第八届国际白塞病学术会议简介
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第八届国际白塞病学术会议简介
关键词：白塞病(BD) 遗传基因 多形核中性粒细胞(PMN) 瘤坏死因子(TNF)α
1998年10月7日至9日在意大利召开了第八届国际白塞病(BD)学术大会。来自中东地区各国、日本、韩国、西欧各国、美国和中国的代表共200余人出席会议。论文涉及BD的流行特点、发病机制、临床表现及治疗等方面，以大会报告和壁报两种形式进行学术交流。现将会议主要内容简介如下。
一、流行病学特点
BD的高发地区在地中海周边国家及东亚几国包括中国、日本和韩国。西方国家发病者明显偏少。综合各国报道的患病率如下：中国1.4/万，日本1.35/万，伊朗1.67/万，土耳其8～37/万，而苏格兰0.27/10万，瑞典1.8/10万，意大利2.5/10万，西班牙7.5/10万。由此看出，中东及东亚人BD的患病率比西方人高出至少10倍，甚至百倍。中东各国的资料显示，男女之比>2者有伊拉克(3.0)、沙特阿拉伯(3.4)、约旦(2.8)、埃及(5.37)及摩洛哥(2.45)等。日本、中国和韩国的男女之比约为1或<1。患者的发病年龄多在25～35岁。
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伊朗的流行病学调查发现，BD患病率在高加索族为23.1%，在土耳其族为52.8%，在闪米特人为2.6%。因此，伊朗学者认为BD的遗传基因来自土耳其族，而该民族源于东亚中国北方的蒙古民族。从而提出BD源于东亚，在公元10～11世纪随成吉思汗西征传入西方。土耳其学者通过对46例BD患者的家系调查发现，18.2%的患者有家族发病史(指一级亲属)。另一调查显示，1 242例BD患者中，68例(5.5%)有家族史，其中72%是一级亲属。但是，有家族史和无家族史的患者在临床表现及HLA-B5频率并无明显差异。
二、发病机制
通过流行病学调查及HLA检测对BD发病的遗传学基础和环境因素的促发作用引起重视。
1.遗传基因：再次证明HLA-B5(或B51)与BD密切相关。许多地区和日本学者率先测定了HLA-B5+的亚型，即B*1501～*1508。发现不论是BD患者或普通人群均以*1501占优势，仅在欧洲国家个别患者出现*1502或*1508，故B5亚型的临床意义不大。美国学者测定了39例BD(北欧人)患者，发现其DR*0401占优势(49%比24%)。由于例数少，有待更多的资料证实。除B5外还探讨了HLA-CW*14，因为它在BD的频率有显著意义的升高。但是，通过分析发现，该基因与B5有连锁不平衡。为探讨在B5基因的邻近是否存在另一个BD的易感基因，日本学者研究了位于B和C位点之间的一个新基因，即MHC Ⅰ类相关基因(MIC)。MIC的MICA基因位于HLA-B位点侧，其频率在BD患者比在普通人群明显升高(74.0%比45.6%)。而其附近的MIC B基因则与普通人群无差异性。因此，日本学者提出一个假设是，B5(或B51)可能是BD的易感基因，而MICA(在中东地区患者可能是MICA 9)可能是决定BD发病的基因。
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2.多形核中性粒细胞(PMN)的作用：美国学者发现BD患者的PMN有自发分泌肿瘤坏死因子(TNF)α的性能，由此激活细胞自身并延长其生存期，成为病变部位PMN聚集的原因之一。有人给予抗TNFα抗体可加速PMN的凋亡。PMN同时还分泌白细胞介素(IL)-12和IL-18，促进自然杀伤细胞和Th1细胞。以上说明在BD的PMN的功能是亢进的。
3.T淋巴细胞：BD患者的CD+4T细胞对分支杆菌的热休克蛋白(HSP)65 000和人HSP 60 000的336～351多肽段有明显反应性。该反应细胞属Th1，而被CD+8T细胞所抑制。
4.内皮细胞：该细胞有稳定血流、保持血管壁张力及防止渗出的作用。当内皮细胞受损后则具有抗原递呈、促进渗出和血管新生等血管炎的表现。BD患者的PMN和内皮细胞相互作用是引起血管炎的主要直接原因。土耳其的一项工作显示，在口腔溃疡面的血管壁周围浸润细胞是CD+3、CD+4和DR+的T淋巴细胞，说明BD的血管炎不仅为PMN浸润的，也可出现免疫细胞(淋巴细胞)介导的血管炎。当BD有活动性血管炎时，血管内皮细胞分泌的内皮素增多。活动期BD患者的血浆内皮素水平较缓解期BD患者和正常人高。细胞因子TNFα、IL-1和IL-6对血管内皮细胞也有间接的损伤作用。
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三、临床表现
许多几百例或几千例的大系列病例分析多采用白塞病国际研究组制订的诊断标准，其条件要求复发性口腔溃疡每年至少发作3次，并附加下列表现中的至少2项：(1)生殖器溃疡，(2)眼病，(3)皮肤病变，和(4)穿刺点试验阳性。从以上可见，阳性率约占60%的针刺试验因其特异性高而具有诊断价值。下面仅就BD的几个主要临床方面加以介绍。
1.儿童BD：BD多发于20～30岁，儿童极少见。法国、土耳其和以色列的一项联合对比研究发现，16岁以前发病并确诊为BD患者的家族中，其他成员患BD者占12.3%；而大于16岁发病患者的家族中，其他成员患BD者只占2.2%。说明BD的家族聚集性在儿童组明显高于成人组。提示遗传因素和BD发病有关。摩洛哥、以色列、约旦和伊朗分别对比儿童和成人BD的资料显示，儿童BD的全身表现、眼病、失明和神经系病变和成人组相似或略重，但儿童组有较高的家族聚集性，不完全型常见，且轻型易被误诊。
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2.血管病变：作为BD标记的血管病变可累及全身所有大小动脉和静脉，且常提示不良预后，其患病率各家报告不同，多数为15%～20%。浅静脉和深静脉血栓性静脉炎是BD血管病变最常见的表现。病变通常呈复发性或多发性，可累及四肢血管、腔静脉、大脑静脉窦、门静脉系统和视网膜血管。BD的动脉病变少见但较特异。它为动脉壁三层密集的炎性细胞浸润，有闭塞倾向、缺血和坏死危险，并可引起动脉突然破裂导致死亡或形成假性动脉瘤。受累动脉见于主动脉、冠状动脉、下肢、肾、颈和肺动脉等。肺动脉受累除咯血外可表现为无症状性胸片异常。土耳其的一项报告中，27例并发动脉瘤的BD患者全部为男性。
3.眼病：70%～90%的BD患者出现眼病，其中95%以上为双侧，但不一定同时发生。网膜血管闭塞性静脉炎为BD的特征性组织病理学标记。该病变的复发性可导致严重视力损害、完全失明和不可逆的网膜病变。意大利一项报告分析了217例BD眼病患者的眼部表现，包括：全色素膜炎、后色素膜炎及前色素膜炎分别为163、47和7例。各种眼并发症的发生率以视神经萎缩最常见，占38.2%，黄斑病占31.3%，白内障为30.8%，青光眼为11.0%，网膜血管新生占7.4%，及网膜脱离为5.1%。意大利的另一报告指出，用彩色多普勒超声成像技术测定中央网膜动脉和后睫状动脉的血流速率，有助于定量评价眼动脉血流，并可用于估价疗效。
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4.神经病变：土耳其的一份报道指出，5%～10%的BD患者出现神经系统病变，又称“神经白塞综合征”(NBS)。该病变以男性居多，男女之比为4∶1。NBS表现多样，可分为：(1)由小静脉病变引起的灶性或多灶性中枢神经受累。此型多见，易复发并伴功能障碍；(2)大静脉(硬膜窦)受累，引起的症状较局限，预后较好。NBS的常见表现为头痛(61.6%)，上运动神经元型无力(53.7%)，脑干和小脑的异常(49.0%)，及认知和行为障碍(14.0%)。孤立的行为症状可见，外周神经病变少见。法国一份报告提出BD的中枢神经病变见于1/3的患者，突出的组织病理学改变为中小血管的血管炎，包括动脉、毛细血管和静脉，伴发血管周围和实质损伤的血管炎可引起神经元坏死。大脑静脉血栓约占神经并发症的30%。动脉闭塞和动脉瘤可见于大脑和脊髓。最近发展的有助于研究BD血管炎的技术为：(1)弥散加核磁共振可了解极早阶段的细胞毒性水肿。(2)磁共振分光镜可研究体内生化指标。有人观察NBS患者的脑脊液变化，并测出免疫球蛋白、游离轻链、补体成分、细胞因子和微球蛋白等，但均缺乏特异性。
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5.关节和心脏：BD患者中45%出现关节炎，60%有关节痛。关节多表现为单个或几个关节，如非单关节也可呈对称性。症状常持续几周，呈自限性和非破坏性。骶髂关节炎少见。多数人不主张将BD归入血清阴性脊柱关节病。
BD的心脏病变少见，但与不良预后有关。常见表现有冠状动脉血管炎、心包炎、心内膜炎、心肌炎和左心功能不全等。奥地利的一项观察显示，心肌缺血率在BD患者明显高于健康对照组。伊朗报告BD患者最常见的心脏异常为二尖瓣脱垂。
五、治疗
局部用小剂量干扰素α和环孢霉素A的2项对照研究，未证实对口腔溃疡的疗效优于安慰剂。双盲对照研究提示，秋水仙碱对BD的皮肤和黏膜病变有效，但只限于男性患者。另一双盲对照结果显示，沙立度胺可缓解皮肤和黏膜病变，并有可能预防眼和关节受累。但因停药后易复发及药物副作用较大而限制其使用。较严重的BD需要免疫抑制剂治疗，环孢霉素A和硫唑嘌呤对眼病有效。而且在病程较早期用硫唑嘌呤治疗者似有较好的远期预后。对单一硫唑嘌呤或环孢霉素A无效者可能对2种药物的联合治疗出现反应。小剂量甲氨蝶呤治疗儿童BD的严重眼病，尤其对后色素膜炎有效，长期应用耐受性好。神经病变发作的现代治疗用甲基泼尼松龙冲击疗法。长期治疗包括口服泼尼松和免疫抑制剂如环磷酰胺，但无一能预防复发或进展。纤溶药物对静脉栓塞似难奏效。动脉瘤可实施手术治疗。
有人用HSP 336～351多肽片段与霍乱毒素B亚单位偶联物饲养大鼠，发现该组大鼠的80%可避免由HSP多肽诱发的葡萄膜炎。也有人以视网膜抗原喂养动物，探讨通过口服免疫耐受治疗葡萄膜炎的效果。
作者单位：100730 中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院(董怡)；解放军总医院(施桂英)
(收稿：1998-11-18)
(本文编辑：游苏宁), http://www.100md.com(关键词：白塞病(BD) 遗传基因 多形核中性粒细胞(PMN) 瘤坏死因子(TNF)α)
1998年10月7日至9日在意大利召开了第八届国际白塞病(BD)学术大会。来自中东地区各国、日本、韩国、西欧各国、美国和中国的代表共200余人出席会议。论文涉及BD的流行特点、发病机制、临床表现及治疗等方面，以大会报告和壁报两种形式进行学术交流。现将会议主要内容简介如下。
一、流行病学特点
BD的高发地区在地中海周边国家及东亚几国包括中国、日本和韩国。西方国家发病者明显偏少。综合各国报道的患病率如下：中国1.4/万，日本1.35/万，伊朗1.67/万，土耳其8～37/万，而苏格兰0.27/10万，瑞典1.8/10万，意大利2.5/10万，西班牙7.5/10万。由此看出，中东及东亚人BD的患病率比西方人高出至少10倍，甚至百倍。中东各国的资料显示，男女之比>2者有伊拉克(3.0)、沙特阿拉伯(3.4)、约旦(2.8)、埃及(5.37)及摩洛哥(2.45)等。日本、中国和韩国的男女之比约为1或<1。患者的发病年龄多在25～35岁。
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伊朗的流行病学调查发现，BD患病率在高加索族为23.1%，在土耳其族为52.8%，在闪米特人为2.6%。因此，伊朗学者认为BD的遗传基因来自土耳其族，而该民族源于东亚中国北方的蒙古民族。从而提出BD源于东亚，在公元10～11世纪随成吉思汗西征传入西方。土耳其学者通过对46例BD患者的家系调查发现，18.2%的患者有家族发病史(指一级亲属)。另一调查显示，1 242例BD患者中，68例(5.5%)有家族史，其中72%是一级亲属。但是，有家族史和无家族史的患者在临床表现及HLA-B5频率并无明显差异。
二、发病机制
通过流行病学调查及HLA检测对BD发病的遗传学基础和环境因素的促发作用引起重视。
1.遗传基因：再次证明HLA-B5(或B51)与BD密切相关。许多地区和日本学者率先测定了HLA-B5+的亚型，即B*1501～*1508。发现不论是BD患者或普通人群均以*1501占优势，仅在欧洲国家个别患者出现*1502或*1508，故B5亚型的临床意义不大。美国学者测定了39例BD(北欧人)患者，发现其DR*0401占优势(49%比24%)。由于例数少，有待更多的资料证实。除B5外还探讨了HLA-CW*14，因为它在BD的频率有显著意义的升高。但是，通过分析发现，该基因与B5有连锁不平衡。为探讨在B5基因的邻近是否存在另一个BD的易感基因，日本学者研究了位于B和C位点之间的一个新基因，即MHC Ⅰ类相关基因(MIC)。MIC的MICA基因位于HLA-B位点侧，其频率在BD患者比在普通人群明显升高(74.0%比45.6%)。而其附近的MIC B基因则与普通人群无差异性。因此，日本学者提出一个假设是，B5(或B51)可能是BD的易感基因，而MICA(在中东地区患者可能是MICA 9)可能是决定BD发病的基因。
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2.多形核中性粒细胞(PMN)的作用：美国学者发现BD患者的PMN有自发分泌肿瘤坏死因子(TNF)α的性能，由此激活细胞自身并延长其生存期，成为病变部位PMN聚集的原因之一。有人给予抗TNFα抗体可加速PMN的凋亡。PMN同时还分泌白细胞介素(IL)-12和IL-18，促进自然杀伤细胞和Th1细胞。以上说明在BD的PMN的功能是亢进的。
3.T淋巴细胞：BD患者的CD+4T细胞对分支杆菌的热休克蛋白(HSP)65 000和人HSP 60 000的336～351多肽段有明显反应性。该反应细胞属Th1，而被CD+8T细胞所抑制。
4.内皮细胞：该细胞有稳定血流、保持血管壁张力及防止渗出的作用。当内皮细胞受损后则具有抗原递呈、促进渗出和血管新生等血管炎的表现。BD患者的PMN和内皮细胞相互作用是引起血管炎的主要直接原因。土耳其的一项工作显示，在口腔溃疡面的血管壁周围浸润细胞是CD+3、CD+4和DR+的T淋巴细胞，说明BD的血管炎不仅为PMN浸润的，也可出现免疫细胞(淋巴细胞)介导的血管炎。当BD有活动性血管炎时，血管内皮细胞分泌的内皮素增多。活动期BD患者的血浆内皮素水平较缓解期BD患者和正常人高。细胞因子TNFα、IL-1和IL-6对血管内皮细胞也有间接的损伤作用。
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三、临床表现
许多几百例或几千例的大系列病例分析多采用白塞病国际研究组制订的诊断标准，其条件要求复发性口腔溃疡每年至少发作3次，并附加下列表现中的至少2项：(1)生殖器溃疡，(2)眼病，(3)皮肤病变，和(4)穿刺点试验阳性。从以上可见，阳性率约占60%的针刺试验因其特异性高而具有诊断价值。下面仅就BD的几个主要临床方面加以介绍。
1.儿童BD：BD多发于20～30岁，儿童极少见。法国、土耳其和以色列的一项联合对比研究发现，16岁以前发病并确诊为BD患者的家族中，其他成员患BD者占12.3%；而大于16岁发病患者的家族中，其他成员患BD者只占2.2%。说明BD的家族聚集性在儿童组明显高于成人组。提示遗传因素和BD发病有关。摩洛哥、以色列、约旦和伊朗分别对比儿童和成人BD的资料显示，儿童BD的全身表现、眼病、失明和神经系病变和成人组相似或略重，但儿童组有较高的家族聚集性，不完全型常见，且轻型易被误诊。
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2.血管病变：作为BD标记的血管病变可累及全身所有大小动脉和静脉，且常提示不良预后，其患病率各家报告不同，多数为15%～20%。浅静脉和深静脉血栓性静脉炎是BD血管病变最常见的表现。病变通常呈复发性或多发性，可累及四肢血管、腔静脉、大脑静脉窦、门静脉系统和视网膜血管。BD的动脉病变少见但较特异。它为动脉壁三层密集的炎性细胞浸润，有闭塞倾向、缺血和坏死危险，并可引起动脉突然破裂导致死亡或形成假性动脉瘤。受累动脉见于主动脉、冠状动脉、下肢、肾、颈和肺动脉等。肺动脉受累除咯血外可表现为无症状性胸片异常。土耳其的一项报告中，27例并发动脉瘤的BD患者全部为男性。
3.眼病：70%～90%的BD患者出现眼病，其中95%以上为双侧，但不一定同时发生。网膜血管闭塞性静脉炎为BD的特征性组织病理学标记。该病变的复发性可导致严重视力损害、完全失明和不可逆的网膜病变。意大利一项报告分析了217例BD眼病患者的眼部表现，包括：全色素膜炎、后色素膜炎及前色素膜炎分别为163、47和7例。各种眼并发症的发生率以视神经萎缩最常见，占38.2%，黄斑病占31.3%，白内障为30.8%，青光眼为11.0%，网膜血管新生占7.4%，及网膜脱离为5.1%。意大利的另一报告指出，用彩色多普勒超声成像技术测定中央网膜动脉和后睫状动脉的血流速率，有助于定量评价眼动脉血流，并可用于估价疗效。
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4.神经病变：土耳其的一份报道指出，5%～10%的BD患者出现神经系统病变，又称“神经白塞综合征”(NBS)。该病变以男性居多，男女之比为4∶1。NBS表现多样，可分为：(1)由小静脉病变引起的灶性或多灶性中枢神经受累。此型多见，易复发并伴功能障碍；(2)大静脉(硬膜窦)受累，引起的症状较局限，预后较好。NBS的常见表现为头痛(61.6%)，上运动神经元型无力(53.7%)，脑干和小脑的异常(49.0%)，及认知和行为障碍(14.0%)。孤立的行为症状可见，外周神经病变少见。法国一份报告提出BD的中枢神经病变见于1/3的患者，突出的组织病理学改变为中小血管的血管炎，包括动脉、毛细血管和静脉，伴发血管周围和实质损伤的血管炎可引起神经元坏死。大脑静脉血栓约占神经并发症的30%。动脉闭塞和动脉瘤可见于大脑和脊髓。最近发展的有助于研究BD血管炎的技术为：(1)弥散加核磁共振可了解极早阶段的细胞毒性水肿。(2)磁共振分光镜可研究体内生化指标。有人观察NBS患者的脑脊液变化，并测出免疫球蛋白、游离轻链、补体成分、细胞因子和微球蛋白等，但均缺乏特异性。
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5.关节和心脏：BD患者中45%出现关节炎，60%有关节痛。关节多表现为单个或几个关节，如非单关节也可呈对称性。症状常持续几周，呈自限性和非破坏性。骶髂关节炎少见。多数人不主张将BD归入血清阴性脊柱关节病。
BD的心脏病变少见，但与不良预后有关。常见表现有冠状动脉血管炎、心包炎、心内膜炎、心肌炎和左心功能不全等。奥地利的一项观察显示，心肌缺血率在BD患者明显高于健康对照组。伊朗报告BD患者最常见的心脏异常为二尖瓣脱垂。
五、治疗
局部用小剂量干扰素α和环孢霉素A的2项对照研究，未证实对口腔溃疡的疗效优于安慰剂。双盲对照研究提示，秋水仙碱对BD的皮肤和黏膜病变有效，但只限于男性患者。另一双盲对照结果显示，沙立度胺可缓解皮肤和黏膜病变，并有可能预防眼和关节受累。但因停药后易复发及药物副作用较大而限制其使用。较严重的BD需要免疫抑制剂治疗，环孢霉素A和硫唑嘌呤对眼病有效。而且在病程较早期用硫唑嘌呤治疗者似有较好的远期预后。对单一硫唑嘌呤或环孢霉素A无效者可能对2种药物的联合治疗出现反应。小剂量甲氨蝶呤治疗儿童BD的严重眼病，尤其对后色素膜炎有效，长期应用耐受性好。神经病变发作的现代治疗用甲基泼尼松龙冲击疗法。长期治疗包括口服泼尼松和免疫抑制剂如环磷酰胺，但无一能预防复发或进展。纤溶药物对静脉栓塞似难奏效。动脉瘤可实施手术治疗。
有人用HSP 336～351多肽片段与霍乱毒素B亚单位偶联物饲养大鼠，发现该组大鼠的80%可避免由HSP多肽诱发的葡萄膜炎。也有人以视网膜抗原喂养动物，探讨通过口服免疫耐受治疗葡萄膜炎的效果。
作者单位：100730 中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院(董怡)；解放军总医院(施桂英)
(收稿：1998-11-18)
(本文编辑：游苏宁), http://www.100md.com(关键词：白塞病(BD) 遗传基因 多形核中性粒细胞(PMN) 瘤坏死因子(TNF)α)