t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中的研究进展
t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中的研究进展
承德医学院附属医院老年病科 郭瑞芳 曾艳芳
解剖教研室 李英平 (审校 孙九伶)
关键词：急性缺血性脑卒中；t—PA；溶栓疗法
缺血性脑卒中是老年人的常见病、多发病，致残率与病死率均很高，严重影响生存质量，至今尚未找到一种确切有效的治疗方法。在目前采用的各种治疗方法中，溶栓疗法可能成为治疗急性缺血性脑卒中最有效、最具前途的方法。继第一代溶栓剂链激酶(SK)和尿激酶(UK)用于治疗脑卒中后，人们又对第二代溶栓剂t—PA作了大量的动物和人体实验研究，认为它是溶栓疗法的理想药物，并用于急性心血管疾病的溶栓治疗，逐渐受到重视。近年来，人们又将其用于急性缺血性脑卒中的尝试治疗之中，并成为国内外学者的研究热点。现结合国内外有关资料将t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中的作用机制、时间窗、途径、剂量、疗效、并发症、适应证、禁忌证等作一综述。
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1 t—PA概述
组织型纤溶酶原激活物(t—PA)是一种主要由血管内皮细胞产生的丝氨酸蛋白酶，能催化无活性的纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶，使血栓溶解，1947年由As-trup等人在组织碎片中首次发现[1]，1981年由Rijken和Collen首次从培养的黑色素瘤细胞中提取成功[2]。现已证实，t—PA广泛存在于人体组织和体液中，由血管内皮细胞合成、释放入血，并存在于优球蛋白组分中[3]。其分泌受静脉压、血管活性物质和内分泌因素的多重影响，并为纤溶酶原激活物抑制物(PAI)灭活，以保证人体凝血和纤溶系统处于动态平衡之中，其半衰期为3.6～4.6min，主要在肝脏中灭活。其为由527个氨基酸和三条糖链组成的分子量约为67000的丝氨酸蛋白酶。单链t—PA经纤溶酶作用形成以二硫键相连的双链t—PA。双链t—PA含一个重链和一个轻链。重链包括kringle区，轻链含有一个丝氨酸蛋白酶特异活性点。它对纤溶酶原的作用较SK和UK更具特异性[4]，并能通过重组技术大量生产，因而具有广阔的临床应用前景。
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2 作用机制
t—PA在纤溶系统中的主要作用是激活纤溶酶原。这一活化过程是在纤维蛋白表面进行并依赖于纤维蛋白。其重链中的kringle区可与纤维蛋白直接粘合，并与丝氨酸蛋白酶特异活性点一起催化无活性的纤溶酶原向活性丝氨酸纤溶酶转化，从而启动纤溶系统，纤溶酶使血栓或血凝块基质中的纤维蛋白溶解，纤维支架破坏，使血栓缩小、溶解。另一方面，t—PA又能抑制凝血酶引起的血小板聚集，使凝血过程减弱，降低血液粘稠度，改善侧支循环，恢复、通畅血流，改善脑组织供氧，逆转缺血区脑组织的结构和功能，从而改善预后[5]。
3 治疗时间窗
t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中的最佳时间窗是影响疗效的关键[6]。动物模型研究结果表明，再灌注的成功治疗时间为3～4h[7]。而对于人类，多数实验者认为应在发病后3～6h内给药。Broderick认为[8]，对于缺血性脑卒中患者，溶栓治疗是否成功依赖于发病3h内的治疗，超过该时间窗还未能证明t—PA有效。还有人认为[9]，如果将时间窗缩短至2h内，并迅速作出反应和采取积极的医疗手段，更能显著提高疗效。反之，如果时间窗超过6h会使不良反应增加[10]。但也有报道卒中患者数日后用t—PA治疗未能证实其可使不良反应增加[11]。由此可见，t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中以治疗时间窗3～6h内为宜，早期因药的疗效明显优于晚期用药。
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4 给药途径
t—PA治疗途径主要有动脉和静脉用药两种。早期研究多采用动脉选择插管法，认为这样可以小剂量达到局部溶栓的最佳效果。Sasaki[12]对44例患者用超选择性方法在血栓附近局部用药，18例在颈内动脉内用药，结果显示局部用药组术后即刻完全再通率为52%，不完全再通率为32%。其中大脑中动脉(MCA)再通率为69%，基底动脉(BA)再通率为78%，明显高于颈内动脉(ICA)再通率20%。24h内出血性梗死的发生率为22%，仅一例病情恶化。颈动脉内用药仅2例部分再通且症状未见改善，出血发生率为28%。Ezura[13]也认为，超选择性局部用药较颈动脉内用药疗效明显提高。
近期研究者多采用静脉用药。美国神经疾病与卒中研究(NINDS)对rt—PA卒中研究报道[14]，用rt—PA0.9mg/kg体重，先用10%剂量静脉注入，其余90%溶于生理盐水持续60min静点，24h后神经系统受损改善率为47%。Brott和Haley等人还认为，静脉用药并未增加出血并发症[14，15，16]。
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何种用药途径效果更佳，尚未定论。血栓附近局部用药，可增加局部药物浓度，减少用药剂量，但它费时、费力，且需造影仪器及训练有素的介入放射技术人员。静脉用药剂量较大，但方便迅捷，便于操作。Russe[17]认为，动、静脉用药两者疗效无明显差异。甚至有人建议静脉用药可代替动脉梗塞局部用药。因此，目前多采用静脉给药。
5 t—PA剂量
剂量是直接关系提高疗效及降低并发症的关键。Brott[15]等对74例卒中病人在病后90min内给予0.35～1.08mg/kg、7个剂量级静点rt—PA。3例出现脑出血与剂量增加有关，剂量≤0.85mg/kg的58例病人无1例发生脑内血肿。欧洲协作急性卒中研究(ECASS)资料[18]，采用rt—PA较大剂量(1.1mg/kg)与安慰剂对照组比较，治疗组36.8%发生症状性颅内出血明显高于对照组，病死率也较对照组增加40.9%。美国国立卫生院也认为t—PA剂量≤0.85mg/kg是安全有效的[15，16]。
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6 疗效
t—PA溶栓效果主要与以下因素有关：开始用药时间、剂量、途径、血栓的来源、大小及栓塞部位和体温等[6]。Chicid[19]等为了研究t—PA治疗急性脑卒中的有效性、安全性及可行性，对30例发病3h内的急性脑卒中患者进行t—PA溶栓治疗，剂量为0.9mg/kg，最大量用至90mg，结果显示：完全恢复者10%，生活能自理者37%，症状改善者7%，致命性出血者3%。Brott[15]等对74例急性脑梗死患者用rt—PA溶栓治疗，2h内30%，24h内46%症状明显改善，3例并发颅内出血。由此可见，用t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中是可行、安全和有效的。
7 适应证
①年龄小于80～75岁；②可在发病后6h内完成溶栓；③头颅CT排除颅内出血；④CT排除与神经功能缺损相应的低密度影像者；⑤对颈动脉系统梗死者无意识障碍，椎—基底动脉梗塞患者，由于本身预后极差，对昏迷较深者也不必禁忌，且治疗开始时间也可延长；⑥患者或家属同意接受治疗者。
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8 禁忌证
①年龄在80岁以上者；②全身状况欠佳，有心、肺、肝等疾患，休克、深昏迷者；③近期有消化道或泌尿道出血史及头部外伤史者；④脑内出血者；⑤血压显著增高者(SP>26.6kPa，DP>16kPa)；⑥血糖低于2.7mmol/L或高于22.2mmol/L；⑦有出血倾向，卒中发病48h前曾使用抗凝剂，凝血时间超过15s，血小板低于105/mm3；⑧脑卒中早期类似癫痫发作者，CT提示严重的脑水肿或大范围神经受损；主支动脉近端阻塞和未接受溶栓治疗，神经受损即迅速消退的轻型患者；⑨单纯感觉障碍或共济失调等临床表现很轻或很快改善者。
9 并发症
t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中的并发症主要有出血、脑水肿和再梗塞。t—PA溶栓治疗可造成出血，尤其是脑出血并发症，严重者可能致命。颅内出血的发生率为4%～26%[20，21，22]。一般认为在3～6h内应用t—PA，其出血发生率<10%。为了研究筛选出血的潜在危险因素，最近ECASS进行了一系列多中心、随机、临床对照协作研究[23]。研究对象为发病后6h以内患者620例，并将出血分为出血性梗塞和脑实质内出血。结果显示：发病早期神经功能缺损严重的，CT扫描早期有缺血改变的，为出血性梗塞的危险因素；而高龄和t—PA的剂量为脑实质内出血的危险因素。另外，高血压、溶栓治疗时间窗超过6h也会增加出血危险，应用t—PA安全剂量可减少甚至不发生脑出血[6]。
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并发脑出血的机制可能为：①继发性纤溶亢进和凝血障碍；②长期缺血的血管壁已受损，在恢复血供后由于通透性增高而血液渗出；③血流再灌注后可能因反射而使灌注压增高[7]。
再灌注所致的脑水肿也是严重的并发症。Mori报道其发生率为26%[4]。目前认为再灌注所致脑水肿主要原因为自由基代谢异常[24]。t—PA溶栓治疗脑卒中也有一定的血管再闭率(10%～20%)[25]，发生原因尚不清楚。抗凝剂是否能预防再梗塞有待研究。
总之，t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中，只要把握溶栓治疗开始时间窗(不超过6h)、剂量(≤0.85mg/kg)，临床上会收到良好效果。但是，在临床治疗中，获取发病后3～6h内的患者实属不易。因为患者及其家属不能认识卒中症状且受就诊条件的限制，因而来院就诊的患者往往延误治疗时机。近期第22届国际脑卒中与脑循环联合会上，有人主张对脑卒中高危病例，医生应告知脑卒中先兆征象，一旦发病应尽快就医。如能在早期(发病后3h内)接受t—PA治疗，可缩短住院期间，减少康复耗费，降低致残率，减轻经济负担。
参考文献(略)
(1998—09—07收稿), 百拇医药
承德医学院附属医院老年病科 郭瑞芳 曾艳芳
解剖教研室 李英平 (审校 孙九伶)
关键词：急性缺血性脑卒中；t—PA；溶栓疗法
缺血性脑卒中是老年人的常见病、多发病，致残率与病死率均很高，严重影响生存质量，至今尚未找到一种确切有效的治疗方法。在目前采用的各种治疗方法中，溶栓疗法可能成为治疗急性缺血性脑卒中最有效、最具前途的方法。继第一代溶栓剂链激酶(SK)和尿激酶(UK)用于治疗脑卒中后，人们又对第二代溶栓剂t—PA作了大量的动物和人体实验研究，认为它是溶栓疗法的理想药物，并用于急性心血管疾病的溶栓治疗，逐渐受到重视。近年来，人们又将其用于急性缺血性脑卒中的尝试治疗之中，并成为国内外学者的研究热点。现结合国内外有关资料将t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中的作用机制、时间窗、途径、剂量、疗效、并发症、适应证、禁忌证等作一综述。
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1 t—PA概述
组织型纤溶酶原激活物(t—PA)是一种主要由血管内皮细胞产生的丝氨酸蛋白酶，能催化无活性的纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶，使血栓溶解，1947年由As-trup等人在组织碎片中首次发现[1]，1981年由Rijken和Collen首次从培养的黑色素瘤细胞中提取成功[2]。现已证实，t—PA广泛存在于人体组织和体液中，由血管内皮细胞合成、释放入血，并存在于优球蛋白组分中[3]。其分泌受静脉压、血管活性物质和内分泌因素的多重影响，并为纤溶酶原激活物抑制物(PAI)灭活，以保证人体凝血和纤溶系统处于动态平衡之中，其半衰期为3.6～4.6min，主要在肝脏中灭活。其为由527个氨基酸和三条糖链组成的分子量约为67000的丝氨酸蛋白酶。单链t—PA经纤溶酶作用形成以二硫键相连的双链t—PA。双链t—PA含一个重链和一个轻链。重链包括kringle区，轻链含有一个丝氨酸蛋白酶特异活性点。它对纤溶酶原的作用较SK和UK更具特异性[4]，并能通过重组技术大量生产，因而具有广阔的临床应用前景。
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2 作用机制
t—PA在纤溶系统中的主要作用是激活纤溶酶原。这一活化过程是在纤维蛋白表面进行并依赖于纤维蛋白。其重链中的kringle区可与纤维蛋白直接粘合，并与丝氨酸蛋白酶特异活性点一起催化无活性的纤溶酶原向活性丝氨酸纤溶酶转化，从而启动纤溶系统，纤溶酶使血栓或血凝块基质中的纤维蛋白溶解，纤维支架破坏，使血栓缩小、溶解。另一方面，t—PA又能抑制凝血酶引起的血小板聚集，使凝血过程减弱，降低血液粘稠度，改善侧支循环，恢复、通畅血流，改善脑组织供氧，逆转缺血区脑组织的结构和功能，从而改善预后[5]。
3 治疗时间窗
t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中的最佳时间窗是影响疗效的关键[6]。动物模型研究结果表明，再灌注的成功治疗时间为3～4h[7]。而对于人类，多数实验者认为应在发病后3～6h内给药。Broderick认为[8]，对于缺血性脑卒中患者，溶栓治疗是否成功依赖于发病3h内的治疗，超过该时间窗还未能证明t—PA有效。还有人认为[9]，如果将时间窗缩短至2h内，并迅速作出反应和采取积极的医疗手段，更能显著提高疗效。反之，如果时间窗超过6h会使不良反应增加[10]。但也有报道卒中患者数日后用t—PA治疗未能证实其可使不良反应增加[11]。由此可见，t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中以治疗时间窗3～6h内为宜，早期因药的疗效明显优于晚期用药。
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4 给药途径
t—PA治疗途径主要有动脉和静脉用药两种。早期研究多采用动脉选择插管法，认为这样可以小剂量达到局部溶栓的最佳效果。Sasaki[12]对44例患者用超选择性方法在血栓附近局部用药，18例在颈内动脉内用药，结果显示局部用药组术后即刻完全再通率为52%，不完全再通率为32%。其中大脑中动脉(MCA)再通率为69%，基底动脉(BA)再通率为78%，明显高于颈内动脉(ICA)再通率20%。24h内出血性梗死的发生率为22%，仅一例病情恶化。颈动脉内用药仅2例部分再通且症状未见改善，出血发生率为28%。Ezura[13]也认为，超选择性局部用药较颈动脉内用药疗效明显提高。
近期研究者多采用静脉用药。美国神经疾病与卒中研究(NINDS)对rt—PA卒中研究报道[14]，用rt—PA0.9mg/kg体重，先用10%剂量静脉注入，其余90%溶于生理盐水持续60min静点，24h后神经系统受损改善率为47%。Brott和Haley等人还认为，静脉用药并未增加出血并发症[14，15，16]。
, 百拇医药
何种用药途径效果更佳，尚未定论。血栓附近局部用药，可增加局部药物浓度，减少用药剂量，但它费时、费力，且需造影仪器及训练有素的介入放射技术人员。静脉用药剂量较大，但方便迅捷，便于操作。Russe[17]认为，动、静脉用药两者疗效无明显差异。甚至有人建议静脉用药可代替动脉梗塞局部用药。因此，目前多采用静脉给药。
5 t—PA剂量
剂量是直接关系提高疗效及降低并发症的关键。Brott[15]等对74例卒中病人在病后90min内给予0.35～1.08mg/kg、7个剂量级静点rt—PA。3例出现脑出血与剂量增加有关，剂量≤0.85mg/kg的58例病人无1例发生脑内血肿。欧洲协作急性卒中研究(ECASS)资料[18]，采用rt—PA较大剂量(1.1mg/kg)与安慰剂对照组比较，治疗组36.8%发生症状性颅内出血明显高于对照组，病死率也较对照组增加40.9%。美国国立卫生院也认为t—PA剂量≤0.85mg/kg是安全有效的[15，16]。
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6 疗效
t—PA溶栓效果主要与以下因素有关：开始用药时间、剂量、途径、血栓的来源、大小及栓塞部位和体温等[6]。Chicid[19]等为了研究t—PA治疗急性脑卒中的有效性、安全性及可行性，对30例发病3h内的急性脑卒中患者进行t—PA溶栓治疗，剂量为0.9mg/kg，最大量用至90mg，结果显示：完全恢复者10%，生活能自理者37%，症状改善者7%，致命性出血者3%。Brott[15]等对74例急性脑梗死患者用rt—PA溶栓治疗，2h内30%，24h内46%症状明显改善，3例并发颅内出血。由此可见，用t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中是可行、安全和有效的。
7 适应证
①年龄小于80～75岁；②可在发病后6h内完成溶栓；③头颅CT排除颅内出血；④CT排除与神经功能缺损相应的低密度影像者；⑤对颈动脉系统梗死者无意识障碍，椎—基底动脉梗塞患者，由于本身预后极差，对昏迷较深者也不必禁忌，且治疗开始时间也可延长；⑥患者或家属同意接受治疗者。
, http://www.100md.com
8 禁忌证
①年龄在80岁以上者；②全身状况欠佳，有心、肺、肝等疾患，休克、深昏迷者；③近期有消化道或泌尿道出血史及头部外伤史者；④脑内出血者；⑤血压显著增高者(SP>26.6kPa，DP>16kPa)；⑥血糖低于2.7mmol/L或高于22.2mmol/L；⑦有出血倾向，卒中发病48h前曾使用抗凝剂，凝血时间超过15s，血小板低于105/mm3；⑧脑卒中早期类似癫痫发作者，CT提示严重的脑水肿或大范围神经受损；主支动脉近端阻塞和未接受溶栓治疗，神经受损即迅速消退的轻型患者；⑨单纯感觉障碍或共济失调等临床表现很轻或很快改善者。
9 并发症
t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中的并发症主要有出血、脑水肿和再梗塞。t—PA溶栓治疗可造成出血，尤其是脑出血并发症，严重者可能致命。颅内出血的发生率为4%～26%[20，21，22]。一般认为在3～6h内应用t—PA，其出血发生率<10%。为了研究筛选出血的潜在危险因素，最近ECASS进行了一系列多中心、随机、临床对照协作研究[23]。研究对象为发病后6h以内患者620例，并将出血分为出血性梗塞和脑实质内出血。结果显示：发病早期神经功能缺损严重的，CT扫描早期有缺血改变的，为出血性梗塞的危险因素；而高龄和t—PA的剂量为脑实质内出血的危险因素。另外，高血压、溶栓治疗时间窗超过6h也会增加出血危险，应用t—PA安全剂量可减少甚至不发生脑出血[6]。
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并发脑出血的机制可能为：①继发性纤溶亢进和凝血障碍；②长期缺血的血管壁已受损，在恢复血供后由于通透性增高而血液渗出；③血流再灌注后可能因反射而使灌注压增高[7]。
再灌注所致的脑水肿也是严重的并发症。Mori报道其发生率为26%[4]。目前认为再灌注所致脑水肿主要原因为自由基代谢异常[24]。t—PA溶栓治疗脑卒中也有一定的血管再闭率(10%～20%)[25]，发生原因尚不清楚。抗凝剂是否能预防再梗塞有待研究。
总之，t—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中，只要把握溶栓治疗开始时间窗(不超过6h)、剂量(≤0.85mg/kg)，临床上会收到良好效果。但是，在临床治疗中，获取发病后3～6h内的患者实属不易。因为患者及其家属不能认识卒中症状且受就诊条件的限制，因而来院就诊的患者往往延误治疗时机。近期第22届国际脑卒中与脑循环联合会上，有人主张对脑卒中高危病例，医生应告知脑卒中先兆征象，一旦发病应尽快就医。如能在早期(发病后3h内)接受t—PA治疗，可缩短住院期间，减少康复耗费，降低致残率，减轻经济负担。
参考文献(略)
(1998—09—07收稿), 百拇医药