促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症副作用的防治
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中华妇产科杂志
1999年第34卷第8期Vol.34No.8 1999
促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症副作用的防治
方芳 黄敏丽
关键词：子宫内膜异位症 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)
子宫内膜异位症(内异症)是育龄妇女的常见病，发生率占育龄妇女的2%～5%，是一种雌激素依赖性疾病。近年来，应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)治疗内异症取得了很大的进展，但长期应用副作用明显，很多学者对多种药物预防其副作用的发生进行了研究，现就此作一综述。
一、 GnRH-a在治疗内异症中的应用
GnRH-a 是天然促性腺激素释放激素(GnRH)的结构类似物，与受体的亲和力较天然 GnRH高 100～200倍,故活性明显升高,且半衰期延长。短期应用可刺激垂体功能，长期应用对垂体起降调节作用，使垂体功能受抑,间接导致卵巢甾体激素分泌减少,引起一系列类似绝经期的表现,称“药物性卵巢切除”，可用来治疗多种雌激素依赖性疾病。自1982年首次应用于内异症的治疗后,已有大量的研究证实，GnRH-a对内异症具有很好的治疗效果。常用的有布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)、leuprorelin、高舍瑞林(goserelin)、triptorelin 和丙氨瑞林。
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二、 GnRH-a治疗的副作用
(一)低雌激素血症
GnRH-a可在3～5周内使外周血循环中雌二醇(E2)降至相当或略高于绝经期水平。E2水平的快速下降引起低雌激素血症，主要表现为潮热、阴道干燥、性欲减退、头痛及睡眠障碍、情绪不稳定，甚至抑郁以及记忆力下降。
(二)骨丢失
是GnRH-a疗法的主要缺陷。雌激素有促进降钙素分泌、抑制破骨细胞的作用。GnRH-a治疗后引起雌激素不足,破骨细胞过度活跃，导致骨丢失。另一方面，雌激素分泌不足，抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌, PTH减少使肾脏维生素D活化障碍，1,25-二羟维生素D3(活性维生素D3)生成减少,抑制肠钙吸收，骨矿含量减少,导致骨量丢失。治疗6个月后脊椎骨质含量减少11.9%～15.1%；而桡骨远端及尺骨骨矿含量无明显改变[1]，股骨颈骨密度下降在6个月后方有显著性[2]，表明松质骨比密质骨的骨丢失出现得早且丢失量大。
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治疗中骨吸收的生化指标，如尿钙/肌酐比值、尿羟脯氨酸/肌酐比值、血清钙、磷均明显升高至绝经后水平，骨形成指标如血浆骨钙素、血清碱性磷酸酶(AKP)也明显升高。表明，治疗中骨重建过程活跃[3]。
三、 GnRH-a副作用的防治
GnRH-a治疗的副作用限制了它的长期应用, 一般疗程在6 个月之内, 而停药后往往有病情的复发,需要长期或反复应用, 因此副作用的防治成为近年来的研究热点。主要有以下几种方法。
(一)甾体激素“反加疗法”(add-back therapy)
由于GnRH-a 治疗中出现的主要副作用，均由于甾体激素水平降低而引起，因而可在治疗的同时补充甾体激素，以减轻副作用,称为反加疗法。
1. 单用孕激素:孕激素曾被用来改善绝经期症状取得疗效,并且有防止绝经后妇女骨丢失的作用。Friedman 1988年首次单独应用孕激素辅助GnRH-a治疗，证实对部分副作用有缓解作用。Riis等[4]对17例用GnRH-a治疗的内异症患者加用炔诺酮1.2 mg/d，共1年，发现除腕部外骨量无明显丢失,而单用GnRH-a组骨量下降2%～6%。合用组尿羟脯氨酸/肌酐比值无显著改变,骨形成指标血浆骨钙素及血清AKP显著升高。Surrey等[5]对10例患者加用炔诺酮0.35 mg/d，逐周加量至3.5mg/d，共24周,证明GnRH-a的疗效未减弱,而仅有极轻度的血管舒缩症状，骨密度无显著性改变。他在另一研究中将剂量加大至5～10 mg/d，结果相似，但出现了血脂代谢改变，高密度脂蛋白(HDL)水平显著下降[6]。
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关于孕激素开始应用的时间，Kiesel等[7]认为，延迟用药无好处，应与GnRH-a同时应用。孕激素虽然有缓解血管舒缩症状及防止骨丢失的作用，但大剂量可导致脂代谢紊乱，此点使其应用受到了限制。
2. 雌、孕激素合用：雌激素可直接作用于成骨细胞受体、抑制破骨细胞，改变成骨细胞及破骨细胞的功能，使骨量丢失减少或骨量增加。GnRH-a治疗的副作用均直接由于雌激素水平的突然大幅下降引起，故产生了雌激素反加疗法，同时合用孕激素可防止子宫内膜增生过长及子宫内膜癌。
由于内异症是一种雌激素依赖性疾病，若雌激素应用过量可刺激病灶的生长。究竟应该加用多大剂量的雌激素，至今仍无确切的答案。Barbieri[8]提出了“雌激素阈”假说，认为人体内各组织对雌激素的敏感性不同，骨及钙代谢对E2较敏感，而多数内异症病灶的敏感性则较低。E2水平很低时(<73.4 pmol/L)，绝大多数内异症病灶退化,但骨密度明显下降；E2水平较高时(>367 pmol/L)，骨密度不下降,但内异症病灶生长旺盛；而E2水平在110.1～165.2 pmol/L时,多数内异症病灶不会生长,且骨丢失最少。据此，可在治疗中调整雌激素的剂量，使循环中E2水平在110.1～165.2 pmol/L范围，以达到最佳效果。(1) 雌、孕激素序贯应用: Leather等[9]对20例患者加用戊酸雌二醇酯2 mg/d，连续应用，每4周的最后7天再加用炔诺酮5 mg/d，6个月后研究组及对照组的腰椎及股骨近端的骨密度无明显改变，两组之间亦无差异。而单用GnRH-a组在脊椎、股骨颈、Ward三角及大转子区等部位的骨密度均有不同程度的下降，与对照组有显著差异。这表明，小剂量的雌激素就能很好地防止GnRH-a引起的骨丢失。(2) 雌、孕激素联合应用：Howell等[10]对25例患者加用17β-雌二醇(17β-E2)0.025 mg/d(经皮)及甲孕酮5 mg/d共20周，证实GnRH-a疗效未受影响；潮热及性欲减退副作用明显低于单用GnRH-a组；但腰椎、股骨颈、Word三角的骨密度二组均明显下降。表明，此剂量的雌激素太低，不能完全防止骨丢失，应加大剂量。Field等[11]比较不同剂量的17β-E2对人工绝经妇女骨质变化的作用，表明0.025 mg/d可延迟骨丢失，0.05 mg/d是能完全防止骨丢失的最小剂量。Moghissi[12]对345例患者应用不同剂量结合型雌激素(0.3 mg/d及0.625 mg/d)加甲孕酮5 mg/d进行反加疗法,结果两种剂量均不影响GnRH-a的疗效；两组潮热的副作用比单用GnRH-a组明显减少；而3组均有不同程度的骨丢失，但合用组明显低于单用组,且大剂量组骨丢失最少。表明，雌激素防止骨丢失的作用与剂量有关。
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3. 7-甲异炔诺酮(tibolone，利维爱):是一种合成甾体激素，兼有雌激素、孕激素及弱的雄激素活性，有明显降低骨的重吸收、增加骨量的作用，而对子宫内膜基本无刺激作用，不诱发子宫内膜癌。
Taskin等[13]对29例用GnRH-a治疗的内异症患者从第3个疗程开始加用7-甲异炔诺酮2.5mg/d，共4个月，疗效未减弱,而血管舒缩症状的发生率及程度均明显下降；血脂及脂蛋白代谢除HDL轻度下降(但无显著性)外无明显改变；尿钙/肌酐比值在GnRH-a治疗时升高，加用7-甲异炔诺酮后明显下降，表明骨丢失减少。Lindsay等[14]也加用同样剂量的7-甲异炔诺酮，观察到对疾病疗效及血管舒缩症状改善的作用与Taskin等[13]的研究结果相似，腰椎骨密度仅下降1.1%，无显著性，而未加用者的骨密度下降了5.6%。Compston等[15]也证实了7-甲异炔诺酮对用GnRH-a治疗的内异症患者，具有完全防止骨结构改变的作用。
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7-甲异炔诺酮具有弱的雌激素效应，应用后血E2水平较单用 GnRH-a时升高，故可改善其引起的一系列低雌激素导致的副反应；而血E2水平<165.2 pmol/L[13]，对内膜及异位病灶无刺激作用。这是它优于雌激素反加疗法之处，使 GnRH-a治疗有可能延长或反复应用。国内目前推荐用量为1.25 mg/d。
(二) 非甾体药物的应用
由于雌、孕激素应用有局限性，近年来多种非甾体药物被研究并用于预防骨丢失。
1. 双磷酸盐类(biphosphonates):可改变破骨细胞形态、抑制破骨细胞活性并减少其数量，使骨转换率降低，减少骨吸收，从而减少骨丢失。包括帕米磷酸盐、阿仑磷酸盐、羟乙二磷酸等，以往用于治疗包括骨质疏松症在内的多种疾病。
羟乙二磷酸应用于预防绝经后妇女骨质疏松症已有10余年,周期性应用并补充一定量的钙、磷及维生素D，可使绝经后骨质疏松妇女脊椎骨密度明显上升，骨折发生率明显下降[16]。Mukherjee等[17]对16例用GnRH-a治疗的内异症患者加用羟乙二磷酸400 mg/d，每2个月用2周，共3个疗程，尿钙/肌酐比值、血钙、磷、AKP无明显改变；而单用GnRH-a者明显升高，6个月后脊椎骨密度明显下降。Surrey等[18]在为期48周的研究中，将羟乙二磷酸与炔诺酮联合应用作为GnRH-a的辅助治疗，取得满意效果。他将研究对象分为两组，一组(9例)加用炔诺酮10mg/d；另一组(10例)为2.5 mg/d、同时加用羟乙二磷酸400 mg/d，每8周用2周,间隔的6周改用碳酸钙500 mg/d。治疗后两组均有明显疗效，血管舒缩症状无明显增加，骨密度无改变；但两组均有HDL下降，大剂量炔诺酮组下降更明显；大剂量组低密度脂蛋白升高、载脂蛋白A1降低。除体重增加(大剂量炔诺酮组更明显)外，无其他的副作用。此项研究表明，上述两种方法可使 GnRH-a疗程延长到48周以上，并不影响疗效；虽然E2处在绝经期水平，血管舒缩症状却不明显，且未测到腰椎骨密度的改变。周期性应用羟乙二磷酸加小剂量炔诺酮与单纯用大剂量炔诺酮治疗相比，治疗结果、症状改善、减少骨丢失的作用相似，而由孕激素引起的血脂改变、体重增加等副反应要轻得多，达到了治疗的有效性、安全性和可行性。
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有研究表明，氟化物在去势大鼠中可加强胰岛素样生长因子1的成骨作用[19]，羟乙二磷酸加用氟化钠可更有效地提高骨质疏松症患者的骨密度[20]，其在内异症辅助治疗中的作用尚待研究。
2. 降钙素(calcitonin):是一种重要的钙调节激素,可作用于破骨细胞抑制骨吸收、抑制甲状旁腺激素及1,25-二羟维生素D3的活性,从而降低血钙，同时又有抑制骨基质胶原分解的作用。药理剂量的降钙素可减少骨丢失，曾应用于卵巢切除妇女，未见骨矿含量的明显改变。为了防止继发性甲状旁腺功能亢进，应加服钙剂。用降钙素辅助GnRH-a 治疗内异症的研究较少，Roux等[21]用鲑鱼降钙素(sCT)100 IU/d或200 IU/d加钙1 g/d与GnRH-a合用治疗内异症，结果表明，上述剂量不足以防止 GnRH-a引起的骨丢失。故有待进一步研究合适的剂量及用法。
3. 其他:饮食中补充一定量的钙、磷、镁、蛋白质及维生素 D、充足的阳光照射及适当的综合锻炼，均有助于钙的吸收，对增加骨量有益。
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综上所述，各国学者的研究为安全、有效地应用GnRH-a 治疗内异症提供了许多方法，但各种药物的最佳剂量、用法、能否延长GnRH-a疗程至病情治疗的需要，以及是否有更好的药物，尚待进行更深入的研究。
作者单位：上海医科大学附属妇产科医院 200011
参考文献
1 Dawood MY,Ramos J,Khan-Dawood FS. Depot leuprolide acetate versus danazol for treatment of pelvic endometriosis: changes in vertebral bone mass and serum estradiol and calcitonin. Fertil Steril,1995,63:1177-1183.
2 Marshall LA,Cain DF,Dinoviski WP,et al. Urinary N-telopeptides to moniter bone resor- ption while on GnRH agonist therapy. Obstet Gynecol,1996,87:350-354.
, 百拇医药
3 Johanwen JS, Riis BJ, Hassager C, et al. The effect of a gonadotropin-releasing hormone agonist (Nafarelin) on bone metabolism. J Clin Endocrinol Metab,1988,67:701-706.
4 Riis BJ,Christiansen C,Johansen JS,et al. Is it possible to prevent bone loss in young women treated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists? J Clin Endocrinol Metab, 1990,70:920-924.
5 Surrey ES,Gambone JC,Lu JKH,et al. The effect of combining norethindrone with a gonadotropin-releasing homone agonist in the treatment of symptomatic endometriosis. Fertil Steril,1990,53:620-626.
, 百拇医药
6 Surrey ES,Judd HL. Reduction of vasomoter symptoms and bone mineral density loss with combined norethindrone and long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist therapy of symptomatic endometriosis: a prospective randominzed trial. J Clin Endocrinol,1992,2:558-563.
7 Kiesel L, Schweppe KW,Sillem M,et al. Should add-back therapy for endometriosis be differred for optimal results? Br J Obstet Gynecol,1996,103(Suppl 14): 15-17.
, 百拇医药 8 Barbieri RL.Hormone treatment of endome- triosis: the estrogen threshold hypothesis. Am J Obstet Gynecol,1992,166:740-745.
9 Leather AT,Studd JW, Watson NR, et al.The prevention of bone loss in young women treated with GnRH analogues with “add-back” estrogen therapy. Obstet Gynecol, 1993,81:104-107.
10 Howell R,Edmonds DK,Dowsett M,et al.Gonadotropin-releasing hormone analogue (goserelin) plus hormone replacement therapy for the treatment of endometriosis:a randomized controlled trial. Fertil Steril,1995,64:474-481.
, http://www.100md.com
11 Field CS,Ory SJ,Wahner HW,et al. Preventation effect of transdermal 17 beta- estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trials. Am J Obstet Gynecol,1993,168:114-121.
12 Moghissi KS. Add-back therapy in the treatment of endomeriosis: the north American experience. Br J Obstet Gynecol,1996,103(Suppl 14): 14-16.
13 Taskin O,Yalcinoglu AI,Kucuk S,et al. Effectiveness of tibolone on hypoestrogenic symptoms induced by goserelin treatment in patients with endometriosis. Fertil Steril,1997,67:40-45.
, http://www.100md.com
14 Lindsay PC,Shaw RW,Bennink HJ,et al. The effect of add-back treatment with bibolone (Livial) on patients treated with the gona- dotropin-releasing hormone agonist triptorelin (Decapeptyl). Fertil Steril,1996,65:342-348.
15 Compston JE,Yamacuche K,Croucher PI,et al. The effect of gonadotropin-releasing hor- mone agonists on iliac cerst cancellous bone structure in women with endometriosis. Bone, 1995,16:261-267.
16 Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in comination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med, 1998,10:219-224.
, 百拇医药
17 Mukherjee T,Barad D,Turk R,et al. A randomized,placebo-controlled study on the effect of cyclic intermittent etidronate therapy on the bone mineral density changes associated with six months of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment. Am J Obstet Gynecol, 1996,175:105-109.
18 Surrey ES,Voigy B,Fournet N,et al. Prolonged gonadotropin-releasing hormone agonist treatment of symptomatic endometriosis: the role of cyclic sodium etidronate and low-dose norethindrone “add-back” therapy. Fertil Steril ,1995,63:747-755.
, http://www.100md.com
19 Ammann P,Rizzoli R,Caverzasio J,et al. Fluoride potentiates the osteogenic effects of IGF-I in aged ovariectomized rats. Bone,1998,22:39-45.
20 Lems WF,Jacobs JW,Bijlsma JW,et al. Is addition of sodium fluoride to cyclical etidronate beneficial in the treatment of corticosteroid induced osteoporosis? Ann Rheum Dis, 1997,56:357-362.
21 Roux C,Pelissier C,Listrat V,et al. Bone loss during gonadotropin releasing hormone agonist treatment and use of nasal calcitonin. Osteoporos Int ,1995,5:185-190.
(收稿：1998-07-16 修回：1999-01-13), 百拇医药
促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症副作用的防治
方芳 黄敏丽
关键词：子宫内膜异位症 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)
子宫内膜异位症(内异症)是育龄妇女的常见病，发生率占育龄妇女的2%～5%，是一种雌激素依赖性疾病。近年来，应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)治疗内异症取得了很大的进展，但长期应用副作用明显，很多学者对多种药物预防其副作用的发生进行了研究，现就此作一综述。
一、 GnRH-a在治疗内异症中的应用
GnRH-a 是天然促性腺激素释放激素(GnRH)的结构类似物，与受体的亲和力较天然 GnRH高 100～200倍,故活性明显升高,且半衰期延长。短期应用可刺激垂体功能，长期应用对垂体起降调节作用，使垂体功能受抑,间接导致卵巢甾体激素分泌减少,引起一系列类似绝经期的表现,称“药物性卵巢切除”，可用来治疗多种雌激素依赖性疾病。自1982年首次应用于内异症的治疗后,已有大量的研究证实，GnRH-a对内异症具有很好的治疗效果。常用的有布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)、leuprorelin、高舍瑞林(goserelin)、triptorelin 和丙氨瑞林。
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二、 GnRH-a治疗的副作用
(一)低雌激素血症
GnRH-a可在3～5周内使外周血循环中雌二醇(E2)降至相当或略高于绝经期水平。E2水平的快速下降引起低雌激素血症，主要表现为潮热、阴道干燥、性欲减退、头痛及睡眠障碍、情绪不稳定，甚至抑郁以及记忆力下降。
(二)骨丢失
是GnRH-a疗法的主要缺陷。雌激素有促进降钙素分泌、抑制破骨细胞的作用。GnRH-a治疗后引起雌激素不足,破骨细胞过度活跃，导致骨丢失。另一方面，雌激素分泌不足，抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌, PTH减少使肾脏维生素D活化障碍，1,25-二羟维生素D3(活性维生素D3)生成减少,抑制肠钙吸收，骨矿含量减少,导致骨量丢失。治疗6个月后脊椎骨质含量减少11.9%～15.1%；而桡骨远端及尺骨骨矿含量无明显改变[1]，股骨颈骨密度下降在6个月后方有显著性[2]，表明松质骨比密质骨的骨丢失出现得早且丢失量大。
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治疗中骨吸收的生化指标，如尿钙/肌酐比值、尿羟脯氨酸/肌酐比值、血清钙、磷均明显升高至绝经后水平，骨形成指标如血浆骨钙素、血清碱性磷酸酶(AKP)也明显升高。表明，治疗中骨重建过程活跃[3]。
三、 GnRH-a副作用的防治
GnRH-a治疗的副作用限制了它的长期应用, 一般疗程在6 个月之内, 而停药后往往有病情的复发,需要长期或反复应用, 因此副作用的防治成为近年来的研究热点。主要有以下几种方法。
(一)甾体激素“反加疗法”(add-back therapy)
由于GnRH-a 治疗中出现的主要副作用，均由于甾体激素水平降低而引起，因而可在治疗的同时补充甾体激素，以减轻副作用,称为反加疗法。
1. 单用孕激素:孕激素曾被用来改善绝经期症状取得疗效,并且有防止绝经后妇女骨丢失的作用。Friedman 1988年首次单独应用孕激素辅助GnRH-a治疗，证实对部分副作用有缓解作用。Riis等[4]对17例用GnRH-a治疗的内异症患者加用炔诺酮1.2 mg/d，共1年，发现除腕部外骨量无明显丢失,而单用GnRH-a组骨量下降2%～6%。合用组尿羟脯氨酸/肌酐比值无显著改变,骨形成指标血浆骨钙素及血清AKP显著升高。Surrey等[5]对10例患者加用炔诺酮0.35 mg/d，逐周加量至3.5mg/d，共24周,证明GnRH-a的疗效未减弱,而仅有极轻度的血管舒缩症状，骨密度无显著性改变。他在另一研究中将剂量加大至5～10 mg/d，结果相似，但出现了血脂代谢改变，高密度脂蛋白(HDL)水平显著下降[6]。
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关于孕激素开始应用的时间，Kiesel等[7]认为，延迟用药无好处，应与GnRH-a同时应用。孕激素虽然有缓解血管舒缩症状及防止骨丢失的作用，但大剂量可导致脂代谢紊乱，此点使其应用受到了限制。
2. 雌、孕激素合用：雌激素可直接作用于成骨细胞受体、抑制破骨细胞，改变成骨细胞及破骨细胞的功能，使骨量丢失减少或骨量增加。GnRH-a治疗的副作用均直接由于雌激素水平的突然大幅下降引起，故产生了雌激素反加疗法，同时合用孕激素可防止子宫内膜增生过长及子宫内膜癌。
由于内异症是一种雌激素依赖性疾病，若雌激素应用过量可刺激病灶的生长。究竟应该加用多大剂量的雌激素，至今仍无确切的答案。Barbieri[8]提出了“雌激素阈”假说，认为人体内各组织对雌激素的敏感性不同，骨及钙代谢对E2较敏感，而多数内异症病灶的敏感性则较低。E2水平很低时(<73.4 pmol/L)，绝大多数内异症病灶退化,但骨密度明显下降；E2水平较高时(>367 pmol/L)，骨密度不下降,但内异症病灶生长旺盛；而E2水平在110.1～165.2 pmol/L时,多数内异症病灶不会生长,且骨丢失最少。据此，可在治疗中调整雌激素的剂量，使循环中E2水平在110.1～165.2 pmol/L范围，以达到最佳效果。(1) 雌、孕激素序贯应用: Leather等[9]对20例患者加用戊酸雌二醇酯2 mg/d，连续应用，每4周的最后7天再加用炔诺酮5 mg/d，6个月后研究组及对照组的腰椎及股骨近端的骨密度无明显改变，两组之间亦无差异。而单用GnRH-a组在脊椎、股骨颈、Ward三角及大转子区等部位的骨密度均有不同程度的下降，与对照组有显著差异。这表明，小剂量的雌激素就能很好地防止GnRH-a引起的骨丢失。(2) 雌、孕激素联合应用：Howell等[10]对25例患者加用17β-雌二醇(17β-E2)0.025 mg/d(经皮)及甲孕酮5 mg/d共20周，证实GnRH-a疗效未受影响；潮热及性欲减退副作用明显低于单用GnRH-a组；但腰椎、股骨颈、Word三角的骨密度二组均明显下降。表明，此剂量的雌激素太低，不能完全防止骨丢失，应加大剂量。Field等[11]比较不同剂量的17β-E2对人工绝经妇女骨质变化的作用，表明0.025 mg/d可延迟骨丢失，0.05 mg/d是能完全防止骨丢失的最小剂量。Moghissi[12]对345例患者应用不同剂量结合型雌激素(0.3 mg/d及0.625 mg/d)加甲孕酮5 mg/d进行反加疗法,结果两种剂量均不影响GnRH-a的疗效；两组潮热的副作用比单用GnRH-a组明显减少；而3组均有不同程度的骨丢失，但合用组明显低于单用组,且大剂量组骨丢失最少。表明，雌激素防止骨丢失的作用与剂量有关。
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3. 7-甲异炔诺酮(tibolone，利维爱):是一种合成甾体激素，兼有雌激素、孕激素及弱的雄激素活性，有明显降低骨的重吸收、增加骨量的作用，而对子宫内膜基本无刺激作用，不诱发子宫内膜癌。
Taskin等[13]对29例用GnRH-a治疗的内异症患者从第3个疗程开始加用7-甲异炔诺酮2.5mg/d，共4个月，疗效未减弱,而血管舒缩症状的发生率及程度均明显下降；血脂及脂蛋白代谢除HDL轻度下降(但无显著性)外无明显改变；尿钙/肌酐比值在GnRH-a治疗时升高，加用7-甲异炔诺酮后明显下降，表明骨丢失减少。Lindsay等[14]也加用同样剂量的7-甲异炔诺酮，观察到对疾病疗效及血管舒缩症状改善的作用与Taskin等[13]的研究结果相似，腰椎骨密度仅下降1.1%，无显著性，而未加用者的骨密度下降了5.6%。Compston等[15]也证实了7-甲异炔诺酮对用GnRH-a治疗的内异症患者，具有完全防止骨结构改变的作用。
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7-甲异炔诺酮具有弱的雌激素效应，应用后血E2水平较单用 GnRH-a时升高，故可改善其引起的一系列低雌激素导致的副反应；而血E2水平<165.2 pmol/L[13]，对内膜及异位病灶无刺激作用。这是它优于雌激素反加疗法之处，使 GnRH-a治疗有可能延长或反复应用。国内目前推荐用量为1.25 mg/d。
(二) 非甾体药物的应用
由于雌、孕激素应用有局限性，近年来多种非甾体药物被研究并用于预防骨丢失。
1. 双磷酸盐类(biphosphonates):可改变破骨细胞形态、抑制破骨细胞活性并减少其数量，使骨转换率降低，减少骨吸收，从而减少骨丢失。包括帕米磷酸盐、阿仑磷酸盐、羟乙二磷酸等，以往用于治疗包括骨质疏松症在内的多种疾病。
羟乙二磷酸应用于预防绝经后妇女骨质疏松症已有10余年,周期性应用并补充一定量的钙、磷及维生素D，可使绝经后骨质疏松妇女脊椎骨密度明显上升，骨折发生率明显下降[16]。Mukherjee等[17]对16例用GnRH-a治疗的内异症患者加用羟乙二磷酸400 mg/d，每2个月用2周，共3个疗程，尿钙/肌酐比值、血钙、磷、AKP无明显改变；而单用GnRH-a者明显升高，6个月后脊椎骨密度明显下降。Surrey等[18]在为期48周的研究中，将羟乙二磷酸与炔诺酮联合应用作为GnRH-a的辅助治疗，取得满意效果。他将研究对象分为两组，一组(9例)加用炔诺酮10mg/d；另一组(10例)为2.5 mg/d、同时加用羟乙二磷酸400 mg/d，每8周用2周,间隔的6周改用碳酸钙500 mg/d。治疗后两组均有明显疗效，血管舒缩症状无明显增加，骨密度无改变；但两组均有HDL下降，大剂量炔诺酮组下降更明显；大剂量组低密度脂蛋白升高、载脂蛋白A1降低。除体重增加(大剂量炔诺酮组更明显)外，无其他的副作用。此项研究表明，上述两种方法可使 GnRH-a疗程延长到48周以上，并不影响疗效；虽然E2处在绝经期水平，血管舒缩症状却不明显，且未测到腰椎骨密度的改变。周期性应用羟乙二磷酸加小剂量炔诺酮与单纯用大剂量炔诺酮治疗相比，治疗结果、症状改善、减少骨丢失的作用相似，而由孕激素引起的血脂改变、体重增加等副反应要轻得多，达到了治疗的有效性、安全性和可行性。
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有研究表明，氟化物在去势大鼠中可加强胰岛素样生长因子1的成骨作用[19]，羟乙二磷酸加用氟化钠可更有效地提高骨质疏松症患者的骨密度[20]，其在内异症辅助治疗中的作用尚待研究。
2. 降钙素(calcitonin):是一种重要的钙调节激素,可作用于破骨细胞抑制骨吸收、抑制甲状旁腺激素及1,25-二羟维生素D3的活性,从而降低血钙，同时又有抑制骨基质胶原分解的作用。药理剂量的降钙素可减少骨丢失，曾应用于卵巢切除妇女，未见骨矿含量的明显改变。为了防止继发性甲状旁腺功能亢进，应加服钙剂。用降钙素辅助GnRH-a 治疗内异症的研究较少，Roux等[21]用鲑鱼降钙素(sCT)100 IU/d或200 IU/d加钙1 g/d与GnRH-a合用治疗内异症，结果表明，上述剂量不足以防止 GnRH-a引起的骨丢失。故有待进一步研究合适的剂量及用法。
3. 其他:饮食中补充一定量的钙、磷、镁、蛋白质及维生素 D、充足的阳光照射及适当的综合锻炼，均有助于钙的吸收，对增加骨量有益。
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综上所述，各国学者的研究为安全、有效地应用GnRH-a 治疗内异症提供了许多方法，但各种药物的最佳剂量、用法、能否延长GnRH-a疗程至病情治疗的需要，以及是否有更好的药物，尚待进行更深入的研究。
作者单位：上海医科大学附属妇产科医院 200011
参考文献
1 Dawood MY,Ramos J,Khan-Dawood FS. Depot leuprolide acetate versus danazol for treatment of pelvic endometriosis: changes in vertebral bone mass and serum estradiol and calcitonin. Fertil Steril,1995,63:1177-1183.
2 Marshall LA,Cain DF,Dinoviski WP,et al. Urinary N-telopeptides to moniter bone resor- ption while on GnRH agonist therapy. Obstet Gynecol,1996,87:350-354.
, 百拇医药
3 Johanwen JS, Riis BJ, Hassager C, et al. The effect of a gonadotropin-releasing hormone agonist (Nafarelin) on bone metabolism. J Clin Endocrinol Metab,1988,67:701-706.
4 Riis BJ,Christiansen C,Johansen JS,et al. Is it possible to prevent bone loss in young women treated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists? J Clin Endocrinol Metab, 1990,70:920-924.
5 Surrey ES,Gambone JC,Lu JKH,et al. The effect of combining norethindrone with a gonadotropin-releasing homone agonist in the treatment of symptomatic endometriosis. Fertil Steril,1990,53:620-626.
, 百拇医药
6 Surrey ES,Judd HL. Reduction of vasomoter symptoms and bone mineral density loss with combined norethindrone and long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist therapy of symptomatic endometriosis: a prospective randominzed trial. J Clin Endocrinol,1992,2:558-563.
7 Kiesel L, Schweppe KW,Sillem M,et al. Should add-back therapy for endometriosis be differred for optimal results? Br J Obstet Gynecol,1996,103(Suppl 14): 15-17.
, 百拇医药 8 Barbieri RL.Hormone treatment of endome- triosis: the estrogen threshold hypothesis. Am J Obstet Gynecol,1992,166:740-745.
9 Leather AT,Studd JW, Watson NR, et al.The prevention of bone loss in young women treated with GnRH analogues with “add-back” estrogen therapy. Obstet Gynecol, 1993,81:104-107.
10 Howell R,Edmonds DK,Dowsett M,et al.Gonadotropin-releasing hormone analogue (goserelin) plus hormone replacement therapy for the treatment of endometriosis:a randomized controlled trial. Fertil Steril,1995,64:474-481.
, http://www.100md.com
11 Field CS,Ory SJ,Wahner HW,et al. Preventation effect of transdermal 17 beta- estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trials. Am J Obstet Gynecol,1993,168:114-121.
12 Moghissi KS. Add-back therapy in the treatment of endomeriosis: the north American experience. Br J Obstet Gynecol,1996,103(Suppl 14): 14-16.
13 Taskin O,Yalcinoglu AI,Kucuk S,et al. Effectiveness of tibolone on hypoestrogenic symptoms induced by goserelin treatment in patients with endometriosis. Fertil Steril,1997,67:40-45.
, http://www.100md.com
14 Lindsay PC,Shaw RW,Bennink HJ,et al. The effect of add-back treatment with bibolone (Livial) on patients treated with the gona- dotropin-releasing hormone agonist triptorelin (Decapeptyl). Fertil Steril,1996,65:342-348.
15 Compston JE,Yamacuche K,Croucher PI,et al. The effect of gonadotropin-releasing hor- mone agonists on iliac cerst cancellous bone structure in women with endometriosis. Bone, 1995,16:261-267.
16 Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in comination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med, 1998,10:219-224.
, 百拇医药
17 Mukherjee T,Barad D,Turk R,et al. A randomized,placebo-controlled study on the effect of cyclic intermittent etidronate therapy on the bone mineral density changes associated with six months of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment. Am J Obstet Gynecol, 1996,175:105-109.
18 Surrey ES,Voigy B,Fournet N,et al. Prolonged gonadotropin-releasing hormone agonist treatment of symptomatic endometriosis: the role of cyclic sodium etidronate and low-dose norethindrone “add-back” therapy. Fertil Steril ,1995,63:747-755.
, http://www.100md.com
19 Ammann P,Rizzoli R,Caverzasio J,et al. Fluoride potentiates the osteogenic effects of IGF-I in aged ovariectomized rats. Bone,1998,22:39-45.
20 Lems WF,Jacobs JW,Bijlsma JW,et al. Is addition of sodium fluoride to cyclical etidronate beneficial in the treatment of corticosteroid induced osteoporosis? Ann Rheum Dis, 1997,56:357-362.
21 Roux C,Pelissier C,Listrat V,et al. Bone loss during gonadotropin releasing hormone agonist treatment and use of nasal calcitonin. Osteoporos Int ,1995,5:185-190.
(收稿：1998-07-16 修回：1999-01-13), 百拇医药