消化道肿瘤nm23基因研究进展
作者：黄照权 庞恩桥 王晓冰 李春英 李华 黄柳明 朱立健 黄培林
单位：黄照权(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；庞恩桥(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；王晓冰(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；李春英(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；李华(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；黄柳明(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；朱立健(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；
关键词：消化道肿瘤；癌基因；医学肿瘤学
右江民族医学院学报0003114 中图分类号：R735 文献标识码：A
文章编号：1001-5817(2000)03-0469-02
对于恶性肿瘤的侵袭和转移这一复杂过程的基因调节机制、基因诊断和基因治疗策略，目前已成为癌细胞研究领域的关键问题，1988年由Steeg等[1]首先发现的nm23基因，被认为是一种重要的抑癌基因[1～21]，故倍受人们的关注和重视。人们对肺癌、乳腺癌、肾癌等作了许多研究和报道，但对消化道肿瘤的研究尚不深入，为提高对nm23基因及其在消化道肿瘤中作用的认识，笔者拟就消化道肿瘤nm23基因的研究进展作一综述。
, http://www.100md.com
1 nm23基因基础研究
Steeg等[1]用消减杂交分离方法从不同转移潜能的鼠黑色素瘤K-1735细胞株中克隆到一种抑制肿瘤转移的基因，定为nm23，随后又发现另一个nm23基因，分别称其为nm23-H1和nm23-H2基因，在人类基因组中，两者均定位于17q21.3～22上，两者相距4Kb，其编码蛋白与核苷二磷酸激酶(NDP)的A、B亚基分别相对应，编码蛋白的氨基酸序列与NDPK的同源性分别为89%和97%，两者之间的同源性为88%。NDPK广泛存在于人体内，是由A、B两个亚基按不同比例形成六聚体的同质酶家族，在不同细胞微环境下功能不同，NDPK可将NDP磷酸化成NTP，调节细胞内能量池大小，进而活化蛋白质，参与微管聚合物和G蛋白介导的信号传导，推测nm23通过NDPK调节细胞增殖、分化、运动等功能[1～14]。
nm23确切作用机理仍颇有争议，Leone等[2]用人工构建的人和鼠nm23-H1 c DNA分别转染高转移潜能的人乳腺癌和鼠黑色素瘤细胞株后，种植瘤形成率低，转移能力明显下降，细胞的运动也受到抑制，nm23-H2无此作用，nm23-H1的抗肿瘤转移作用在肺癌、乳腺癌中已得到证实。然而，在一组乳腺癌手术切除标本中，酶化学法和免疫组化同步研究DNPK的活性和蛋白质表达水平，并没有获得与nm23 m RNA一致的结果，似乎nm23的抗肿瘤转移作用独立于NDPK活性[4]。
, 百拇医药
Urano等[6]提出nm23在免疫细胞分化中起细胞因子样作用，类似于Pulido-Gejuo等[5]的研究结果，他们发现维甲酸在提高神经母细胞瘤细胞蛋白激酶A水平同时，促进nm23/NDPK跨膜移位至细胞膜上，最终导致细胞分化。Howlett等[7]将nm23转染到人乳腺癌细胞株MDA-MB-435后，在人工基底膜上培养，该细胞获得了一些正常表型：形成腺体样结构，分泌基底膜成分(如胶原)，并且分泌的层粘蛋白和唾激粘蛋白呈极性分布，但细胞的生长被抑制，这在一定程度上反映nm23-H1与细胞分化和肿瘤转移间可能存在的因果关系。
nm23广泛存在人各种肿瘤细胞中，突变方式以等位基因的丢失最常见[5,6,18]。有学者[18]发现nm23基因表达减少、丢失、突变，对肿瘤表型的表达起重要作用，nm23有突变的患者全部伴有远处转移，但有的文献报道却有完全相反的结论，认为nm23基因突变与肿瘤转移之间无明显相关性[21]。更多的研究[1～6]则仅提示：nm23等位基因丢失或编码区丢失、基因突变、蛋白产物某一位点氨基酸改变或磷酸化，可能与nm23功能改变有关，确切关系尚待探索，在肿瘤转移抑制中，nm23基因是因果效应或旁观者效应的直接证据，目前难以证实。
, 百拇医药
2 消化道肿瘤中的nm23基因研究
2.1 喉癌 彭解人等[10]应用免疫组化法对47例喉鳞状细胞癌进行研究，发现nm23-H1蛋白的异常表达与喉癌发生的部位和病理分级无关，与肿瘤的临床分期和颈淋巴结转移呈负相关性(P<0.05)，即颈淋巴转移的、临床Ⅰ、Ⅱ期癌组织中nm23-H1蛋白表达阳性率高于有颈淋巴结转移、临床Ⅲ、Ⅳ期。说明nm23-H1蛋白低表达与肿瘤颈后不良有关。
2.2 胃癌 赵茜等[11]用LSAB法免疫组化技术，研究P53和nm23表达变化与胃癌生物学行为及淋巴结转移和预后的关系。发现nm23阳性率为60%，nm23低表达与胃癌侵袭程度、淋巴结转移及预后有明显关系(P<0.01)。何裕高等[12]对60例胃贲门癌的研究提示，癌组织nm23-H1蛋白表达情况与癌组织的分化程度、组织学类型及淋巴结转移有关(P=0.025，P<0.05)。他同时发现，nm23表达情况与癌组织浸润深度无关。
, 百拇医药
2.3 胆囊肿瘤 邬剑华等[13]用ABC免疫组化染色，对60例原发性胆囊癌标本进行研究，发现nm23-H1的蛋白在胆囊腺癌中阳性率为45%(27/60)，而在慢性胆囊炎中阳性率为14.3%，两者差异有高度显著性(P<0.01)，提示nm23-H1基因的表达在肿瘤发生发展某一阶段起着重要作用，但nm23表达水平与胆囊癌分级、浸润、分期、转移、预后都无关联，与Fujii[9]报道结论一致。而Lee等[8]研究却有不完全相同结论，他们发现nm23表达与胆囊癌分级、转移及预后有关。在他们的研究中67%的低分化胆囊癌和50%中等分化腺癌中nm23-H1蛋白表达缺乏，与慢性胆囊炎相比差异有显著性(P=0.002)，且表达水平与患者生存期正相关(r分别为0.687，0.652，相应P值为0.01，0.016)；所有胆总管癌，67%原位壶腹癌和43%的壶腹癌中，nm23呈中等强度以上表示，而胆囊良性病变中没有出现nm23降低，可作为评价胆囊疾病的预后。
, 百拇医药
2.4 胰腺癌 有人[14]用免疫组化方法检测31例根治性胰腺癌手术标本，nm23/NDPK表达17例阳性患者中的77%有远处转移，与阴性组相比差异有高度显著性(P<0.02)。用同样方法还观察到47例浸润性胰腺导管细胞癌中66%强阳性，而12例良性或非浸润性胰腺外分泌瘤中仅17%阳性(P<0.01)；阳性组生存期短(P<0.03)，且与组织分化程度(P<0.05)、淋巴结转移(P<0.05)及核仁形成区嗜银细胞计数(P<0.01)呈正相关，与廖友文等[15]研究结果一致。
2.5 肝癌 Lizuka等[16]用定量RT-PCR研究30例肝细胞癌手术标本，仅发现nm23-H1与肝内转移和TNM分期呈明显负相关，并且m RNA水平与其蛋白质表达水平一致，认为nm23-H1在肝癌内转移较nm23-H2重要，是一个独立的重要预后指标，17例伴有肝硬变的单结节(<5cm)肝癌手术标本中m RNA水平与预后关系的前瞻性研究也支持了上述结论。郑晓勇等[17]的研究也有相似结论。
, 百拇医药
2.6 对大肠癌的研究尚处起步阶段，研究结论分岐较大[18～20] 有人发现nm23基因蛋白表达与大肠癌转移、预后有关[18]，但Cheah等[19]在对141例新加坡人群的大肠癌调查表明，nm23-H1与大肠癌生存率、局部复发等无关。有学者发现nm23基因表达减少、丢失、突变对大肠癌表型的表达起重要作用，nm23-H1经PCR扩增后测序，发现342，405两密码子突变，nm23有突变的患者全部伴远处转移[20]，但也有文献报道[21]nm23基因突变与肿瘤转移之间无明显相关性。正是由于大肠癌nm23基因突变情况及nm23蛋白表达情况研究尚不深入，且结果颇有争议，所以进一步探讨显得十分重要。
黄培林(南京铁道医学院病理学教研室)
参考文献
, http://www.100md.com
1，Steeg PS, Bevilacqua G, Kopperl, et al. Evidence for a novel gene associated with low tumour metastatic potential [J]. J Natl Cancer Inst，1988；8(3)：200
2，Leone A, Flatow U, Richate KC, et al. Reduced tumor incidence, metastatic potential and cytokine responsives of nm23 transfected melenoma cells [J]. Cell，1991；61(1)：25
3，Leone A, Flatow U, Vanhouttek, et al. Transfection of human nm23-H1 into the human MDA-MB-435 breast carcinoma cell line-effects on tumor metastatic potential, coloniz-ation and enzymatic activity [J]. Oncogene，1993；8(9)：2325
, http://www.100md.com
4，Nakamon S, Ishikawa O, Ohigashi H, et al. Expression of nucleoside diphosphate kinase/nm23 gene product in human pancreatic cancer: an assocation with lymph node metastasis and tumor invasion [J]. Clin Epx Metastasis，1993；11(2)：151
5，Pulido-Gejudo G, Slack R, Hebert RL, et al. Effect of ritinoic acid on nm23/nucleoside diphosphate [J]. Biochimicaet Biophysica Acta，1995；1266(2)：201
6，Urano T, Furukawak, Shilu H. Expression of nm23/NDP kinase proteins on the cell surface [J]. Oncogene，1993；8(5)：1371
, 百拇医药
7，Howlett AR, Petersen OW, Steeg PS, et al. A novel function cell leads to the formation of basement a membrane and growth arrest [J]. J Natl Cancer Inst，1994；86(24)：1834
8，Lee CS Pridas-zivicic A. nm23-H1 protien immunoreactivity in cancers of the gallbladder, extrahepatic bile ducts and ampulla of vater [J]. Pathology，1994；26(6)：448
9，Fujii K, Yasei W, Shimamoto F, et al. lmmunohistochemical analysis of nm23 gene product in human gallbladder carcinomas [J]. Virchows Arch，1995；426(4)：355
, http://www.100md.com
10，彭解人，许耀东，关中，等.nm23或C-myc基因在喉癌中的表达及其临床意义[J].癌症，1999；18(1)：89
11，赵茜，陈嘉骧，侯景辉.P53及nm23在胃癌中的表达及其意义[J].肿瘤防治研究，1999；26(2)：101
12，何裕高，吴名耀，吴贤英.nm23基因蛋白在胃贲门癌中的表达及其临床病理意义[J].癌症，1999；18(1)：91
13，邹剑华，王鲁，蔡端.胆囊癌C-erB-2和nm23-H1产物的临床意义[J].肿瘤，1999；19(2)：115
14，Nakamori S, Ishikama O, Ohigashi H, et al. Clinicopathological features and prognostic signficance of nucleoside diphosphate kinase/nm23 gene product in human pancreatic exocrine neoplasms [J]. Int J Pancreatol，1993；14(2)：125
, 百拇医药
15，方友文，许国铭，朱人敏，等.胰腺癌nm23-H1 mRNA表达及其临床意义[J].解放军医学杂志，1997；22(1)：316
16，Lizuka N, Oka M, Noma T, et al. nm23-H1 and nm23-H2 messenger RHA abundnce in human hepatocellular carcinoma. Cancer Res [J]. Gastroenterolagy，1994；107(2)：486
17，郑晓勇，林芷英，刘银坤，等.原位微环境与nm23-H1、H-ras mRNA量及肝内移的关系[J].中华肿瘤杂志，1998；20(1)：15
18，Berney CR, Yang JL, Fisher RJ, et al. Overexpression of nm23 protein assessed by color video image analysis in metastic colorectal caencer: correlation with reuced patient survival [J]. Worls J Surg，1998；22(5)：484
, 百拇医药
19，Cheah PY, Cao X, Eu KW, et al. nm23-H1 immunostaining is inversely associated with tumour staging but not overall survival or disease recurrence in colorectal carcinomas [J]. Br J Cancer，1998；77(7)：1164
20，Cohn KH, Ornstein DL, Wang F, et al. The significance of allelic deletions and aneuploidy in colorectal carcinoma. Results of a 5-Year follow-up study [J]. Cancer，1997；79(2)：233
21，Mori M, Mimori K, Tanaka S, et al. Prognostic factors of colon cancer form a molecular biology standpoint [J]. Can To Kagaku Ryoho，1996；23(8)：982
(收稿日期：1999-06-07), 百拇医药
单位：黄照权(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；庞恩桥(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；王晓冰(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；李春英(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；李华(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；黄柳明(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；朱立健(铁道部柳州铁路中心医院 柳州 545007)；
关键词：消化道肿瘤；癌基因；医学肿瘤学
右江民族医学院学报0003114 中图分类号：R735 文献标识码：A
文章编号：1001-5817(2000)03-0469-02
对于恶性肿瘤的侵袭和转移这一复杂过程的基因调节机制、基因诊断和基因治疗策略，目前已成为癌细胞研究领域的关键问题，1988年由Steeg等[1]首先发现的nm23基因，被认为是一种重要的抑癌基因[1～21]，故倍受人们的关注和重视。人们对肺癌、乳腺癌、肾癌等作了许多研究和报道，但对消化道肿瘤的研究尚不深入，为提高对nm23基因及其在消化道肿瘤中作用的认识，笔者拟就消化道肿瘤nm23基因的研究进展作一综述。
, http://www.100md.com
1 nm23基因基础研究
Steeg等[1]用消减杂交分离方法从不同转移潜能的鼠黑色素瘤K-1735细胞株中克隆到一种抑制肿瘤转移的基因，定为nm23，随后又发现另一个nm23基因，分别称其为nm23-H1和nm23-H2基因，在人类基因组中，两者均定位于17q21.3～22上，两者相距4Kb，其编码蛋白与核苷二磷酸激酶(NDP)的A、B亚基分别相对应，编码蛋白的氨基酸序列与NDPK的同源性分别为89%和97%，两者之间的同源性为88%。NDPK广泛存在于人体内，是由A、B两个亚基按不同比例形成六聚体的同质酶家族，在不同细胞微环境下功能不同，NDPK可将NDP磷酸化成NTP，调节细胞内能量池大小，进而活化蛋白质，参与微管聚合物和G蛋白介导的信号传导，推测nm23通过NDPK调节细胞增殖、分化、运动等功能[1～14]。
nm23确切作用机理仍颇有争议，Leone等[2]用人工构建的人和鼠nm23-H1 c DNA分别转染高转移潜能的人乳腺癌和鼠黑色素瘤细胞株后，种植瘤形成率低，转移能力明显下降，细胞的运动也受到抑制，nm23-H2无此作用，nm23-H1的抗肿瘤转移作用在肺癌、乳腺癌中已得到证实。然而，在一组乳腺癌手术切除标本中，酶化学法和免疫组化同步研究DNPK的活性和蛋白质表达水平，并没有获得与nm23 m RNA一致的结果，似乎nm23的抗肿瘤转移作用独立于NDPK活性[4]。
, 百拇医药
Urano等[6]提出nm23在免疫细胞分化中起细胞因子样作用，类似于Pulido-Gejuo等[5]的研究结果，他们发现维甲酸在提高神经母细胞瘤细胞蛋白激酶A水平同时，促进nm23/NDPK跨膜移位至细胞膜上，最终导致细胞分化。Howlett等[7]将nm23转染到人乳腺癌细胞株MDA-MB-435后，在人工基底膜上培养，该细胞获得了一些正常表型：形成腺体样结构，分泌基底膜成分(如胶原)，并且分泌的层粘蛋白和唾激粘蛋白呈极性分布，但细胞的生长被抑制，这在一定程度上反映nm23-H1与细胞分化和肿瘤转移间可能存在的因果关系。
nm23广泛存在人各种肿瘤细胞中，突变方式以等位基因的丢失最常见[5,6,18]。有学者[18]发现nm23基因表达减少、丢失、突变，对肿瘤表型的表达起重要作用，nm23有突变的患者全部伴有远处转移，但有的文献报道却有完全相反的结论，认为nm23基因突变与肿瘤转移之间无明显相关性[21]。更多的研究[1～6]则仅提示：nm23等位基因丢失或编码区丢失、基因突变、蛋白产物某一位点氨基酸改变或磷酸化，可能与nm23功能改变有关，确切关系尚待探索，在肿瘤转移抑制中，nm23基因是因果效应或旁观者效应的直接证据，目前难以证实。
, 百拇医药
2 消化道肿瘤中的nm23基因研究
2.1 喉癌 彭解人等[10]应用免疫组化法对47例喉鳞状细胞癌进行研究，发现nm23-H1蛋白的异常表达与喉癌发生的部位和病理分级无关，与肿瘤的临床分期和颈淋巴结转移呈负相关性(P<0.05)，即颈淋巴转移的、临床Ⅰ、Ⅱ期癌组织中nm23-H1蛋白表达阳性率高于有颈淋巴结转移、临床Ⅲ、Ⅳ期。说明nm23-H1蛋白低表达与肿瘤颈后不良有关。
2.2 胃癌 赵茜等[11]用LSAB法免疫组化技术，研究P53和nm23表达变化与胃癌生物学行为及淋巴结转移和预后的关系。发现nm23阳性率为60%，nm23低表达与胃癌侵袭程度、淋巴结转移及预后有明显关系(P<0.01)。何裕高等[12]对60例胃贲门癌的研究提示，癌组织nm23-H1蛋白表达情况与癌组织的分化程度、组织学类型及淋巴结转移有关(P=0.025，P<0.05)。他同时发现，nm23表达情况与癌组织浸润深度无关。
, 百拇医药
2.3 胆囊肿瘤 邬剑华等[13]用ABC免疫组化染色，对60例原发性胆囊癌标本进行研究，发现nm23-H1的蛋白在胆囊腺癌中阳性率为45%(27/60)，而在慢性胆囊炎中阳性率为14.3%，两者差异有高度显著性(P<0.01)，提示nm23-H1基因的表达在肿瘤发生发展某一阶段起着重要作用，但nm23表达水平与胆囊癌分级、浸润、分期、转移、预后都无关联，与Fujii[9]报道结论一致。而Lee等[8]研究却有不完全相同结论，他们发现nm23表达与胆囊癌分级、转移及预后有关。在他们的研究中67%的低分化胆囊癌和50%中等分化腺癌中nm23-H1蛋白表达缺乏，与慢性胆囊炎相比差异有显著性(P=0.002)，且表达水平与患者生存期正相关(r分别为0.687，0.652，相应P值为0.01，0.016)；所有胆总管癌，67%原位壶腹癌和43%的壶腹癌中，nm23呈中等强度以上表示，而胆囊良性病变中没有出现nm23降低，可作为评价胆囊疾病的预后。
, 百拇医药
2.4 胰腺癌 有人[14]用免疫组化方法检测31例根治性胰腺癌手术标本，nm23/NDPK表达17例阳性患者中的77%有远处转移，与阴性组相比差异有高度显著性(P<0.02)。用同样方法还观察到47例浸润性胰腺导管细胞癌中66%强阳性，而12例良性或非浸润性胰腺外分泌瘤中仅17%阳性(P<0.01)；阳性组生存期短(P<0.03)，且与组织分化程度(P<0.05)、淋巴结转移(P<0.05)及核仁形成区嗜银细胞计数(P<0.01)呈正相关，与廖友文等[15]研究结果一致。
2.5 肝癌 Lizuka等[16]用定量RT-PCR研究30例肝细胞癌手术标本，仅发现nm23-H1与肝内转移和TNM分期呈明显负相关，并且m RNA水平与其蛋白质表达水平一致，认为nm23-H1在肝癌内转移较nm23-H2重要，是一个独立的重要预后指标，17例伴有肝硬变的单结节(<5cm)肝癌手术标本中m RNA水平与预后关系的前瞻性研究也支持了上述结论。郑晓勇等[17]的研究也有相似结论。
, 百拇医药
2.6 对大肠癌的研究尚处起步阶段，研究结论分岐较大[18～20] 有人发现nm23基因蛋白表达与大肠癌转移、预后有关[18]，但Cheah等[19]在对141例新加坡人群的大肠癌调查表明，nm23-H1与大肠癌生存率、局部复发等无关。有学者发现nm23基因表达减少、丢失、突变对大肠癌表型的表达起重要作用，nm23-H1经PCR扩增后测序，发现342，405两密码子突变，nm23有突变的患者全部伴远处转移[20]，但也有文献报道[21]nm23基因突变与肿瘤转移之间无明显相关性。正是由于大肠癌nm23基因突变情况及nm23蛋白表达情况研究尚不深入，且结果颇有争议，所以进一步探讨显得十分重要。
黄培林(南京铁道医学院病理学教研室)
参考文献
, http://www.100md.com
1，Steeg PS, Bevilacqua G, Kopperl, et al. Evidence for a novel gene associated with low tumour metastatic potential [J]. J Natl Cancer Inst，1988；8(3)：200
2，Leone A, Flatow U, Richate KC, et al. Reduced tumor incidence, metastatic potential and cytokine responsives of nm23 transfected melenoma cells [J]. Cell，1991；61(1)：25
3，Leone A, Flatow U, Vanhouttek, et al. Transfection of human nm23-H1 into the human MDA-MB-435 breast carcinoma cell line-effects on tumor metastatic potential, coloniz-ation and enzymatic activity [J]. Oncogene，1993；8(9)：2325
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4，Nakamon S, Ishikawa O, Ohigashi H, et al. Expression of nucleoside diphosphate kinase/nm23 gene product in human pancreatic cancer: an assocation with lymph node metastasis and tumor invasion [J]. Clin Epx Metastasis，1993；11(2)：151
5，Pulido-Gejudo G, Slack R, Hebert RL, et al. Effect of ritinoic acid on nm23/nucleoside diphosphate [J]. Biochimicaet Biophysica Acta，1995；1266(2)：201
6，Urano T, Furukawak, Shilu H. Expression of nm23/NDP kinase proteins on the cell surface [J]. Oncogene，1993；8(5)：1371
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7，Howlett AR, Petersen OW, Steeg PS, et al. A novel function cell leads to the formation of basement a membrane and growth arrest [J]. J Natl Cancer Inst，1994；86(24)：1834
8，Lee CS Pridas-zivicic A. nm23-H1 protien immunoreactivity in cancers of the gallbladder, extrahepatic bile ducts and ampulla of vater [J]. Pathology，1994；26(6)：448
9，Fujii K, Yasei W, Shimamoto F, et al. lmmunohistochemical analysis of nm23 gene product in human gallbladder carcinomas [J]. Virchows Arch，1995；426(4)：355
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10，彭解人，许耀东，关中，等.nm23或C-myc基因在喉癌中的表达及其临床意义[J].癌症，1999；18(1)：89
11，赵茜，陈嘉骧，侯景辉.P53及nm23在胃癌中的表达及其意义[J].肿瘤防治研究，1999；26(2)：101
12，何裕高，吴名耀，吴贤英.nm23基因蛋白在胃贲门癌中的表达及其临床病理意义[J].癌症，1999；18(1)：91
13，邹剑华，王鲁，蔡端.胆囊癌C-erB-2和nm23-H1产物的临床意义[J].肿瘤，1999；19(2)：115
14，Nakamori S, Ishikama O, Ohigashi H, et al. Clinicopathological features and prognostic signficance of nucleoside diphosphate kinase/nm23 gene product in human pancreatic exocrine neoplasms [J]. Int J Pancreatol，1993；14(2)：125
, 百拇医药
15，方友文，许国铭，朱人敏，等.胰腺癌nm23-H1 mRNA表达及其临床意义[J].解放军医学杂志，1997；22(1)：316
16，Lizuka N, Oka M, Noma T, et al. nm23-H1 and nm23-H2 messenger RHA abundnce in human hepatocellular carcinoma. Cancer Res [J]. Gastroenterolagy，1994；107(2)：486
17，郑晓勇，林芷英，刘银坤，等.原位微环境与nm23-H1、H-ras mRNA量及肝内移的关系[J].中华肿瘤杂志，1998；20(1)：15
18，Berney CR, Yang JL, Fisher RJ, et al. Overexpression of nm23 protein assessed by color video image analysis in metastic colorectal caencer: correlation with reuced patient survival [J]. Worls J Surg，1998；22(5)：484
, 百拇医药
19，Cheah PY, Cao X, Eu KW, et al. nm23-H1 immunostaining is inversely associated with tumour staging but not overall survival or disease recurrence in colorectal carcinomas [J]. Br J Cancer，1998；77(7)：1164
20，Cohn KH, Ornstein DL, Wang F, et al. The significance of allelic deletions and aneuploidy in colorectal carcinoma. Results of a 5-Year follow-up study [J]. Cancer，1997；79(2)：233
21，Mori M, Mimori K, Tanaka S, et al. Prognostic factors of colon cancer form a molecular biology standpoint [J]. Can To Kagaku Ryoho，1996；23(8)：982
(收稿日期：1999-06-07), 百拇医药