海洋药物的新兴领域——海洋配位化合物药物
作者：朱旭祥 赵铮蓉
单位：朱旭祥 赵铮蓉(浙江省医学科学院，杭州 310013)
关键词：海洋配位化合物
中国海洋药物000313 摘要 利用已获得的海洋天然产物(活性或非活性)合成高效低毒的海洋配位化合物药物，将是海洋药物的一个重要的新兴领域。海洋配位化合物药物可分为4大类，1)含氮大环配合物2)含氧大环配合物3)生物高分子配合物4)生物小分子配合物。
A NEW GREAT REALM OF MARINE DRUGS
——MARINE COMPLEZ DRUG
Zhu Xuxiang
(Zhejiang Academy of Medical Sciences,Hangzhou 310013)
, 百拇医药
Zhao Zhengrong
(Zhejiang Academy of Medical Sciences,Hangzhou 310013)
ABSTRACT Synthesizing the high-effect-low-toxic drug of marine complex drug in marine natural products (active or inactive) obtained will be a new great realm.The marine complex drug includes:1)The complex of macrocycle containing nitrogen as ligand.2)The complex of macrocycle containing oxygen as ligand.3)The complex of bio-poly-molecule as ligand.4)The complex of bio-mini-molecule as ligand.
, 百拇医药
KEY WORDS Marinecomplex
海洋药物的基本任务，就是研究具有特异活性的海洋天然产物，获取这类成分为人类提供新药，或利用具有特异活性成分的化学结构作为先导物或模式，设计合成有特殊疗效的新药[1]。
近年发展的中药研究前沿——中药配位化学学说[2～4]为我们提供了解决海洋药物的基本任务的新思路和新方法。中药配位化学学说指出，中药有效化学成分既不单纯是有机分子，也不单纯是微量元素，而往往是由有机分子和微量元素组成的配位化合物(简称配合物)[2]。如：《医学衷中参西录》(张锡纯)所载石膏与阿司匹林配用时退热疗效显著增加，可能就是阿司林与钙或其他微量元素协同作用所致[3]。
经证实“麻杏石甘汤”中的微量元素(铁、锌、锰、铜等)可与有机成分(麻黄碱、甘草酸)形成1：1的配合物[3]。
, 百拇医药
黄芩甙能与金属离子产生强烈的配位反应，其配合物(黄芩甙锌、黄芩甙铜等)的药理活性显著强于黄芩甙[12]。
人们在研究中药有效成分时，往往发现粗提物药理活性显著，随着提取物纯度的提高，其活性反而降低。究其原因有二：一为失去了含量甚微的尚未被发现的有机分子；二为消除了无机成分(主要是微量元素)，以后者可能性为大[3]。而传统的解释往往简单地归咎于有机分子的某些基团在分离过程中受到破坏。
中药配位化学的理论和实践也适合于以海洋生物作为资源的海洋药物的研究——海洋配位化合物药物将成为海洋药物的新生点和新的突破口，如海藻，富集了海水中几十种常量和微量元素，存在大量配合物；人们已经从海洋生物中得到金属硫蛋白和多糖金属配合物——生物高分子配合物；海洋生物毒素、生物碱、海洋多烯类化合物、海洋高级脂肪酸及氨基酸都可作为配位体来合成配合物药物。
海洋配合物研究的较多的有4大类：(1)含氮大环配合物(2)含氧大环配合物(3)生物高分子配合物(4)生物小分子配合物。
, 百拇医药
1 含N大环配位化合物
这类配位化合物以卟啉类为代表，许多海洋生物，尤其是海藻中含有大量卟啉类配合物。卟啉类配位化合物为我们提供了一个非常有意义的配合物模型。这类配位化合物以卟啉类为代表，许多海洋生物，尤其是海藻中含有大量卟啉类配合物。卟啉类配位化合物为我们提供了一个非常有意义的配合物模型。
Figure 1 Protoporphyrin Compex
卟啉配位化合物一般为四配位体的正四面体的立体结构和外轨型的电子结构[2]，具有优良的药理活性。
100多年来，尽管化学家和药学家一直在致力研究卟啉和卟啉配合物，但仅在最近10年里才看到其医药用途[5]。其中卟啉铜钠(Sodium Copper Chlorophyllin,简称CHL)具有突出的药理活性，成为国际上抗基因类药物的热门药物[6]。CHL抗基因毒作用表现在抗诱变作用和抗染色体破坏作用。CHL的抗基因毒作用并不是卟啉环配体和中心铜离子的简单加合，而是其特殊的配位结构——卟啉环和铜离子的结构都发生了改变，成为一个统一的整体。曾被认为极有希望的抗癌配合物——血卟啉铂完全没有抗癌活性[7]，同样是由于其特殊的配位结构——平面四边形的内轨型结构[2]。
, http://www.100md.com
卟啉配合物有许多药理活性尚待发掘，海洋卟淋配合物药物将是海洋药物的一支生力军。
2 含氧大环配合物
自从1967年Pedersen报道冠醚[8]以及1974年Cram等报道主客体化学[9]以来，含氧大环配合物得到突飞猛进地发展，生物工程和仿生化学以此为模型进行模拟酶，取得显著成效。
作为海洋药物，甲壳素和壳聚糖金属配位化合物已经得到较深的研究和开发利用[10]。壳聚糖金属配合物即为含氧大环配合物。壳聚糖及其金属配合物是一种优良的抗肿瘤剂。最新的研究表明，壳聚糖配合物抗肿瘤活性强于壳聚糖单体。壳聚糖配合物除了作为抗肿瘤剂外，还用来从海水中提取铀及微量元素。最近国内突出研究的具强药理活性的多糖硒和低聚糖铬表明，海洋含氧大环配合物将是海洋药物的另一方面军。
, 百拇医药 3 生物高分子配合物
生物高分子指蛋白质、核酸、多糖、磷脂等及其各级降解物。目前研究较多的是蛋白质配位体，上述壳聚糖配合物也是一类生物高分子配合物。
金属硫蛋白(Metallothionein,简称MT)[11]是一类相对分子质量(6～7KD，约61个氨基酸)较低，富含半胱氨酸(Cys含量近30%)的金属(7个二价金属Zu、Cu、Cd等或12～20个一价金属Ag、Au、Cu等)结合蛋白，普遍存在于海洋生物和陆生生物中。MT分子以硫酯键式与金属配位结合成正四面结构。MT生物活性涉及生物机体微量元素储存、运输和代谢、重金属解毒，拮抗电离辐射，清除自由基(其中清除羟自由基为SOD的100倍以上)，以及机体生长、发育、生殖、衰老、肿瘤发生、免疫、应激反应等各个方面。其研究与开发为海洋药物的研制提供了新的工具和途径。同时，MT还被用来治理被重金属污染的水域和海洋，在环保领域中发挥重要作用。
, 百拇医药
4 生物小分子配合物
生物小分子配位体为中药或海洋生物中的小分子有机成分，有的是活性成分，有的不是活性成分。活性有机成分形成配合物后，有的具有原有成分的生物活性，有的由于成分间(有机配体与中心离子)的协同或拮抗作用，会提高某一成分的活性或降低某一成分的毒副作用，或产生新的生物活性。同时，非活性有机成分也可以形成活性配合物，所谓非活性成分活化。例如非活性有机成分环丁二酸与铂配位形成活性抗癌药物碳铂。
微量元素对人体和动物都起着重要的作用。目前微量元素研究前沿已普遍向氨基酸配合物方向发展[13]。海带中含有极为丰富的微量元素和氨基酸，它们以配合物的形态存在，所以海带作为饲料添加剂，大大促进动物增产增值[14～16]。
海藻中含有一种非蛋白特种氨基酸1-氨基环丙烷-1-羧酸(α-环丙胺酸，ACC)，对脑缺血/氧中枢神经病变(中风，老年痴呆，毒、烟、酒戒断综合症，癫痫等)具有强的拮抗作用，有可能成为中枢神经保护剂，其本质就是ACC以配合物的形态，对脑神经病变介导物质谷氨酸——N-甲基天门冬氨酸受体的强的拮抗作用[17，18]。
, 百拇医药
据研究，羊栖菜抗肿瘤活性成分可能是砷配位化合物。
5 结 语
目前，国内外海洋药物的研究大多集中于少数有机活性成分。人们已从海洋生物中分离出成千上万个有机化合物，有的具有良好的药理活性，已经得到开发利用，或者已经临床应用，但占多数的非活性有机成分被束之高阁。我们完全可以利用那些结构已清楚，且具配位能力的非活性有机成分来合成和筛选具有优良药理活性、高效低毒的配合物药物，形成系列药物，这是配合物药物最有意义的工作。海洋配位化合物药物一旦取得突破性进展，必将取得药学研究的重大科技成果。海洋配合物药物将获得难得的机遇，以强大的生命力开创一个新兴领域，一个新的方面军。
致谢 本文承浙江大学郑海龙教授审阅，并提出宝贵修改意见；浙江大学药学院1997届实习生胡晓伟为本文查阅了部分文献，特此一并致谢。
参考文献
, http://www.100md.com
1，苏普.海藻营养及生物活性物质研究与开发，《全国首届海洋生命物质与天然物学术讨论会》论文集，1996，11：111
2，朱旭祥.中药研究前沿——中药配位化学.中草药，1997，28(6)：373
3，吴炳辅.中药中微量元素研究的现状和展望.中草药，1986，17(4)：38
4，曹治权.微量元素与中医药，北京：中国中医药出版社，1993
5，Cannon J B.Pharmaceutics and Drug Delivery Aspects of Heme and Porphyrin Therapy.J Pharm Sci，1993,83(15):435
6，茅涵斌，朱旭祥.叶绿酸铜钠的抗基因毒性作用.浙江省医学科学院学报，1997，8(1)：36
, 百拇医药
7，耿解萍.血卟啉铂络合物的抗癌实验研究.肿瘤，1992，12(3)：108
8，Pedersen CJ.Cyclic polyethers and their complexes with metal salts.J Am Chem.Soc，1967,89,2495.
9，Cram DJ,Cram JM.Host-Guest Chemistty.Science.1974,183:803
10，姜涌明.甲壳素和壳聚糖的应用.Ibid[1]，P388
11，茹炳根.金属硫蛋白的结构与功能.Ibid[1]，P69
12，朱英.国内黄芩甙的研究概况.中国中西医结合杂志，1993，13(9)：567
, 百拇医药
13，赵元凤.氨基酸微量元素螯合物的生产与应用.水产学报，1997，21(3)：263
14，范晓.海藻作为饲料添加剂的研究和利用.饲料工业，1991，12(11)：14
15，李复兴.藻粉——天然活性添加剂.饲料工业，1991，12(11)：17
16，孟昭聚.用海带粉作肉猪饲料添加剂研究.当代畜牧，1994，4：10
17，朱旭祥.ACC对中枢神经系统的药理作用.浙江省医学科学院学报，1999，10(3)：42
18，朱旭祥.ACC生物调控作用机制.中草药，1999，30(增刊)：224
收稿日期：1999-09-01, 百拇医药
单位：朱旭祥 赵铮蓉(浙江省医学科学院，杭州 310013)
关键词：海洋配位化合物
中国海洋药物000313 摘要 利用已获得的海洋天然产物(活性或非活性)合成高效低毒的海洋配位化合物药物，将是海洋药物的一个重要的新兴领域。海洋配位化合物药物可分为4大类，1)含氮大环配合物2)含氧大环配合物3)生物高分子配合物4)生物小分子配合物。
A NEW GREAT REALM OF MARINE DRUGS
——MARINE COMPLEZ DRUG
Zhu Xuxiang
(Zhejiang Academy of Medical Sciences,Hangzhou 310013)
, 百拇医药
Zhao Zhengrong
(Zhejiang Academy of Medical Sciences,Hangzhou 310013)
ABSTRACT Synthesizing the high-effect-low-toxic drug of marine complex drug in marine natural products (active or inactive) obtained will be a new great realm.The marine complex drug includes:1)The complex of macrocycle containing nitrogen as ligand.2)The complex of macrocycle containing oxygen as ligand.3)The complex of bio-poly-molecule as ligand.4)The complex of bio-mini-molecule as ligand.
, 百拇医药
KEY WORDS Marinecomplex
海洋药物的基本任务，就是研究具有特异活性的海洋天然产物，获取这类成分为人类提供新药，或利用具有特异活性成分的化学结构作为先导物或模式，设计合成有特殊疗效的新药[1]。
近年发展的中药研究前沿——中药配位化学学说[2～4]为我们提供了解决海洋药物的基本任务的新思路和新方法。中药配位化学学说指出，中药有效化学成分既不单纯是有机分子，也不单纯是微量元素，而往往是由有机分子和微量元素组成的配位化合物(简称配合物)[2]。如：《医学衷中参西录》(张锡纯)所载石膏与阿司匹林配用时退热疗效显著增加，可能就是阿司林与钙或其他微量元素协同作用所致[3]。
经证实“麻杏石甘汤”中的微量元素(铁、锌、锰、铜等)可与有机成分(麻黄碱、甘草酸)形成1：1的配合物[3]。
, 百拇医药
黄芩甙能与金属离子产生强烈的配位反应，其配合物(黄芩甙锌、黄芩甙铜等)的药理活性显著强于黄芩甙[12]。
人们在研究中药有效成分时，往往发现粗提物药理活性显著，随着提取物纯度的提高，其活性反而降低。究其原因有二：一为失去了含量甚微的尚未被发现的有机分子；二为消除了无机成分(主要是微量元素)，以后者可能性为大[3]。而传统的解释往往简单地归咎于有机分子的某些基团在分离过程中受到破坏。
中药配位化学的理论和实践也适合于以海洋生物作为资源的海洋药物的研究——海洋配位化合物药物将成为海洋药物的新生点和新的突破口，如海藻，富集了海水中几十种常量和微量元素，存在大量配合物；人们已经从海洋生物中得到金属硫蛋白和多糖金属配合物——生物高分子配合物；海洋生物毒素、生物碱、海洋多烯类化合物、海洋高级脂肪酸及氨基酸都可作为配位体来合成配合物药物。
海洋配合物研究的较多的有4大类：(1)含氮大环配合物(2)含氧大环配合物(3)生物高分子配合物(4)生物小分子配合物。
, 百拇医药
1 含N大环配位化合物
这类配位化合物以卟啉类为代表，许多海洋生物，尤其是海藻中含有大量卟啉类配合物。卟啉类配位化合物为我们提供了一个非常有意义的配合物模型。这类配位化合物以卟啉类为代表，许多海洋生物，尤其是海藻中含有大量卟啉类配合物。卟啉类配位化合物为我们提供了一个非常有意义的配合物模型。
Figure 1 Protoporphyrin Compex
卟啉配位化合物一般为四配位体的正四面体的立体结构和外轨型的电子结构[2]，具有优良的药理活性。
100多年来，尽管化学家和药学家一直在致力研究卟啉和卟啉配合物，但仅在最近10年里才看到其医药用途[5]。其中卟啉铜钠(Sodium Copper Chlorophyllin,简称CHL)具有突出的药理活性，成为国际上抗基因类药物的热门药物[6]。CHL抗基因毒作用表现在抗诱变作用和抗染色体破坏作用。CHL的抗基因毒作用并不是卟啉环配体和中心铜离子的简单加合，而是其特殊的配位结构——卟啉环和铜离子的结构都发生了改变，成为一个统一的整体。曾被认为极有希望的抗癌配合物——血卟啉铂完全没有抗癌活性[7]，同样是由于其特殊的配位结构——平面四边形的内轨型结构[2]。
, http://www.100md.com
卟啉配合物有许多药理活性尚待发掘，海洋卟淋配合物药物将是海洋药物的一支生力军。
2 含氧大环配合物
自从1967年Pedersen报道冠醚[8]以及1974年Cram等报道主客体化学[9]以来，含氧大环配合物得到突飞猛进地发展，生物工程和仿生化学以此为模型进行模拟酶，取得显著成效。
作为海洋药物，甲壳素和壳聚糖金属配位化合物已经得到较深的研究和开发利用[10]。壳聚糖金属配合物即为含氧大环配合物。壳聚糖及其金属配合物是一种优良的抗肿瘤剂。最新的研究表明，壳聚糖配合物抗肿瘤活性强于壳聚糖单体。壳聚糖配合物除了作为抗肿瘤剂外，还用来从海水中提取铀及微量元素。最近国内突出研究的具强药理活性的多糖硒和低聚糖铬表明，海洋含氧大环配合物将是海洋药物的另一方面军。
, 百拇医药 3 生物高分子配合物
生物高分子指蛋白质、核酸、多糖、磷脂等及其各级降解物。目前研究较多的是蛋白质配位体，上述壳聚糖配合物也是一类生物高分子配合物。
金属硫蛋白(Metallothionein,简称MT)[11]是一类相对分子质量(6～7KD，约61个氨基酸)较低，富含半胱氨酸(Cys含量近30%)的金属(7个二价金属Zu、Cu、Cd等或12～20个一价金属Ag、Au、Cu等)结合蛋白，普遍存在于海洋生物和陆生生物中。MT分子以硫酯键式与金属配位结合成正四面结构。MT生物活性涉及生物机体微量元素储存、运输和代谢、重金属解毒，拮抗电离辐射，清除自由基(其中清除羟自由基为SOD的100倍以上)，以及机体生长、发育、生殖、衰老、肿瘤发生、免疫、应激反应等各个方面。其研究与开发为海洋药物的研制提供了新的工具和途径。同时，MT还被用来治理被重金属污染的水域和海洋，在环保领域中发挥重要作用。
, 百拇医药
4 生物小分子配合物
生物小分子配位体为中药或海洋生物中的小分子有机成分，有的是活性成分，有的不是活性成分。活性有机成分形成配合物后，有的具有原有成分的生物活性，有的由于成分间(有机配体与中心离子)的协同或拮抗作用，会提高某一成分的活性或降低某一成分的毒副作用，或产生新的生物活性。同时，非活性有机成分也可以形成活性配合物，所谓非活性成分活化。例如非活性有机成分环丁二酸与铂配位形成活性抗癌药物碳铂。
微量元素对人体和动物都起着重要的作用。目前微量元素研究前沿已普遍向氨基酸配合物方向发展[13]。海带中含有极为丰富的微量元素和氨基酸，它们以配合物的形态存在，所以海带作为饲料添加剂，大大促进动物增产增值[14～16]。
海藻中含有一种非蛋白特种氨基酸1-氨基环丙烷-1-羧酸(α-环丙胺酸，ACC)，对脑缺血/氧中枢神经病变(中风，老年痴呆，毒、烟、酒戒断综合症，癫痫等)具有强的拮抗作用，有可能成为中枢神经保护剂，其本质就是ACC以配合物的形态，对脑神经病变介导物质谷氨酸——N-甲基天门冬氨酸受体的强的拮抗作用[17，18]。
, 百拇医药
据研究，羊栖菜抗肿瘤活性成分可能是砷配位化合物。
5 结 语
目前，国内外海洋药物的研究大多集中于少数有机活性成分。人们已从海洋生物中分离出成千上万个有机化合物，有的具有良好的药理活性，已经得到开发利用，或者已经临床应用，但占多数的非活性有机成分被束之高阁。我们完全可以利用那些结构已清楚，且具配位能力的非活性有机成分来合成和筛选具有优良药理活性、高效低毒的配合物药物，形成系列药物，这是配合物药物最有意义的工作。海洋配位化合物药物一旦取得突破性进展，必将取得药学研究的重大科技成果。海洋配合物药物将获得难得的机遇，以强大的生命力开创一个新兴领域，一个新的方面军。
致谢 本文承浙江大学郑海龙教授审阅，并提出宝贵修改意见；浙江大学药学院1997届实习生胡晓伟为本文查阅了部分文献，特此一并致谢。
参考文献
, http://www.100md.com
1，苏普.海藻营养及生物活性物质研究与开发，《全国首届海洋生命物质与天然物学术讨论会》论文集，1996，11：111
2，朱旭祥.中药研究前沿——中药配位化学.中草药，1997，28(6)：373
3，吴炳辅.中药中微量元素研究的现状和展望.中草药，1986，17(4)：38
4，曹治权.微量元素与中医药，北京：中国中医药出版社，1993
5，Cannon J B.Pharmaceutics and Drug Delivery Aspects of Heme and Porphyrin Therapy.J Pharm Sci，1993,83(15):435
6，茅涵斌，朱旭祥.叶绿酸铜钠的抗基因毒性作用.浙江省医学科学院学报，1997，8(1)：36
, 百拇医药
7，耿解萍.血卟啉铂络合物的抗癌实验研究.肿瘤，1992，12(3)：108
8，Pedersen CJ.Cyclic polyethers and their complexes with metal salts.J Am Chem.Soc，1967,89,2495.
9，Cram DJ,Cram JM.Host-Guest Chemistty.Science.1974,183:803
10，姜涌明.甲壳素和壳聚糖的应用.Ibid[1]，P388
11，茹炳根.金属硫蛋白的结构与功能.Ibid[1]，P69
12，朱英.国内黄芩甙的研究概况.中国中西医结合杂志，1993，13(9)：567
, 百拇医药
13，赵元凤.氨基酸微量元素螯合物的生产与应用.水产学报，1997，21(3)：263
14，范晓.海藻作为饲料添加剂的研究和利用.饲料工业，1991，12(11)：14
15，李复兴.藻粉——天然活性添加剂.饲料工业，1991，12(11)：17
16，孟昭聚.用海带粉作肉猪饲料添加剂研究.当代畜牧，1994，4：10
17，朱旭祥.ACC对中枢神经系统的药理作用.浙江省医学科学院学报，1999，10(3)：42
18，朱旭祥.ACC生物调控作用机制.中草药，1999，30(增刊)：224
收稿日期：1999-09-01, 百拇医药