遗传学超声用于产前筛查的近期进展
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国外医学计划生育分册 1999年5月第18卷第2期
上海市第一人民医院(200080)鲍培忠综述
沈时霜审校
摘要 自90年代初B超被应用于产前筛查胎儿染色体异常以来，这一技术已受到了广泛的关注，并且将其命名为遗传学超声(genetic sonogram)。大量的检测数据提示，该项技术远远超越常规产科B超的应用范围，正在成为产前筛查中一项实用且非常有效的方法。从检测时间上，遗传学超声已从孕中期发展到孕早期，相关的标记也在不断增加，更有应用价值的是这项技术已从定性分析发展为定量分析，使其可操作性更强。而这一技术与血清标记相结合进行已显示出良好的应用前景。
关键词：遗传学超声 产前筛查 染色体异常
传统的产科常规B超主要关注胎儿发育进度及大体结构变化，但近年来发展起来的遗传学超声则是从更深层次关注胎儿各个组织结构之间的比例关系，并通过定量分析各项检测指标来预测胎儿是否存在某种缺陷，尤其是染色体异常，而这些都是常规产科B超所难以实现的。经过大量实际应用，遗传学超声在产前筛查中已经取得令人鼓舞的进展，本文就这些近期进展作一综述。
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一、主要筛查标记的形成
遗传学超声之所以能用于胎儿染色体异常的产前筛查，是因为它有针对性地选择了一些胎儿标记作为评判依据[1]。研究表明，Down综合征(DS)或其他染色体异常胎儿，通常至少有一项以上B超标记的异常。遗传学超声若要作为一项常规优生筛查工具，需解决的主要问题是：①如何选择操作容易的标记，使这项技术更适合用于普查。②尽管已知的和胎儿染色体异常相关的B超标记不少，但应如何尽可能使用少数几个标记以减少检查所用时间，这对保护胎儿具有重要意义[2]。经过大量的临床探索，目前以下几个标记已受到较普遍的关注，并有可能成为用于筛查的候选标记。
(一)胎儿颈项透明膜厚度(nuchal translucency thickness)这是目前被使用频率最高的标记之一。胎儿颈项透明膜在孕早期(9~13周)是介于颈项皮肤和脊柱外软组织之间的一层半透明组织，简称NT。NT正常情况下一般在孕中期消失(14周以上)[2]，而在孕中期这一部位则被称为颈项皱褶厚度(nuchal fold thickness缩写也用NT表示)，若这一标记测量异常(DS胎儿通常NT>5mm)时称为颈项皱褶增厚，或囊性水肿性(systic hygroma)颈项增厚。这一标记异常除了见于DS胎儿，还可见于18、13三体综合征、Turner综合征及一些非染色体综合征，其机理目前尚不清楚。近期发现NT测量在孕早期(9~11周)效果更好(异常标准≥3mm)，其单独用于胎儿染色体异常的阳性检出率为57%，有些文献甚至高达73%[2]，假阳性率为5.7%。此外有人还发现，NT与其他胎儿缺陷，如先天性心脏病，胸廓及肺发育不全等有关[3]。
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(二)长骨(long bone)测量 目前被用于筛查胎儿DS的长骨有，肱骨、股骨、胫骨、和腓骨，其中前二者使用频率较高。股骨长是产科常规B超使用较多的标记，通常用来估计胎龄。但已有一些报道发现，胎儿肌骨长与染色体异常相关性不如肱骨。在孕中期，肱骨测量对胎儿DS的单一检出率为44%，而股骨测量的检出率为22%[4]。
(三)脏器测量 主要有，肾盂扩大(pyelectasis)孕中期冠状切面横径>3mm时，约20%的胎儿为DS[3]。肠回声增多(echogenic bowel)达到2~3级，约10%~12%为DS[6]。
(四)胚胎水肿(embryonic hygroma)卵黄囊高回声(hyperechogenic yolk sac)这是近期发现与胎儿染色体异常相关的标记，在孕早期测量胎盘有无水肿对胎儿染色体异常的敏感性可达75%~90%。研究发现，除了胚胎水肿异常(>3mm)，若同时出现有卵黄囊的高回声异常，那么这一胚胎为染色体异常的可能性就很高。如果这二项标记的筛查作用能在更大样本中得到验证，则对早期检测胚胎染色体异常意义较大[7]。
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(五)其他标记 包括胎儿心血管畸形、小指中线缺如，第一第二趾增宽，脐动脉搏动次数等[5]。这些标记虽然在染色体异常的胎儿中阳性率也较高，但因操作难度大，故仅限于专家应用，不能用于常规筛查[1]。
(六)多项标记联合应用 有人在研究一组16例孕中期已知胎儿染色体异常的B超表现时发现，93%的胎儿至少有一项标记异常，90%以上的DS有二项以上标记异常[5]。尽管已有不少B超标记被证明与胎儿染色体异常相关，但在实际应用中，若使用过多标记必然使检测时间延长，而这在常规筛查中是不适合的。Vintaileos等用一系列B超标记筛查已知染色体异常胎儿时发现，在众多已被使用的B超标记中，颈项皱褶增厚、肱骨长、肾盂扩大三项标记与胎儿染色体异常相关性最强。若将这三项标记联合应用，其敏感性可达87%，假阳性率为6.7%[1]。其他还有以肱骨、股骨、颈项皮肤厚度测量联合应用的报道[4，6]。采用这些标记的另一个优点是操作简易，不需要经验丰富的专家，且所需时间也较短，因此较符合常规操作的要求。而这些标记经过不断验证，有望成为用于胎儿染色体异常筛查的常规B超标记。
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二、B超检测的定量分析
遗传学超声能把许多检测标记用数字化表达，但能不能再把这些数字转化为风险率呢？经过努力一些定量分析方法正逐渐被建立起来。Anthony等在长骨测量的基础上，建立了根据长骨长度估计风险率的方法，这些方法包括：4块长骨(肱骨、股骨、腓骨、胫骨)正常时的风险率，一块及一块以上长骨异常的风险率。作者发现，肱骨、股骨的短小与DS胎儿的关系较密切。其敏感性可达63%，特异性为78%。这些风险率的估计还可以结合母龄风险和血清标记筛查风险率一起运算。如一个35岁孕妇生育DS胎儿的单纯年龄风险为1/274，通常是否要作羊水检查就是以此为风险截断值，但上述孕妇若经B超测量胎儿4块长骨均正常，则其风险率就下降为1/835，无需再作羊水检查。作者甚至认为，40岁以下的孕妇经B超测量，只要胎儿4块长骨正常就不必再作羊水检查。又如某一样本，经血清筛查风险率为1/500，若该孕妇同时作B超测量，结果长骨测量均正常，则根据计算其风险率可下降为1/1496，反之若B超测量有二块以上的长骨比例异常，则其风险率上升为1/17，长骨定量分析在风险估计中的作用由此可见[8]。Benacerraf等也已将NT测量结果转化为测量指数(index)然后换算成风险率[9]。Thilaganathan等对一批2920例样本的孕早期(10~14周)NT检测发现，当NT风险率为1/200时DS的阳性检出率71%，所有胎儿染色体异常的检出率为78%[10]。
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三、遗传学超声与血清标记
有关遗传学超声和血清标记在胎儿染色体异常筛查时何者为优目前尚有争议，持否定意见者认为，血清筛查阳性者至少一半用B超检测查不出问题[6]。但肯定遗传学超声者认为，B超的敏感度高于血清筛查，若B超测量异常至少使被筛查者DS风险率增加5.6倍。Benn等研究发现B超测量可使血清标记筛查的阳性检出率从60%提高到74%[11]。而B超测量阴性者胎儿为DS的风险率可降低56%。胎儿的结构畸形被认为与染色体异常密切相关，但胎儿的结构畸形大多要在孕晚期才被发现，而孕中期最可能筛出的与胎儿DS相关的，就是那些所谓非结构异常(nonstrucutral abnormal)如：肱骨短、颈项皱褶增厚、肾盂扩张等。理论上B超测量应该检出一部分被生化筛查漏检的DS胎儿，但由于目前这种尝试做得还不多，需作进一步探索[6]。近期更多作者注重于B超与血清的联合应用，如Orlandi[2]等用NT加妊娠相关性蛋白(PAPPA)和人绒毛膜促性腺激素(hCG)检测，结果单用NT检测，阳性率为73%，单用血清检测阳性率为65%，二者相加阳性率为87%。血清筛查和遗传学超声同时应用其优点在于：①二者均属无损伤性检测方法，同时应用不构成对母亲和胎儿的损害。②用B超估计孕周可大大减少血清筛查的误差。③可互补彼此检测盲区，(如某些血清筛查阳性，但又拒绝或不能进一步作羊水检测的孕妇，遗传学超声也许是其判断胎儿质量的必选项目)。从而提高阳性检出率降低假阳性率。
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结语
综上所述，遗传学超声在产前筛查中用于发现胎儿染色体异常的作用，已得到越来越多的作者的认可。相对而言这项技术对那些已被证实高风险率的孕妇是否需要进一步作羊水检查，具有更积极的指导意义[5]，由于这一技术尚处在不断探索中，一些检测规则和标准尚需不断完善，但作为一项无损伤性产前筛查方法，无疑为优生优育提供了一条新途径。
参考文献
1 Vintialeos AM,Campbell WA,Guzman ER et al.Obstet Gynecol,1997;89:942-944
2 Orlandi F,Damiani G,Hallahan TW et al.Ultrasound Obstet Gynecol,1997;10:381-386
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3 Montenegro N,Matias A,Areias JC et al.Ultrasound Obstet Gynecol,1997;10:256-268
4 Johnson PM,Micharlson JE,Barr M et al.Am J Obstet Gynecol,1995;1229-1235
5 Vintialeos AM,Campell WA,Rodis JF et al.Obstet Gynecol,1996;87:948-952
6 Myberg DA,Luthy DA,Chen EY et al.Am J Obstet Gynecol,1995;173:1030-1035
7 Szabo J,Gellen J,Szemere G et al.Orv Hetil,1996;137:2313-2315
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8 Vintialeos AM,Egan JX,Smulian JC et al.Obstet Gynecol,1996;87:954-958
9 Thilaganathan B,Slack A,Wathen NC et al.Ultrasound Obstet Gynecol,1997;10:261-264
10 Benn PS,Borgida A,Horre D et al.Am J Obstet Gynecol,1997;176:1056-1061
11 Benacerraf BR,Neuberg D,Bramley B et al.J Ultrasound Med,1992;11:469-458
(收稿日期：1998-07-17)
录入：李夏阁
校对时间：2000/3/8 16：56校对：任媛媛, 百拇医药
沈时霜审校
摘要 自90年代初B超被应用于产前筛查胎儿染色体异常以来，这一技术已受到了广泛的关注，并且将其命名为遗传学超声(genetic sonogram)。大量的检测数据提示，该项技术远远超越常规产科B超的应用范围，正在成为产前筛查中一项实用且非常有效的方法。从检测时间上，遗传学超声已从孕中期发展到孕早期，相关的标记也在不断增加，更有应用价值的是这项技术已从定性分析发展为定量分析，使其可操作性更强。而这一技术与血清标记相结合进行已显示出良好的应用前景。
关键词：遗传学超声 产前筛查 染色体异常
传统的产科常规B超主要关注胎儿发育进度及大体结构变化，但近年来发展起来的遗传学超声则是从更深层次关注胎儿各个组织结构之间的比例关系，并通过定量分析各项检测指标来预测胎儿是否存在某种缺陷，尤其是染色体异常，而这些都是常规产科B超所难以实现的。经过大量实际应用，遗传学超声在产前筛查中已经取得令人鼓舞的进展，本文就这些近期进展作一综述。
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一、主要筛查标记的形成
遗传学超声之所以能用于胎儿染色体异常的产前筛查，是因为它有针对性地选择了一些胎儿标记作为评判依据[1]。研究表明，Down综合征(DS)或其他染色体异常胎儿，通常至少有一项以上B超标记的异常。遗传学超声若要作为一项常规优生筛查工具，需解决的主要问题是：①如何选择操作容易的标记，使这项技术更适合用于普查。②尽管已知的和胎儿染色体异常相关的B超标记不少，但应如何尽可能使用少数几个标记以减少检查所用时间，这对保护胎儿具有重要意义[2]。经过大量的临床探索，目前以下几个标记已受到较普遍的关注，并有可能成为用于筛查的候选标记。
(一)胎儿颈项透明膜厚度(nuchal translucency thickness)这是目前被使用频率最高的标记之一。胎儿颈项透明膜在孕早期(9~13周)是介于颈项皮肤和脊柱外软组织之间的一层半透明组织，简称NT。NT正常情况下一般在孕中期消失(14周以上)[2]，而在孕中期这一部位则被称为颈项皱褶厚度(nuchal fold thickness缩写也用NT表示)，若这一标记测量异常(DS胎儿通常NT>5mm)时称为颈项皱褶增厚，或囊性水肿性(systic hygroma)颈项增厚。这一标记异常除了见于DS胎儿，还可见于18、13三体综合征、Turner综合征及一些非染色体综合征，其机理目前尚不清楚。近期发现NT测量在孕早期(9~11周)效果更好(异常标准≥3mm)，其单独用于胎儿染色体异常的阳性检出率为57%，有些文献甚至高达73%[2]，假阳性率为5.7%。此外有人还发现，NT与其他胎儿缺陷，如先天性心脏病，胸廓及肺发育不全等有关[3]。
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(二)长骨(long bone)测量 目前被用于筛查胎儿DS的长骨有，肱骨、股骨、胫骨、和腓骨，其中前二者使用频率较高。股骨长是产科常规B超使用较多的标记，通常用来估计胎龄。但已有一些报道发现，胎儿肌骨长与染色体异常相关性不如肱骨。在孕中期，肱骨测量对胎儿DS的单一检出率为44%，而股骨测量的检出率为22%[4]。
(三)脏器测量 主要有，肾盂扩大(pyelectasis)孕中期冠状切面横径>3mm时，约20%的胎儿为DS[3]。肠回声增多(echogenic bowel)达到2~3级，约10%~12%为DS[6]。
(四)胚胎水肿(embryonic hygroma)卵黄囊高回声(hyperechogenic yolk sac)这是近期发现与胎儿染色体异常相关的标记，在孕早期测量胎盘有无水肿对胎儿染色体异常的敏感性可达75%~90%。研究发现，除了胚胎水肿异常(>3mm)，若同时出现有卵黄囊的高回声异常，那么这一胚胎为染色体异常的可能性就很高。如果这二项标记的筛查作用能在更大样本中得到验证，则对早期检测胚胎染色体异常意义较大[7]。
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(五)其他标记 包括胎儿心血管畸形、小指中线缺如，第一第二趾增宽，脐动脉搏动次数等[5]。这些标记虽然在染色体异常的胎儿中阳性率也较高，但因操作难度大，故仅限于专家应用，不能用于常规筛查[1]。
(六)多项标记联合应用 有人在研究一组16例孕中期已知胎儿染色体异常的B超表现时发现，93%的胎儿至少有一项标记异常，90%以上的DS有二项以上标记异常[5]。尽管已有不少B超标记被证明与胎儿染色体异常相关，但在实际应用中，若使用过多标记必然使检测时间延长，而这在常规筛查中是不适合的。Vintaileos等用一系列B超标记筛查已知染色体异常胎儿时发现，在众多已被使用的B超标记中，颈项皱褶增厚、肱骨长、肾盂扩大三项标记与胎儿染色体异常相关性最强。若将这三项标记联合应用，其敏感性可达87%，假阳性率为6.7%[1]。其他还有以肱骨、股骨、颈项皮肤厚度测量联合应用的报道[4，6]。采用这些标记的另一个优点是操作简易，不需要经验丰富的专家，且所需时间也较短，因此较符合常规操作的要求。而这些标记经过不断验证，有望成为用于胎儿染色体异常筛查的常规B超标记。
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二、B超检测的定量分析
遗传学超声能把许多检测标记用数字化表达，但能不能再把这些数字转化为风险率呢？经过努力一些定量分析方法正逐渐被建立起来。Anthony等在长骨测量的基础上，建立了根据长骨长度估计风险率的方法，这些方法包括：4块长骨(肱骨、股骨、腓骨、胫骨)正常时的风险率，一块及一块以上长骨异常的风险率。作者发现，肱骨、股骨的短小与DS胎儿的关系较密切。其敏感性可达63%，特异性为78%。这些风险率的估计还可以结合母龄风险和血清标记筛查风险率一起运算。如一个35岁孕妇生育DS胎儿的单纯年龄风险为1/274，通常是否要作羊水检查就是以此为风险截断值，但上述孕妇若经B超测量胎儿4块长骨均正常，则其风险率就下降为1/835，无需再作羊水检查。作者甚至认为，40岁以下的孕妇经B超测量，只要胎儿4块长骨正常就不必再作羊水检查。又如某一样本，经血清筛查风险率为1/500，若该孕妇同时作B超测量，结果长骨测量均正常，则根据计算其风险率可下降为1/1496，反之若B超测量有二块以上的长骨比例异常，则其风险率上升为1/17，长骨定量分析在风险估计中的作用由此可见[8]。Benacerraf等也已将NT测量结果转化为测量指数(index)然后换算成风险率[9]。Thilaganathan等对一批2920例样本的孕早期(10~14周)NT检测发现，当NT风险率为1/200时DS的阳性检出率71%，所有胎儿染色体异常的检出率为78%[10]。
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三、遗传学超声与血清标记
有关遗传学超声和血清标记在胎儿染色体异常筛查时何者为优目前尚有争议，持否定意见者认为，血清筛查阳性者至少一半用B超检测查不出问题[6]。但肯定遗传学超声者认为，B超的敏感度高于血清筛查，若B超测量异常至少使被筛查者DS风险率增加5.6倍。Benn等研究发现B超测量可使血清标记筛查的阳性检出率从60%提高到74%[11]。而B超测量阴性者胎儿为DS的风险率可降低56%。胎儿的结构畸形被认为与染色体异常密切相关，但胎儿的结构畸形大多要在孕晚期才被发现，而孕中期最可能筛出的与胎儿DS相关的，就是那些所谓非结构异常(nonstrucutral abnormal)如：肱骨短、颈项皱褶增厚、肾盂扩张等。理论上B超测量应该检出一部分被生化筛查漏检的DS胎儿，但由于目前这种尝试做得还不多，需作进一步探索[6]。近期更多作者注重于B超与血清的联合应用，如Orlandi[2]等用NT加妊娠相关性蛋白(PAPPA)和人绒毛膜促性腺激素(hCG)检测，结果单用NT检测，阳性率为73%，单用血清检测阳性率为65%，二者相加阳性率为87%。血清筛查和遗传学超声同时应用其优点在于：①二者均属无损伤性检测方法，同时应用不构成对母亲和胎儿的损害。②用B超估计孕周可大大减少血清筛查的误差。③可互补彼此检测盲区，(如某些血清筛查阳性，但又拒绝或不能进一步作羊水检测的孕妇，遗传学超声也许是其判断胎儿质量的必选项目)。从而提高阳性检出率降低假阳性率。
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结语
综上所述，遗传学超声在产前筛查中用于发现胎儿染色体异常的作用，已得到越来越多的作者的认可。相对而言这项技术对那些已被证实高风险率的孕妇是否需要进一步作羊水检查，具有更积极的指导意义[5]，由于这一技术尚处在不断探索中，一些检测规则和标准尚需不断完善，但作为一项无损伤性产前筛查方法，无疑为优生优育提供了一条新途径。
参考文献
1 Vintialeos AM,Campbell WA,Guzman ER et al.Obstet Gynecol,1997;89:942-944
2 Orlandi F,Damiani G,Hallahan TW et al.Ultrasound Obstet Gynecol,1997;10:381-386
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3 Montenegro N,Matias A,Areias JC et al.Ultrasound Obstet Gynecol,1997;10:256-268
4 Johnson PM,Micharlson JE,Barr M et al.Am J Obstet Gynecol,1995;1229-1235
5 Vintialeos AM,Campell WA,Rodis JF et al.Obstet Gynecol,1996;87:948-952
6 Myberg DA,Luthy DA,Chen EY et al.Am J Obstet Gynecol,1995;173:1030-1035
7 Szabo J,Gellen J,Szemere G et al.Orv Hetil,1996;137:2313-2315
, http://www.100md.com
8 Vintialeos AM,Egan JX,Smulian JC et al.Obstet Gynecol,1996;87:954-958
9 Thilaganathan B,Slack A,Wathen NC et al.Ultrasound Obstet Gynecol,1997;10:261-264
10 Benn PS,Borgida A,Horre D et al.Am J Obstet Gynecol,1997;176:1056-1061
11 Benacerraf BR,Neuberg D,Bramley B et al.J Ultrasound Med,1992;11:469-458
(收稿日期：1998-07-17)
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