ΔFosB和Glu受体Ⅱ亚型与慢性可卡因成瘾
作者：
单位：
关键词：
生理科学进展000225 过去的一段时间里，CREB一直被认为是与药物成瘾有密切关系的明星分子。但随着研究的不断深入发现，急性给予可卡因可引起ΔFosB家族的多种转录因子在伏核暂时性高表达，但慢性给予可卡因却可诱导Fos家族的异型体ΔFosB在伏核长期高表达，类似现象也见于反复给予其他成瘾性药物，因此ΔFosB遂脱颖而出成为又一个新星分子。1999年9月在英国Nature杂志发表的一篇文章报道，ΔFosB的表达增加及其引发的Glu受体Ⅱ亚型的增加可加强慢性给予可卡因引起的成瘾性，这可能与人类成瘾的形成相似。
实验以一种转基因小鼠作为研究对象，这种小鼠在缺少四环素衍生物多利霉素(doxycycline)的情况下，四环素基因的增强子可与转录子结合使得ΔFosB在纹状体大量表达，而且ΔFosB的高表达与AP-1复合体的功能密切相关。实验通过检测在陌生环境中动物的水平活动以反映动物的活动能力(locomotor activity)，ΔFosB高表达的动物对陌生环境的适应期延长(delayed habituation)，而且对可卡因的敏感性增强。利用地点选择性条件反射来检测可卡因诱导的奖赏效应发现，大量表达ΔFosB的动物对可卡因引起的奖赏效应的敏感性显著增强。ΔFosB既然是一种转录分子，它是通过影响哪种基因发挥作用的呢?进一步的实验发现，丰富表达ΔFosB的动物，其Glu受体Ⅱ亚型含量明显高于对照组，但谷氨酸受体的其他亚型含量未见增高。为了进一步证实Glu受体Ⅱ亚型含量增高是否与动物对可卡因的敏感性增加有关，选用大鼠作为研究对象，将以重组单纯疱疹病毒(HSV)作为载体的Glu受体Ⅱ亚型基因(HSV-gluR2)微量注射于伏核，同时以HSV-gluⅠ亚型、HSV-LacZ和未经加工的GluⅡ亚型受体基因(HSV-gluR2Q)作为对照组，检测大鼠对可卡因引起的奖赏效应的影响。结果表明，HSV-gluR2组的GluⅡ亚型受体表达增多，而且可增强低剂量可卡因引起的奖赏效应；而大量表达GluⅠ亚型和未经加工的GluⅡ亚型受体的两组动物则表现出对可卡因的厌恶反应。但GluⅡ亚型受体的增加增强慢性给予可卡因引起的成瘾性的内在机制，还有待进一步研究。
(Nature,1999,401∶272～276)(陈紫薇), http://www.100md.com
单位：
关键词：
生理科学进展000225 过去的一段时间里，CREB一直被认为是与药物成瘾有密切关系的明星分子。但随着研究的不断深入发现，急性给予可卡因可引起ΔFosB家族的多种转录因子在伏核暂时性高表达，但慢性给予可卡因却可诱导Fos家族的异型体ΔFosB在伏核长期高表达，类似现象也见于反复给予其他成瘾性药物，因此ΔFosB遂脱颖而出成为又一个新星分子。1999年9月在英国Nature杂志发表的一篇文章报道，ΔFosB的表达增加及其引发的Glu受体Ⅱ亚型的增加可加强慢性给予可卡因引起的成瘾性，这可能与人类成瘾的形成相似。
实验以一种转基因小鼠作为研究对象，这种小鼠在缺少四环素衍生物多利霉素(doxycycline)的情况下，四环素基因的增强子可与转录子结合使得ΔFosB在纹状体大量表达，而且ΔFosB的高表达与AP-1复合体的功能密切相关。实验通过检测在陌生环境中动物的水平活动以反映动物的活动能力(locomotor activity)，ΔFosB高表达的动物对陌生环境的适应期延长(delayed habituation)，而且对可卡因的敏感性增强。利用地点选择性条件反射来检测可卡因诱导的奖赏效应发现，大量表达ΔFosB的动物对可卡因引起的奖赏效应的敏感性显著增强。ΔFosB既然是一种转录分子，它是通过影响哪种基因发挥作用的呢?进一步的实验发现，丰富表达ΔFosB的动物，其Glu受体Ⅱ亚型含量明显高于对照组，但谷氨酸受体的其他亚型含量未见增高。为了进一步证实Glu受体Ⅱ亚型含量增高是否与动物对可卡因的敏感性增加有关，选用大鼠作为研究对象，将以重组单纯疱疹病毒(HSV)作为载体的Glu受体Ⅱ亚型基因(HSV-gluR2)微量注射于伏核，同时以HSV-gluⅠ亚型、HSV-LacZ和未经加工的GluⅡ亚型受体基因(HSV-gluR2Q)作为对照组，检测大鼠对可卡因引起的奖赏效应的影响。结果表明，HSV-gluR2组的GluⅡ亚型受体表达增多，而且可增强低剂量可卡因引起的奖赏效应；而大量表达GluⅠ亚型和未经加工的GluⅡ亚型受体的两组动物则表现出对可卡因的厌恶反应。但GluⅡ亚型受体的增加增强慢性给予可卡因引起的成瘾性的内在机制，还有待进一步研究。
(Nature,1999,401∶272～276)(陈紫薇), http://www.100md.com