统计资料.国外医学∶外科分册，1994，2(3)∶183
2 华 山，综合.结直肠癌的局部复发.国外医学∶外科分册，1994，21(6)∶338
3 雷正明.肝转移癌186例分析.实用外科杂志，1995，15(5)∶281
4 Paku S,et al.Blood supply of metastatic tumots∶Sugestions for improve d De livery of chemotherapeutic agents (LETTER).J Nati Cancer Inst,1998,90(12)∶ 936
5 Kan Z.Dynamic study of jodizerd iol in the liver and blood supply to t he hepatic tubmors∶An experimental investigation in several animal species.Acta Radiol Suppl,1996,408∶1
6 曾蒙苏.动脉门脉造影CT(CTAP)研究肝癌门脉供血初探.临床放射学杂志，1996， 15(2)∶90
7 杨 镇.持续肝动脉输注5-Fu治疗不能切除的结直肠癌肝转移灶.国外医学∶外科 分册，1996，23(1)∶47
(1999年7月20日收稿), http://www.100md.com
单位：无锡市第一人民医院，无锡，214002
关键词：双径路；动脉泵灌注；胃肠道肿瘤
双径路泵控动脉灌注化疗防治胃肠道肿 瘤复发及肝转移 摘要 目的 探讨双径路动脉灌注化疗防治肿瘤局部复发及肝转移的价值。方法 全组25例，在切除胃肠道肿瘤的同时，应用微泵技术，最大耐受剂量，对原肿瘤供血区域的动脉主干插管置泵灌注化疗，同时进行预防肝转移的肝动脉插管置泵化疗。结果 经临床观察和随访10～24个月，随访期病例全部存活，均未发现肿瘤局部复发和肝转移，胃肠道肿瘤主要标志物放射免疫测定22/23例在正常范围。结论 双径路动脉置泵灌注化疗防治中晚期胃肠道肿瘤局部复发和肝转移效果良好，且安全易行。
中图法分类 R735.2；R735.3
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Study Gastrointestinal of Cancer Recurrence and Hepatic Metasta sis
by Two Pathway Pump-controlling Perfusion Chemotherapy
Wang Renzhong,Xu Zhenzhuang, Cai Bin,et al
(Department of Surgey,Wuxi First People′s Hospital,Wuxi,214002)
Abstract Objective To investigate the value of two-pathway pe rfusion chemotherapy to prevent gastrointestinal cancer recurrence and hepatic m etastasis.Methods Pump-controlling perfusion chemotherapy with micropump technique and maximal tolerant dosage applied was performed in 25 cas es of gastrointestinal cancer being resected by inserting catheter through the m ain artery supplying blood to the region of the tumors as well as hepatic artery t o prevent hepatic metastasis.Results All patients survived and no local recurrence and hepatic metastasis were observed during 10～24 months.At the same time major tumor markers in 24 of 25 cases of gastrointestinal cancer were normal.Conclusion Application of two pathway pump-control ling perfusion chemotherapy in the patients of intermediate or advanced gastroin testinal cancer is effective safe and convenient to prevent the cancer local rec urrence and hepatic metastasis.
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Key words two pathway; pump-controlling perfusion; gastrointes tinal cancer
国内外在治疗实体肿瘤上应用单一动脉或门静脉置泵化疗已有许多报道。我院于1997年5月～1998年9月，对25例中晚期胃肠道肿瘤采用双径路置泵控动脉灌注化疗，即在切除肿瘤同时，对原肿瘤供血区域动脉主干肝动脉均插管置泵灌注化疗。经临床观察和随访，认为该方法对防治肿瘤局部复发和预防肝转移有积极的意义。
1 临床资料
1.1 一般资料：男15例，女10例，年龄25～71岁。其中胃癌11例，结直肠癌14例。均经手术和病理确诊，肿瘤切除者24例，无法切除者1例。
1.2 随访结果：23例获8～24个月随访，随访期内23例全部存活，未发现局部复发灶和肝转移。其中22例CEA、CA50、CA125、CA19-9正常，1例CA19-9、CA125仍高于正常。1例未能切除的胃癌转移患者经本法治疗5个半月(9次化疗)后，GI和B超复查，示胃肿瘤缩小2/5，肝转移灶B超不能探出。同期未用本法灌注化疗的对照组18例(胃癌6例，结直肠癌12例)，术后发生胃癌肝转移1例，胃癌局部及腹壁复发1例，乙状结肠癌术后1年吻合口复发梗阻1例，直肠癌肝转移2例，结肠肝曲癌转移而死亡1例。
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1.3 手术方法：进腹后，依肿瘤部位选择合适的肿瘤供血动脉主干插管置泵(胃癌一般可经胃左动脉分支将导管插到腹腔动脉的主动脉入口附近，结直肠癌可经结肠或乙状结肠动脉分支插管到肠系膜下动脉主干的主动脉近入口附近)，经贮药器注入美兰，观察置管的定位及效果，然后大剂量化疗药物依次经贮药器动脉缓慢推注，“封闭”肿瘤，并将该动脉置管的药泵保留，以便术后定期行微量泵泵控动脉灌注化疗。在切除肿瘤后，再经网膜右动脉或胃右动脉插管到肝固有动脉，置泵，再灌注化疗药物，并留待术后定期微量泵泵控动脉灌注化疗。
1.4 化疗方案：选择毒性小、剂量大、能耐受的联合化疗方案。手术同时，肿瘤供血管插管置泵，立即将四氢叶酸钙、5-Fu、MMC或喜树碱，分别溶于10～20ml生理盐水中按顺序缓慢灌注，用药剂量为当天用药总量的1/2，肿瘤根治手术结束时，肝动脉插管置泵灌注化疗，方案同上，使当日5-Fu总量达1000mg以上，四氢叶酸45～60mg，MMC10mg或喜树硷6mg。术后定期化疗，每2周1次，6次为1个疗程，休息2个月给第2个疗程，采用1只或2只微量泵分2次可同时进行微泵泵控动脉灌注化疗，灌注时间3～5h。为防止肝胆系并发症，除控制灌注时间和速度外，还加用地塞米松5mg。为增强疗效，口服左旋咪唑，50mg/次，日服3次，连服3天，并应用生物反应调节剂等。
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1.5 双径路动脉灌注化疗的监测：全组23例，发现3只泵灌注1～8次后出现阻塞，经肝素生理盐水冲洗后有2只药泵恢复使用，1只无法继续使用。按WHO化疗毒副反应5级标准28项评定法：白细胞Ⅰ°3例，血小板Ⅰ°2例，血小板Ⅱ°2例，恶心(包括厌食)Ⅰ°8例，皮肤Ⅰ°1例，腹泻Ⅰ°1例，轻度腹痛2例，发冷1例，肝肾功能均无影响。
2 讨论
自1961年Byron倡用肝动脉插管灌注治疗肝癌以来，动脉灌注化疗发展迅速，国内外已有许多单个皮下埋置药泵行肝动脉或门静脉灌注化疗治疗实体肿瘤的报告。鉴于肿瘤局部复发和转移是肿瘤患者死亡的主要原因，我们在胃肠道肿瘤切除的同时，采用双径路动脉灌注化疗，以探索其在防治局部复发和肝转移方面的积极意义。
2.1 肿瘤供血动脉主干插管置泵灌注化疗的意义：美国外科医师学院收集700家医院有胃癌统计资料，胃癌根治术后，残胃及局部区域复发癌，上1/3、中1/3、下1/3胃癌、全胃病灶局部复发率分别高达26%、18%、17%、22%[1]。DUKES(A)级的结直肠癌也有0.8%～13.5%复发，而在大致治愈性切除的结直肠癌，术后有70%病例出现复发，复发大多在术后2年，6～12个月内为高峰[2]。因此早期对癌细胞用化学药物围剿有一定意义。局部区域动脉灌注化疗可增加荷瘤区域化疗药物的浓度，达到防止局部复发的目的。
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2.2 肝动脉插管置泵微泵泵控药物灌注防治肝转移：尸检及手术资料统计结果表明，有肝转移的原发灶发病率，胃癌为16%～51%，结直肠癌为50%～65%，肝转移癌与原发癌之比为13～65∶1[3]。转移性肝癌的血供主要来自肝动脉和门脉[4～6]，故肝动脉插管化疗，可明显提高疗效。美国1995年对结直肠癌肝转移采用经肝动脉同位素标记FUDR，其肝转移灶浓度是门静脉脉的15倍，为全身化疗药物浓度的300倍。有报道经肝动脉输注FUDR或5-Fu，40%～60%患者的肿块可缩小50%以上[7]。
本文结果表明，采用双径路泵控动脉灌注化疗可同时防治胃肠道肿瘤局部复发和肝转移。本组随访病例全部存活，均未发现肿瘤局部复发和肝转移，胃肠道肿瘤主要标志物(CEA、CA50、CA125、CA19-9)22/23例在正常范围。
2.3 副反应和并发症：由于化疗药物经肝动脉、门静脉进入肝脏大部被代谢，全身血循环浓度低，对延髓化学感受器刺激小，因此全身反应轻。我们应用PCA泵或国产微量泵泵控时间3～5h，对肝胆及全身反应更小，所有病例均未用其他药物辅助处理，均未中断疗程。有报道动脉灌注化疗可发生多种并发症，如药物性肝炎、胃肠道反应及出血、硬化性胆管炎、导管阻塞等。本组2例有轻度腹痛，微泵控制速度后自行消失，这表明控制灌注速度的重要性。白细胞和血小板轻度变化，反映了动脉灌注化疗仍对骨髓有轻度抑制作用。置泵导管阻塞3只，原因是局部栓塞，肝素封管处理不够，应尽量避免置管的扭曲、成角折叠。
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参考文献
1 钱明富.美国外科医师学院的胃癌统计资料.国外医学∶外科分册，1994，2(3)∶183
2 华 山，综合.结直肠癌的局部复发.国外医学∶外科分册，1994，21(6)∶338
3 雷正明.肝转移癌186例分析.实用外科杂志，1995，15(5)∶281
4 Paku S,et al.Blood supply of metastatic tumots∶Sugestions for improve d De livery of chemotherapeutic agents (LETTER).J Nati Cancer Inst,1998,90(12)∶ 936
5 Kan Z.Dynamic study of jodizerd iol in the liver and blood supply to t he hepatic tubmors∶An experimental investigation in several animal species.Acta Radiol Suppl,1996,408∶1
6 曾蒙苏.动脉门脉造影CT(CTAP)研究肝癌门脉供血初探.临床放射学杂志，1996， 15(2)∶90
7 杨 镇.持续肝动脉输注5-Fu治疗不能切除的结直肠癌肝转移灶.国外医学∶外科 分册，1996，23(1)∶47
(1999年7月20日收稿), http://www.100md.com