皮尔复溶液的稳定性研究
作者：郝丽晓 钟化人 窦爱兰
单位：郝丽晓(山西省药品检验所仪器室 太原 030001)；钟化人(山西省药品检验所仪器室 太原 030001)；窦爱兰(山西省药品检验所仪器室 太原 030001)
关键词：甲地海因；尿囊素；甲硝唑；药物稳定性；色谱法，高压液相；恒温加速试验法
山西医科大学学报000215 摘要： 根据化学动力学原理，采用恒温加速试验法，对皮尔复溶液进行了稳定性研究。
中图分类号： R927.11 文献标识码： A
文章编号：1007-6611(2000)02-0130-02
皮尔复溶液(又名甲地海因溶液)，是用于外科手术伤口及手术后冲洗的灭菌水溶液，具有促进组织细胞生长、溃疡及伤口愈合作用，有抗菌、抗炎功效。它是一种复方制剂，主要含尿囊素、甲硝唑、地塞米松磷酸钠等成分。对此类成分的稳定性研究目前尚未见报道，本文根据初均速法原理[1]对本品进行恒温加速试验，用高效液相色谱外标法测定，预测其溶液的稳定性。
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1 恒温加速破坏试验
1.1 仪器 恒温烤箱。
1.2 操作 取皮尔复溶液置烤箱中，分别在不同温度与时间进行恒温破坏试验。
2 实验方法
2.1 仪器与试剂 岛津LC-4A高效液相色谱仪，SPD-2AS紫外检测器，CR-3A数据处理机；磷酸二氢钾(分析纯)，甲醇(优级纯)均为北京化工厂生产；尿囊素、甲硝唑等对照品，皮尔复溶液均由皮尔复研究所提供。
2.2 色谱条件 色谱柱为天津Irregular-H C18柱(10 μm，4.6 mm×250 mm)；流动柱为0.005 mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇(75∶25)，流速0.8 ml/min，检测波长217 nm，灵敏度0.04，衰减2，纸速2 mm/min，室温(25 ℃)操作。
, 百拇医药
2.3 测定方法 精密量取样品10 ml，置100 ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；同时精密称取尿囊素与甲硝唑置同一量瓶中，用水配成0.2 g/L的对照溶液。分别吸取20 μl注入色谱仪，记录峰面积，以外标法测定计算含量。
3 测定结果
皮尔复溶液的主要成分是尿囊素、甲硝唑、地塞米松磷酸钠、葡萄糖等，经考察，溶液的pH值对不同组份的稳定性影响不同，甲硝唑和葡萄糖在弱酸性至中性条件下稳定，尿囊素为酰脲类化合物，自身的pH值为4.5～6.0，pH值较高时，易于水解。地塞米松磷酸钠为磷酸酯，自身的pH值为7.5～10.5，其注射液pH值要求7.0～8.5，因此，配在一起时，受直接的影响。我们曾以地塞米松磷酸钠含量为检测指标，在50，60，78，80 ℃条件下，分别在不同时间取样，按中国药典方法[2]测定含量，以相对含量求得对数Logc与t的回归方程为：
50 ℃： Logc=2.007 3-6.775×10-4t r=0.982 8
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60 ℃： Logc=1.998 1-1.878×10-3t r=0.983 2
70 ℃： Logc=2.013 9-6.626×10-3t r=0.983 2
80 ℃： Logc=2.027 1-1.078×10-2t r=0.977 6
据此，求出反应常数K的对数LogK与各绝对温度倒数的回归方程：LogK=11.649-4 657(1)/(T) r=0.985 5，将25 ℃(298°T)代入公式，求出室温(25 ℃)的t0.9为42 d，即相对含量下降10%的时间为42 d。因此，本研究分为A液(为尿囊素、甲硝唑、葡萄糖的灭菌水溶液)与B液(为地塞米松磷酸钠的灭菌水溶液)，进一步进行稳定性考察。
根据中国药典(1995版)收载的地塞米松磷酸钠注射液，B液可不做稳定性考察。从A液中，我们采用经典恒温法在60，70，80，90 ℃条件下，于不同的时间取样，并依法测定，分别测得尿囊素与甲硝唑的含量，见表1、2(均用相对含量列表)。
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表1 尿囊素在不同温度下不同时间相对含量变化结果(%) 温度
(℃)
0
(h)
12
(h)
24
(h)
48
(h)
72
(h)
96
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(h)
120
(h)
168
(h)
240
(h)
60
100.00
-
99.54
-
99.10
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-
98.22
96.96
95.90
70
100.00
-
98.50
-
95.42
-
94.31
94.09
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93.04
80
100.00
-
98.91
-
97.09
-
92.32
89.93
85.86
90
100.00
, 百拇医药
98.53
97.07
90.04
87.29
86.43
-
-
-
表2 甲硝唑在不同温度下不同时间相对含量变化结果(%) 温度
(℃)
0
(h)
12
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(h)
24
(h)
48
(h)
72
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96
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120
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168
(h)
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(h)
60
100.00
-
99.78
-
98.78
-
97.97
97.49
97.18
70
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100.00
-
98.99
-
98.17
-
97.98
97.41
96.98
80
100.00
-
99.63
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-
99.10
-
98.01
97.40
94.64
90
100.00
99.32
99.87
98.70
98.63
97.53
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-
-
-
结果表明尿囊素的含量变化比甲硝唑的含量变化较大，易受热分解，故以相对最不稳定的尿囊素为检测指标，以相对含量求得对数Logc与t的回归方程，并求得分解速度常数K，LogK等值，见表3。
表3 尿囊素恒温加速试验计算数据 温度(℃)
Logc与t回归方程
r
K(×10-4)
LogK
1/T(×10-3)
, 百拇医药
60
Logc=2.005 0-7.722×10-5t
0.992 3
1.778
-3.750 0
3.003
70
Logc=1.984 8-1.260×10-4t
0.925 0
2.902
-3.537 3
, 百拇医药
2.915
80
Logc=2.002 2-2.851×10-4t
0.993 7
6.566
-3.182 7
2.833
90
Logc=1.999 7-7.367×10-4t
0.971 1
16.990
, 百拇医药
-2.770 3
2.755
从表中看出各温度下Logc与t相关极显著，进一步证明尿囊素分解反应为一级降解反应。
4 有效期的预测
将反应速度常数的对数LogK对各绝对温度的倒数1/T回归处理得Arrhenius方程：LogK=8.109-3 970 1/T r=0.986 6 将T=273+25代入方程，求得25 ℃的反应速度常数K25＝6.105×10-6，根据t0.9＝0.105 4/K计算得t0.9＝24月。表明本品在室温(25 ℃)条件下，降低相对含量10%的贮存期限为24个月。
5 讨论
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5.1 本品不宜在高温条件下贮存，降低保存温度，有利于本品的稳定。
5.2 采用经典恒温加速试验，考察其稳定性，其有效期为生产厂家及临床使用提供依据。
作者简介：郝丽晓，女，1957年7月生，大专，主管药师
参考文献：
[1] 庞贻慧，鲁纯素.药物稳定性预测方法的简化—初均速法[J].药学学报，1982，17(3)：207.
[2] 中华人民共和国药典委员会编.中华人民共和国药典.二部[M].北京：化工工业出版社，1995.220～221.
收稿日期：1999-08-02, 百拇医药
单位：郝丽晓(山西省药品检验所仪器室 太原 030001)；钟化人(山西省药品检验所仪器室 太原 030001)；窦爱兰(山西省药品检验所仪器室 太原 030001)
关键词：甲地海因；尿囊素；甲硝唑；药物稳定性；色谱法，高压液相；恒温加速试验法
山西医科大学学报000215 摘要： 根据化学动力学原理，采用恒温加速试验法，对皮尔复溶液进行了稳定性研究。
中图分类号： R927.11 文献标识码： A
文章编号：1007-6611(2000)02-0130-02
皮尔复溶液(又名甲地海因溶液)，是用于外科手术伤口及手术后冲洗的灭菌水溶液，具有促进组织细胞生长、溃疡及伤口愈合作用，有抗菌、抗炎功效。它是一种复方制剂，主要含尿囊素、甲硝唑、地塞米松磷酸钠等成分。对此类成分的稳定性研究目前尚未见报道，本文根据初均速法原理[1]对本品进行恒温加速试验，用高效液相色谱外标法测定，预测其溶液的稳定性。
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1 恒温加速破坏试验
1.1 仪器 恒温烤箱。
1.2 操作 取皮尔复溶液置烤箱中，分别在不同温度与时间进行恒温破坏试验。
2 实验方法
2.1 仪器与试剂 岛津LC-4A高效液相色谱仪，SPD-2AS紫外检测器，CR-3A数据处理机；磷酸二氢钾(分析纯)，甲醇(优级纯)均为北京化工厂生产；尿囊素、甲硝唑等对照品，皮尔复溶液均由皮尔复研究所提供。
2.2 色谱条件 色谱柱为天津Irregular-H C18柱(10 μm，4.6 mm×250 mm)；流动柱为0.005 mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇(75∶25)，流速0.8 ml/min，检测波长217 nm，灵敏度0.04，衰减2，纸速2 mm/min，室温(25 ℃)操作。
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2.3 测定方法 精密量取样品10 ml，置100 ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；同时精密称取尿囊素与甲硝唑置同一量瓶中，用水配成0.2 g/L的对照溶液。分别吸取20 μl注入色谱仪，记录峰面积，以外标法测定计算含量。
3 测定结果
皮尔复溶液的主要成分是尿囊素、甲硝唑、地塞米松磷酸钠、葡萄糖等，经考察，溶液的pH值对不同组份的稳定性影响不同，甲硝唑和葡萄糖在弱酸性至中性条件下稳定，尿囊素为酰脲类化合物，自身的pH值为4.5～6.0，pH值较高时，易于水解。地塞米松磷酸钠为磷酸酯，自身的pH值为7.5～10.5，其注射液pH值要求7.0～8.5，因此，配在一起时，受直接的影响。我们曾以地塞米松磷酸钠含量为检测指标，在50，60，78，80 ℃条件下，分别在不同时间取样，按中国药典方法[2]测定含量，以相对含量求得对数Logc与t的回归方程为：
50 ℃： Logc=2.007 3-6.775×10-4t r=0.982 8
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60 ℃： Logc=1.998 1-1.878×10-3t r=0.983 2
70 ℃： Logc=2.013 9-6.626×10-3t r=0.983 2
80 ℃： Logc=2.027 1-1.078×10-2t r=0.977 6
据此，求出反应常数K的对数LogK与各绝对温度倒数的回归方程：LogK=11.649-4 657(1)/(T) r=0.985 5，将25 ℃(298°T)代入公式，求出室温(25 ℃)的t0.9为42 d，即相对含量下降10%的时间为42 d。因此，本研究分为A液(为尿囊素、甲硝唑、葡萄糖的灭菌水溶液)与B液(为地塞米松磷酸钠的灭菌水溶液)，进一步进行稳定性考察。
根据中国药典(1995版)收载的地塞米松磷酸钠注射液，B液可不做稳定性考察。从A液中，我们采用经典恒温法在60，70，80，90 ℃条件下，于不同的时间取样，并依法测定，分别测得尿囊素与甲硝唑的含量，见表1、2(均用相对含量列表)。
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表1 尿囊素在不同温度下不同时间相对含量变化结果(%) 温度
(℃)
0
(h)
12
(h)
24
(h)
48
(h)
72
(h)
96
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(h)
120
(h)
168
(h)
240
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60
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70
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94.09
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93.04
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89.93
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90
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97.07
90.04
87.29
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表2 甲硝唑在不同温度下不同时间相对含量变化结果(%) 温度
(℃)
0
(h)
12
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24
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48
(h)
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96
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120
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98.01
97.40
94.64
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99.32
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98.63
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结果表明尿囊素的含量变化比甲硝唑的含量变化较大，易受热分解，故以相对最不稳定的尿囊素为检测指标，以相对含量求得对数Logc与t的回归方程，并求得分解速度常数K，LogK等值，见表3。
表3 尿囊素恒温加速试验计算数据 温度(℃)
Logc与t回归方程
r
K(×10-4)
LogK
1/T(×10-3)
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60
Logc=2.005 0-7.722×10-5t
0.992 3
1.778
-3.750 0
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Logc=1.984 8-1.260×10-4t
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2.915
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Logc=2.002 2-2.851×10-4t
0.993 7
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-3.182 7
2.833
90
Logc=1.999 7-7.367×10-4t
0.971 1
16.990
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-2.770 3
2.755
从表中看出各温度下Logc与t相关极显著，进一步证明尿囊素分解反应为一级降解反应。
4 有效期的预测
将反应速度常数的对数LogK对各绝对温度的倒数1/T回归处理得Arrhenius方程：LogK=8.109-3 970 1/T r=0.986 6 将T=273+25代入方程，求得25 ℃的反应速度常数K25＝6.105×10-6，根据t0.9＝0.105 4/K计算得t0.9＝24月。表明本品在室温(25 ℃)条件下，降低相对含量10%的贮存期限为24个月。
5 讨论
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5.1 本品不宜在高温条件下贮存，降低保存温度，有利于本品的稳定。
5.2 采用经典恒温加速试验，考察其稳定性，其有效期为生产厂家及临床使用提供依据。
作者简介：郝丽晓，女，1957年7月生，大专，主管药师
参考文献：
[1] 庞贻慧，鲁纯素.药物稳定性预测方法的简化—初均速法[J].药学学报，1982，17(3)：207.
[2] 中华人民共和国药典委员会编.中华人民共和国药典.二部[M].北京：化工工业出版社，1995.220～221.
收稿日期：1999-08-02, 百拇医药