免疫抑制剂为主的综合方案治疗成人重型再生障碍性贫血的临床研究
作者：欧英贤 徐淑芬 白海 王存邦 张茜 潘耀柱 陈洁
单位：欧英贤(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)；徐淑芬(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)；白海(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)；王存邦(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)；张茜(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)；潘耀柱(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)
关键词：再生障碍性贫血；免疫抑制剂；治疗
西北国防医学杂志000207 摘要：目的：研究成人重型再生障碍性贫血(SAA)的治疗方案。方法：观察以免疫抑制CSA、ATG联合SSL方案治疗成人SAA10例的临床疗效。结果：7例有效，其中4例达治愈标准。结论：CSA、ATG联合SSL方案治疗成人SAA较单用CSA或ATG疗效有明显提高，SSL方案可作为成人SAA病人经CSA或ATG综合治疗后的长期维持治疗，方法安全，值得推广。研究成人重型再生障碍性贫血(SAA)的治疗方案。方法：观察以免疫抑制CSA、ATG联合SSL方案治疗成人SAA10例的临床疗效。结果：7例有效，其中4例达治愈标准。结论：CSA、ATG联合SSL方案治疗成人SAA较单用CSA或ATG疗效有明显提高，SSL方案可作为成人SAA病人经CSA或ATG综合治疗后的长期维持治疗，方法安全，值得推广。
, 百拇医药
中图分类号：R 556.5 文献标识码：A 文章编号：1007-8622(2000)02-0101-02
Clinical study on the treatment of adult severe acquired aplastic anemia by immunosuppressives combined with SSL scheme
OU Ying-xian,XU Shu-fen,BAI Hai,et al.(Department of Hematology,Lanzhou General Hospital,Lanzhou Command,PLA，730050)
Abstract:Objective:To find out a more ideal programme for the treatment of adult severe acquired aplastic anemia(SAA).Methods:Clinical effects of 10 cases of acute adult SAA treated by immunosuppressive CSA or ATG combined with SSL scheme were reviewed and summarized.Results:The total response rate was 70%(7/10).Effects of 4 cases reached the curing criterions.Conclusion:Clinical effects of adult SAA patients treated by CSA or ATG combined with SSL scheme were significantly higher than those by CSA or ATG alone.SSL scheme should be used as a long period preserving treatment for adult SAA patients underwent CSA or ATG treatment.
, 百拇医药
Key words:Acquired aplastic anemia; Immunosuppressive; Treatment
成人重型再生障碍性贫血(SAA)临床进展快，预后凶险，发病机制认为与干/祖细胞、基质细胞缺陷及免疫异常有关[1]，但三种异常不一定同时存在，因此治疗必须个体化，但在一个个体中也往往存在复合因素，所以治疗也不能单一化。70年代以来，人们发现抗淋巴细胞血清(ALS)治疗SAA有效，我国80年代开始将免疫抑制剂广泛应用于临床，结果SAA的临床缓解率明显提高，说明免疫功能紊乱是SAA发病的关键性因素之一。兼顾多因素病因，我院采用以免疫抑制剂为主的综合方案治疗SAA取得满意疗效，报道如下。
1 病例与方法
1.1 病例：共10例，男8例，女2例；年龄6～45岁，中位年龄28岁；病程0.5～1.6年月。按1987年全国再生障碍性贫血学术会议诊断标准确诊并分型[2]，其中SAA-1型7例，SAA-2型3例。均为住院患者。
, 百拇医药
1.2 免疫抑制治疗(IST)方案：用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗者安置在层流洁净间进行，用环孢霉素A(CSA)治疗者安置在普通洁净间进行，常规空气消毒，口腔护理，口服不吸收的肠道抗生素，进无菌饮食，大小便后洗浴，视病情静脉给予抗生素及输全血或血小板。①ATG(武汉生物制品研究所产品)，10 mg.kg-1.d-1，加入生理盐液中静脉滴注+1～+5 d；选用双侧肘静脉交替输注，用ATG前须行过敏试验，每天用药前输注血小板，为防止出现血清病反应，常规用泼尼松1 mg.kg-1.d-1+1～+15 d，如未发生严重血清病反应于+16 d逐渐减量，至+30 d停用(也可使用氢化考的松或地塞米松)。②CSA(瑞士Novartis公司产品)，3～5 mg.kg-1.d-1口服，+1～+30 d，维持3个月。可根据血药浓度、血清肌酐及胆红素浓度调节剂量。 ③重组人粒-单系集落刺激因子rhGM-CSF(美国先灵葆雅公司产品)300 μg.d-1，皮下注射+1～+5 d。④重组人促红细胞生成素rhEPO(日本Kirin公司产品)6 000 U/次，静脉注射，每周3次。
, 百拇医药
1.3 基础治疗(SSL方案)：康力龙6～12 mg.d-1口服，一叶秋碱8～16 mg.d-1肌肉注射，左旋咪唑75～150 mg.d-1每周口服3 d，用药时间>6个月。
1.4 维持治疗：所有有效病例，Hb男性达≥110 g.L-1，女性达到≥100 g.L-1时继续使用基础治疗药物，定期随访观察，维持须≥2年，骨髓粒-巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)产率基本恢复正常时可停药。
1.5 临床观察：治疗前后定期检查血象、骨髓象、肝肾心功及成分血、全血输注记录，感染频度、相关死亡情况及CFU-GM产率变化等。
1.6 疗效评定：按1987年全国再生障碍性贫血会议疗效标准[2]。
, 百拇医药
2 结果
2.1 疗效：本组中7例用CSA联合SSL方案治疗，其中2例治愈，2例缓解，1例明显进步；2例用ATG联合SSL方案治疗，其中1例曾用CSA治疗无效，改用ATG后达治愈，1例死亡，死因为ATG治疗过程中出现高血压反应致脑出血。其余2例CSA方案治疗无效，继续用基础治疗维持，另1例CSA配合GM-CSF、EPO、康力龙、左旋咪唑治疗，三系血象及骨髓象均恢复，但1月后出现克隆性并发症急性淋巴细胞白血病，经治无效死亡。本组7例有效，3例达治愈标准的患者随访2年余骨髓象均正常，治愈病例血红蛋白升至100 g.L-1以上平均需3.2个月(2.8～4个月)，白细胞升至4.0×109.L-1以上平均需3个月(2.5～4个月)，血小板升至80×109.L-1以上平均为4.8个月(4～6.5个月)。
, 百拇医药 2.2 副作用：2例病人使用ATG中1例出现低血压反应经对症处理很快缓解，未发现血清病，但Hb先有上升，1个月后又下降，38 d后才逐渐回升；另1例出现高血压反应，因血小板极低致脑出血死亡。使用CSA者除轻微消化道反应外未见明显副作用。本组病人均未发现康力龙引起的副作用。7例有效病例CFU-GM产率基本恢复正常范围。
2.3 转归：截止末次随访时，7例有效病例中6例仍存活(66.6%)，其中有3例输血依赖，1例转为急性淋巴细胞白血病。
3 讨论
随着对SAA免疫发病机制的认识，使用免疫抑制剂已成为治疗SAA的有效方法[3]，临床常用治疗SAA的免疫抑制剂为CSA、ATG/ALG。CSA的疗效机制为：抑制T淋巴细胞生成白细胞介素2(IL-2)和r干扰素等造血负调控因子以及阻止IL-2受体的表达从而发挥作用[4]。ATG是一种对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清。ATG可去除CD、Tac、HLA-DR及TCSIr-TCR等活化的抑制性T细胞对骨髓造血的抑制；同时有类似植物血凝素(PHA)，但较之更强的致丝裂原作用，能促进淋巴细胞增殖，增加白介素3(IL-3)、GM-CSF、G-CSF的合成及释放；此外ATG尚能作用于造血干/祖细胞表面受体，如CD等，直接刺激造血干/祖细胞生长，或提高它们对HGFS的敏感性[5]。
, 百拇医药
80年代以来，免疫抑制剂ATG和CSA广泛用于治疗SAA，有效率达40%～50%[6]。作者在SSL方案基础上用加CSA及ATG治疗10例SAA患者，较单用CSA或ATG疗效有所提高，其中3例病人达治愈标准，随访2年余，血象及骨髓象均正常。ATG常见的副反应为超敏反应、血清病、出血，高血压反应少见，SAA患者血小板偏低，一旦出现高血压反应易导致脑出血，应引起重视。总之，CSA、ATG或ALG是无匹配供体SAA患者的首选治疗药物，以往报道单用CSA、ATG有效率较低，与SSL方案联用则有协同作用，加强支持治疗和维持治疗可进一步提高SAA的有效率、生存率和治愈率。CSA及ATG联合SSL方案不良反应轻微，使用较安全，值得推广。
作者简介：欧英贤(1951—)，男，主任医师
张茜(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)
潘耀柱(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)
, http://www.100md.com
陈洁(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)
参考文献：
[1]达万明，欧英贤，韦树楠，等.氯霉素所致再生障碍性贫血发病机理的研究[J].兰后卫生，1988，9(4)：1-3.
[2]张之南，主编.血液病诊断及疗效标准[M].天津：天津科学技术出版社，1991.31-35.
[3]Cammitta BM,Doney K.Immunosuppressive therapy for aplastic anemia:indications,agents,mechanism,and results[J].Am J Pediatr Oncol Hematol,1990,12:411.
[4]Young NS.Autoimmunity and its treatment in aplastic anemia[J].Ann Intern Med,1997,126:166-171.
[5]储榆林.再生障碍性贫血的药物治疗[J].中华血液学杂志，1999，4：208-210.
[6]储榆林，郝玉书，卞寿庚，等.抗胸腺细胞球蛋白治疗23例再生障碍性贫血的临床研究[J].中华血液学杂志，1986，7：198.
收稿日期：1999-11-02 修回：1999-11-19, 百拇医药
单位：欧英贤(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)；徐淑芬(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)；白海(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)；王存邦(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)；张茜(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)；潘耀柱(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)
关键词：再生障碍性贫血；免疫抑制剂；治疗
西北国防医学杂志000207 摘要：目的：研究成人重型再生障碍性贫血(SAA)的治疗方案。方法：观察以免疫抑制CSA、ATG联合SSL方案治疗成人SAA10例的临床疗效。结果：7例有效，其中4例达治愈标准。结论：CSA、ATG联合SSL方案治疗成人SAA较单用CSA或ATG疗效有明显提高，SSL方案可作为成人SAA病人经CSA或ATG综合治疗后的长期维持治疗，方法安全，值得推广。研究成人重型再生障碍性贫血(SAA)的治疗方案。方法：观察以免疫抑制CSA、ATG联合SSL方案治疗成人SAA10例的临床疗效。结果：7例有效，其中4例达治愈标准。结论：CSA、ATG联合SSL方案治疗成人SAA较单用CSA或ATG疗效有明显提高，SSL方案可作为成人SAA病人经CSA或ATG综合治疗后的长期维持治疗，方法安全，值得推广。
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中图分类号：R 556.5 文献标识码：A 文章编号：1007-8622(2000)02-0101-02
Clinical study on the treatment of adult severe acquired aplastic anemia by immunosuppressives combined with SSL scheme
OU Ying-xian,XU Shu-fen,BAI Hai,et al.(Department of Hematology,Lanzhou General Hospital,Lanzhou Command,PLA，730050)
Abstract:Objective:To find out a more ideal programme for the treatment of adult severe acquired aplastic anemia(SAA).Methods:Clinical effects of 10 cases of acute adult SAA treated by immunosuppressive CSA or ATG combined with SSL scheme were reviewed and summarized.Results:The total response rate was 70%(7/10).Effects of 4 cases reached the curing criterions.Conclusion:Clinical effects of adult SAA patients treated by CSA or ATG combined with SSL scheme were significantly higher than those by CSA or ATG alone.SSL scheme should be used as a long period preserving treatment for adult SAA patients underwent CSA or ATG treatment.
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Key words:Acquired aplastic anemia; Immunosuppressive; Treatment
成人重型再生障碍性贫血(SAA)临床进展快，预后凶险，发病机制认为与干/祖细胞、基质细胞缺陷及免疫异常有关[1]，但三种异常不一定同时存在，因此治疗必须个体化，但在一个个体中也往往存在复合因素，所以治疗也不能单一化。70年代以来，人们发现抗淋巴细胞血清(ALS)治疗SAA有效，我国80年代开始将免疫抑制剂广泛应用于临床，结果SAA的临床缓解率明显提高，说明免疫功能紊乱是SAA发病的关键性因素之一。兼顾多因素病因，我院采用以免疫抑制剂为主的综合方案治疗SAA取得满意疗效，报道如下。
1 病例与方法
1.1 病例：共10例，男8例，女2例；年龄6～45岁，中位年龄28岁；病程0.5～1.6年月。按1987年全国再生障碍性贫血学术会议诊断标准确诊并分型[2]，其中SAA-1型7例，SAA-2型3例。均为住院患者。
, 百拇医药
1.2 免疫抑制治疗(IST)方案：用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗者安置在层流洁净间进行，用环孢霉素A(CSA)治疗者安置在普通洁净间进行，常规空气消毒，口腔护理，口服不吸收的肠道抗生素，进无菌饮食，大小便后洗浴，视病情静脉给予抗生素及输全血或血小板。①ATG(武汉生物制品研究所产品)，10 mg.kg-1.d-1，加入生理盐液中静脉滴注+1～+5 d；选用双侧肘静脉交替输注，用ATG前须行过敏试验，每天用药前输注血小板，为防止出现血清病反应，常规用泼尼松1 mg.kg-1.d-1+1～+15 d，如未发生严重血清病反应于+16 d逐渐减量，至+30 d停用(也可使用氢化考的松或地塞米松)。②CSA(瑞士Novartis公司产品)，3～5 mg.kg-1.d-1口服，+1～+30 d，维持3个月。可根据血药浓度、血清肌酐及胆红素浓度调节剂量。 ③重组人粒-单系集落刺激因子rhGM-CSF(美国先灵葆雅公司产品)300 μg.d-1，皮下注射+1～+5 d。④重组人促红细胞生成素rhEPO(日本Kirin公司产品)6 000 U/次，静脉注射，每周3次。
, 百拇医药
1.3 基础治疗(SSL方案)：康力龙6～12 mg.d-1口服，一叶秋碱8～16 mg.d-1肌肉注射，左旋咪唑75～150 mg.d-1每周口服3 d，用药时间>6个月。
1.4 维持治疗：所有有效病例，Hb男性达≥110 g.L-1，女性达到≥100 g.L-1时继续使用基础治疗药物，定期随访观察，维持须≥2年，骨髓粒-巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)产率基本恢复正常时可停药。
1.5 临床观察：治疗前后定期检查血象、骨髓象、肝肾心功及成分血、全血输注记录，感染频度、相关死亡情况及CFU-GM产率变化等。
1.6 疗效评定：按1987年全国再生障碍性贫血会议疗效标准[2]。
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2 结果
2.1 疗效：本组中7例用CSA联合SSL方案治疗，其中2例治愈，2例缓解，1例明显进步；2例用ATG联合SSL方案治疗，其中1例曾用CSA治疗无效，改用ATG后达治愈，1例死亡，死因为ATG治疗过程中出现高血压反应致脑出血。其余2例CSA方案治疗无效，继续用基础治疗维持，另1例CSA配合GM-CSF、EPO、康力龙、左旋咪唑治疗，三系血象及骨髓象均恢复，但1月后出现克隆性并发症急性淋巴细胞白血病，经治无效死亡。本组7例有效，3例达治愈标准的患者随访2年余骨髓象均正常，治愈病例血红蛋白升至100 g.L-1以上平均需3.2个月(2.8～4个月)，白细胞升至4.0×109.L-1以上平均需3个月(2.5～4个月)，血小板升至80×109.L-1以上平均为4.8个月(4～6.5个月)。
, 百拇医药 2.2 副作用：2例病人使用ATG中1例出现低血压反应经对症处理很快缓解，未发现血清病，但Hb先有上升，1个月后又下降，38 d后才逐渐回升；另1例出现高血压反应，因血小板极低致脑出血死亡。使用CSA者除轻微消化道反应外未见明显副作用。本组病人均未发现康力龙引起的副作用。7例有效病例CFU-GM产率基本恢复正常范围。
2.3 转归：截止末次随访时，7例有效病例中6例仍存活(66.6%)，其中有3例输血依赖，1例转为急性淋巴细胞白血病。
3 讨论
随着对SAA免疫发病机制的认识，使用免疫抑制剂已成为治疗SAA的有效方法[3]，临床常用治疗SAA的免疫抑制剂为CSA、ATG/ALG。CSA的疗效机制为：抑制T淋巴细胞生成白细胞介素2(IL-2)和r干扰素等造血负调控因子以及阻止IL-2受体的表达从而发挥作用[4]。ATG是一种对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清。ATG可去除CD、Tac、HLA-DR及TCSIr-TCR等活化的抑制性T细胞对骨髓造血的抑制；同时有类似植物血凝素(PHA)，但较之更强的致丝裂原作用，能促进淋巴细胞增殖，增加白介素3(IL-3)、GM-CSF、G-CSF的合成及释放；此外ATG尚能作用于造血干/祖细胞表面受体，如CD等，直接刺激造血干/祖细胞生长，或提高它们对HGFS的敏感性[5]。
, 百拇医药
80年代以来，免疫抑制剂ATG和CSA广泛用于治疗SAA，有效率达40%～50%[6]。作者在SSL方案基础上用加CSA及ATG治疗10例SAA患者，较单用CSA或ATG疗效有所提高，其中3例病人达治愈标准，随访2年余，血象及骨髓象均正常。ATG常见的副反应为超敏反应、血清病、出血，高血压反应少见，SAA患者血小板偏低，一旦出现高血压反应易导致脑出血，应引起重视。总之，CSA、ATG或ALG是无匹配供体SAA患者的首选治疗药物，以往报道单用CSA、ATG有效率较低，与SSL方案联用则有协同作用，加强支持治疗和维持治疗可进一步提高SAA的有效率、生存率和治愈率。CSA及ATG联合SSL方案不良反应轻微，使用较安全，值得推广。
作者简介：欧英贤(1951—)，男，主任医师
张茜(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)
潘耀柱(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)
, http://www.100md.com
陈洁(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)
参考文献：
[1]达万明，欧英贤，韦树楠，等.氯霉素所致再生障碍性贫血发病机理的研究[J].兰后卫生，1988，9(4)：1-3.
[2]张之南，主编.血液病诊断及疗效标准[M].天津：天津科学技术出版社，1991.31-35.
[3]Cammitta BM,Doney K.Immunosuppressive therapy for aplastic anemia:indications,agents,mechanism,and results[J].Am J Pediatr Oncol Hematol,1990,12:411.
[4]Young NS.Autoimmunity and its treatment in aplastic anemia[J].Ann Intern Med,1997,126:166-171.
[5]储榆林.再生障碍性贫血的药物治疗[J].中华血液学杂志，1999，4：208-210.
[6]储榆林，郝玉书，卞寿庚，等.抗胸腺细胞球蛋白治疗23例再生障碍性贫血的临床研究[J].中华血液学杂志，1986，7：198.
收稿日期：1999-11-02 修回：1999-11-19, 百拇医药