进口氟罗沙星片人体药代动力学和相对生物利用度研究
作者：崔一民 孙培红 李振荣 李荣 孙忠民
单位：北京医科大学第一医院药剂科，北京 100034
关键词：氟罗沙星；药代动力学；生物利用度；微生物法
中国新药杂志000311 摘要 目的：研究进口氟罗沙星片人体药代动力学和相对生物利用度。方法：10名健康志愿者随机交叉口服进口氟罗沙星片剂和国产氟罗沙星片剂200mg后，用微生物法测定血清及尿中药物浓度，采用3P87处理数据。结果：进口品高峰血药浓度为(2.32±0.83)μg/ml,消除半衰期为(14.33±2.33)h,0～48h曲线下面积(AUC)为(31.08±4.28)μg.h/ml,略高于国产品，国产品和进口品高峰血药浓度、达峰时间、消除半衰期等主要药代动力学参数统计学上无显著性差异(P>0.05)。结论：与国产品比较，进口氟罗沙星片剂的相对生物利用度为103.2%。口服该药48h尿排出率为给药量的72.08%。
, http://www.100md.com
STUDY OF PHARMACOKINETICS AND RELATIVE BIOAVAILABILITY
OF FLEROXACIN IN HEALTHY VOLUNTEERS
Cui Yimin Sun Peihong Li Zhenrong
(The First Teaching Hospital and The Third Teaching
Hospital,Beijing Medical University,Beijing 100034)
ABSTRACT OBJECTIVE:To study pharmacokinetics and relative bioavailability of fleroxacin in healthy volunteers.METHODS:The crossover study was conducted in 10 healthy volunteers.After a single oral dose of 200 mg domestic or imported fleroxacin was given,the serum and urine drug concentrations were determined by microorganism method and the data obtained were analyzed by 3P87 program.RESULTS:The Cmax,t1/2，and AUC of the imported drug were (2.32±0.83)μg/ml,(14.33±2.33)h and (31.08±4.28)μg.h/ml respectively. They were little higher than those of domestic drug but no significant difference between the two.CONCLUSION:The relative bioavailability of the imported fleroxacin was 103.2%.The total excretion rate from urine was 72.08% within 48 h.
, 百拇医药
KEY WORDS Fleroxacin;Pharmacokinetics;Bioavailability;Microorganism method
氟罗沙星(fleroxacin)是一种口服、长效、抗菌范围广的新喹诺酮类抗菌药[1～3]，其对G+菌，G-菌及部分厌氧菌等有广泛而有力的抗菌作用。氟罗沙星具有血药浓度高、蛋白结合率低、组织穿透性好、半衰期长等特点，大部分药物未经变化从尿中排出。本实验对进口氟罗沙星片在健康志愿者中药代动力学进行了研究，并测定了本品与国产片剂的相对生物利用度，报道如下。
材料与方法
1 受试者
本院健康男性职工10名，年龄(32.5±6.4)岁，体重(68.5±7.4)kg,无慢性疾病史。受试前体检，血、尿常规，肝、肾功能等各项检查均正常，受试前2周内未服用任何药物，均为志愿参加该项研究。
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2 药品
受试药品： 进口氟罗沙星片剂，日本杏林制药株式会社制造，100mg/片，商品名：麦佳乐杏，批号N620690，文中编号“A”。
对照品： 国产氟罗沙星片剂，驻马店地区制药厂生产，100mg/片，商品名：天方罗欣，批号961118，文中编号“B”。
标准品：由日本杏林制药株氏会社提供，含量99.5%。
3 给药剂量与方法
健康志愿者参加A，B两种制剂的单剂空腹口服200mg的交叉实验，每人两种制剂的服用次序按随机分组方法确定，洗净期为2周。受试者在实验前2周未服用任何药物，服药前12h不食用任何食品。每次接受药物后观察受试者的不良反应，进行血、尿常规及肝、肾功能等实验室检查。
, 百拇医药
收集血标本：服药后分别于0.25，0.50，0.75，1，2，4，6，8，12，24，48h，取上肢静脉血4ml,分离血清。尿标本：收集服药后0～2，2～4，4～8，8～12，12～24，24～48h分段尿，记录尿量，留取4ml尿液，测定尿液浓度，计算尿排出药量。
血、尿标本取样后均于当日或次日测定药物浓度，并于冰箱内保存。
4 血、尿标本药物浓度检测方法[2，4，5]
血、尿中氟罗沙星的浓度用微生物法测定，即琼脂平皿扩散法。利用日本进口大方盘。检测菌为大肠杆菌ATCC25922，培养基为英国进口M-H培养基。
血清标准用100%混合人血清配制，尿标准用pH 7.8～8.0磷酸盐缓冲液配制，最低检测浓度0.1μg/ml。以标准曲线法测读结果。方法的线性范围0.1～2μg/ml，平均回收率(99.97±1.88)%，标准曲线为logC=0.07519ψ-1.6676,相关系数r=0.999。低、中、高3种浓度(0.1，0.5，2μg/ml)的血清标准和缓冲液标准日内变异系数与日间变异系数均小于5%。该方法具有专一性，代谢产物不干扰母药测定。
, http://www.100md.com
5 统计学处理
实验数据中Cmax,Tmax采用实测值，AUC0～48用梯形法计算，AUC48～∞用残余法计算，其余参数用中国药理学会编制的3P87程序在微机上进行计算。以B药品的AUC为标准，计算A药品的相对生物利用度，F=AUCA/AUCB×100%。采用F检验和双单侧t检验对个体AUC和Cmax进行统计学处理，评价进口药物的生物等效性。
结 果
1 健康志愿者单次空腹口服氟罗沙星A或B血药浓度
健康志愿者单次空腹口服氟罗沙星A或B血药浓度见表1。
表1 健康志愿者单次空腹口服氟罗沙星(A，B)200mg
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不同时间血清药物浓度
(n=10) 时间(h)
血药浓度(μg/ml)
进口品
国产品
0.25
0.62±0.59
0.87±0.58
0.50
1.54±0.82
0.86±0.46
0.75
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2.26±0.60
2.15±0.47
1.00
2.02±0.42
2.01±0.37
2.00
1.87±0.24
1.72±0.26
4.00
1.52±0.18
1.44±0.16
6.00
, 百拇医药
1.27±0.16
1.22±0.16
8.00
1.08±0.17
1.02±0.16
12.00
0.87±0.16
0.79±0.14
24.00
0.41±0.09
0.40±0.07
48.00
, http://www.100md.com
0.12±0.01
0.12±0.01
两种制剂服药后的Cmax出现在服药后0.75h，分别为2.26μg/ml(A)及2.15μg/ml(B),进口药品略高。服药后48h血清药物浓度均为0.12μg/ml,无显著性差异(P>0.05)。
2 尿药浓度及累计排除率
健康志愿者单次空腹口服氟罗沙星200mg后尿药浓度及累计排除率见表2。表2 健康志愿者单次空腹口服氟罗沙星200mg后尿药浓度及累计排除率
(n=10) 时间(h)
A
B
, 百拇医药
尿药浓度(μg/ml)
排出药量
累计(mg)
累计排出率
(%)
尿药浓度
(μg/ml)
排出药量
累计(mg)
累计排出率
(%)
0～2
52.26±26.36
, http://www.100md.com
18.17±5.20
9.08
37.43±19.85
15.34±4.98
7.67
2～4
49.04±31.30
35.44±8.80
17.72
34.29±14.56
30.43±6.49
15.22
, 百拇医药
4～8
85.76±46.07
67.74±12.21
33.87
66.93±26.18
62.92±9.60
31.46
8～12
52.79±21.78
90.50±12.20
45.25
41.89±19.36
, 百拇医药
80.94±12.09
40.47
12～24
45.66±12.13
122.30±13.01
61.15
45.33±14.23
110.19±10.28
55.10
24～48
12.98±6.19
144.15±10.42
, 百拇医药
72.08
11.80±6.14
129.94±10.53
64.97
3 药代动力学参数
氟罗沙星在体内的吸收、分布符合二室药代动力学模型。与B药相比，A药的相对生物利用度为103.2%。
两种制剂的表观分布容积(V/F)、消除半衰期t1/2及总清除率CL(s)均无显著性差异(P>0.05)，见表3。表3 药代动力学参数
(n=10)
A
B
, 百拇医药
Ka(l/h)
3.91±3.36
6.61±6.83
V/F(c)(L)
71.00±26.78
75.75±32.16
tl/2α(h)
2.26±2.20
2.51±2.14
tl/2β(h)
14.33±2.33
, 百拇医药
14.60±2.37
tl/2Ka(h)
0.30±0.20
0.44±0.88
AUC(μg*h/ml)
31.08±4.28
30.11±4.07
CL(s)(L/h)
6.54±0.85
6.75±0.87
Tmax(h)
, http://www.100md.com
1.30±0.74
0.81±0.32
Cmax(μg/ml)
2.32±0.83
2.08±0.43
讨 论
健康志愿者单剂空腹口服两厂家生产的氟罗沙星片剂200mg后，体内过程符合血管外二室模型，两制剂的血、尿药物浓度和各项主要药代动力学参数相近，经统计学处理无显著性差异(P>0.05)。进口氟罗沙星片剂的相对生物利用度为103.2%，其中Cmax，AUC经F检验和双单侧t检验，表明进口药物与国产药物具有生物等效性。
参考文献
, 百拇医药
1，Weidekamm E, Portmam R.Single and multiple dose pharmacokinetics of fleroxacin J Antimicrob Chemother,1988,22(SupplD)∶S145
2，青山博，三桥进.新キノロンカルボン酸系合成抗菌剂Fleroxacin の 细菌学的评价.Chemotherapy,1990,38∶S2
3，永津芳雄，向井正明.14C-Flerxocinのテツト及びウサギヰにおける吸收、分布、排泄.Chemotherapy,1990,38∶S2
4，李华，候杰.国产氟罗沙星正常人体耐受性及药代动力学比较研究.中国临床药理学杂志，1995，11(1)∶20
5，曾爱中，杜继昭.国产氟罗沙星健康志愿者药物动力学研究.中国抗生素杂志，1996，21(10)∶3846
收稿：1999-11-11
修回：1999-12-27, 百拇医药
单位：北京医科大学第一医院药剂科，北京 100034
关键词：氟罗沙星；药代动力学；生物利用度；微生物法
中国新药杂志000311 摘要 目的：研究进口氟罗沙星片人体药代动力学和相对生物利用度。方法：10名健康志愿者随机交叉口服进口氟罗沙星片剂和国产氟罗沙星片剂200mg后，用微生物法测定血清及尿中药物浓度，采用3P87处理数据。结果：进口品高峰血药浓度为(2.32±0.83)μg/ml,消除半衰期为(14.33±2.33)h,0～48h曲线下面积(AUC)为(31.08±4.28)μg.h/ml,略高于国产品，国产品和进口品高峰血药浓度、达峰时间、消除半衰期等主要药代动力学参数统计学上无显著性差异(P>0.05)。结论：与国产品比较，进口氟罗沙星片剂的相对生物利用度为103.2%。口服该药48h尿排出率为给药量的72.08%。
, http://www.100md.com
STUDY OF PHARMACOKINETICS AND RELATIVE BIOAVAILABILITY
OF FLEROXACIN IN HEALTHY VOLUNTEERS
Cui Yimin Sun Peihong Li Zhenrong
(The First Teaching Hospital and The Third Teaching
Hospital,Beijing Medical University,Beijing 100034)
ABSTRACT OBJECTIVE:To study pharmacokinetics and relative bioavailability of fleroxacin in healthy volunteers.METHODS:The crossover study was conducted in 10 healthy volunteers.After a single oral dose of 200 mg domestic or imported fleroxacin was given,the serum and urine drug concentrations were determined by microorganism method and the data obtained were analyzed by 3P87 program.RESULTS:The Cmax,t1/2，and AUC of the imported drug were (2.32±0.83)μg/ml,(14.33±2.33)h and (31.08±4.28)μg.h/ml respectively. They were little higher than those of domestic drug but no significant difference between the two.CONCLUSION:The relative bioavailability of the imported fleroxacin was 103.2%.The total excretion rate from urine was 72.08% within 48 h.
, 百拇医药
KEY WORDS Fleroxacin;Pharmacokinetics;Bioavailability;Microorganism method
氟罗沙星(fleroxacin)是一种口服、长效、抗菌范围广的新喹诺酮类抗菌药[1～3]，其对G+菌，G-菌及部分厌氧菌等有广泛而有力的抗菌作用。氟罗沙星具有血药浓度高、蛋白结合率低、组织穿透性好、半衰期长等特点，大部分药物未经变化从尿中排出。本实验对进口氟罗沙星片在健康志愿者中药代动力学进行了研究，并测定了本品与国产片剂的相对生物利用度，报道如下。
材料与方法
1 受试者
本院健康男性职工10名，年龄(32.5±6.4)岁，体重(68.5±7.4)kg,无慢性疾病史。受试前体检，血、尿常规，肝、肾功能等各项检查均正常，受试前2周内未服用任何药物，均为志愿参加该项研究。
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2 药品
受试药品： 进口氟罗沙星片剂，日本杏林制药株式会社制造，100mg/片，商品名：麦佳乐杏，批号N620690，文中编号“A”。
对照品： 国产氟罗沙星片剂，驻马店地区制药厂生产，100mg/片，商品名：天方罗欣，批号961118，文中编号“B”。
标准品：由日本杏林制药株氏会社提供，含量99.5%。
3 给药剂量与方法
健康志愿者参加A，B两种制剂的单剂空腹口服200mg的交叉实验，每人两种制剂的服用次序按随机分组方法确定，洗净期为2周。受试者在实验前2周未服用任何药物，服药前12h不食用任何食品。每次接受药物后观察受试者的不良反应，进行血、尿常规及肝、肾功能等实验室检查。
, 百拇医药
收集血标本：服药后分别于0.25，0.50，0.75，1，2，4，6，8，12，24，48h，取上肢静脉血4ml,分离血清。尿标本：收集服药后0～2，2～4，4～8，8～12，12～24，24～48h分段尿，记录尿量，留取4ml尿液，测定尿液浓度，计算尿排出药量。
血、尿标本取样后均于当日或次日测定药物浓度，并于冰箱内保存。
4 血、尿标本药物浓度检测方法[2，4，5]
血、尿中氟罗沙星的浓度用微生物法测定，即琼脂平皿扩散法。利用日本进口大方盘。检测菌为大肠杆菌ATCC25922，培养基为英国进口M-H培养基。
血清标准用100%混合人血清配制，尿标准用pH 7.8～8.0磷酸盐缓冲液配制，最低检测浓度0.1μg/ml。以标准曲线法测读结果。方法的线性范围0.1～2μg/ml，平均回收率(99.97±1.88)%，标准曲线为logC=0.07519ψ-1.6676,相关系数r=0.999。低、中、高3种浓度(0.1，0.5，2μg/ml)的血清标准和缓冲液标准日内变异系数与日间变异系数均小于5%。该方法具有专一性，代谢产物不干扰母药测定。
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5 统计学处理
实验数据中Cmax,Tmax采用实测值，AUC0～48用梯形法计算，AUC48～∞用残余法计算，其余参数用中国药理学会编制的3P87程序在微机上进行计算。以B药品的AUC为标准，计算A药品的相对生物利用度，F=AUCA/AUCB×100%。采用F检验和双单侧t检验对个体AUC和Cmax进行统计学处理，评价进口药物的生物等效性。
结 果
1 健康志愿者单次空腹口服氟罗沙星A或B血药浓度
健康志愿者单次空腹口服氟罗沙星A或B血药浓度见表1。
表1 健康志愿者单次空腹口服氟罗沙星(A，B)200mg
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不同时间血清药物浓度
(n=10) 时间(h)
血药浓度(μg/ml)
进口品
国产品
0.25
0.62±0.59
0.87±0.58
0.50
1.54±0.82
0.86±0.46
0.75
, http://www.100md.com
2.26±0.60
2.15±0.47
1.00
2.02±0.42
2.01±0.37
2.00
1.87±0.24
1.72±0.26
4.00
1.52±0.18
1.44±0.16
6.00
, 百拇医药
1.27±0.16
1.22±0.16
8.00
1.08±0.17
1.02±0.16
12.00
0.87±0.16
0.79±0.14
24.00
0.41±0.09
0.40±0.07
48.00
, http://www.100md.com
0.12±0.01
0.12±0.01
两种制剂服药后的Cmax出现在服药后0.75h，分别为2.26μg/ml(A)及2.15μg/ml(B),进口药品略高。服药后48h血清药物浓度均为0.12μg/ml,无显著性差异(P>0.05)。
2 尿药浓度及累计排除率
健康志愿者单次空腹口服氟罗沙星200mg后尿药浓度及累计排除率见表2。表2 健康志愿者单次空腹口服氟罗沙星200mg后尿药浓度及累计排除率
(n=10) 时间(h)
A
B
, 百拇医药
尿药浓度(μg/ml)
排出药量
累计(mg)
累计排出率
(%)
尿药浓度
(μg/ml)
排出药量
累计(mg)
累计排出率
(%)
0～2
52.26±26.36
, http://www.100md.com
18.17±5.20
9.08
37.43±19.85
15.34±4.98
7.67
2～4
49.04±31.30
35.44±8.80
17.72
34.29±14.56
30.43±6.49
15.22
, 百拇医药
4～8
85.76±46.07
67.74±12.21
33.87
66.93±26.18
62.92±9.60
31.46
8～12
52.79±21.78
90.50±12.20
45.25
41.89±19.36
, 百拇医药
80.94±12.09
40.47
12～24
45.66±12.13
122.30±13.01
61.15
45.33±14.23
110.19±10.28
55.10
24～48
12.98±6.19
144.15±10.42
, 百拇医药
72.08
11.80±6.14
129.94±10.53
64.97
3 药代动力学参数
氟罗沙星在体内的吸收、分布符合二室药代动力学模型。与B药相比，A药的相对生物利用度为103.2%。
两种制剂的表观分布容积(V/F)、消除半衰期t1/2及总清除率CL(s)均无显著性差异(P>0.05)，见表3。表3 药代动力学参数
(n=10)
A
B
, 百拇医药
Ka(l/h)
3.91±3.36
6.61±6.83
V/F(c)(L)
71.00±26.78
75.75±32.16
tl/2α(h)
2.26±2.20
2.51±2.14
tl/2β(h)
14.33±2.33
, 百拇医药
14.60±2.37
tl/2Ka(h)
0.30±0.20
0.44±0.88
AUC(μg*h/ml)
31.08±4.28
30.11±4.07
CL(s)(L/h)
6.54±0.85
6.75±0.87
Tmax(h)
, http://www.100md.com
1.30±0.74
0.81±0.32
Cmax(μg/ml)
2.32±0.83
2.08±0.43
讨 论
健康志愿者单剂空腹口服两厂家生产的氟罗沙星片剂200mg后，体内过程符合血管外二室模型，两制剂的血、尿药物浓度和各项主要药代动力学参数相近，经统计学处理无显著性差异(P>0.05)。进口氟罗沙星片剂的相对生物利用度为103.2%，其中Cmax，AUC经F检验和双单侧t检验，表明进口药物与国产药物具有生物等效性。
参考文献
, 百拇医药
1，Weidekamm E, Portmam R.Single and multiple dose pharmacokinetics of fleroxacin J Antimicrob Chemother,1988,22(SupplD)∶S145
2，青山博，三桥进.新キノロンカルボン酸系合成抗菌剂Fleroxacin の 细菌学的评价.Chemotherapy,1990,38∶S2
3，永津芳雄，向井正明.14C-Flerxocinのテツト及びウサギヰにおける吸收、分布、排泄.Chemotherapy,1990,38∶S2
4，李华，候杰.国产氟罗沙星正常人体耐受性及药代动力学比较研究.中国临床药理学杂志，1995，11(1)∶20
5，曾爱中，杜继昭.国产氟罗沙星健康志愿者药物动力学研究.中国抗生素杂志，1996，21(10)∶3846
收稿：1999-11-11
修回：1999-12-27, 百拇医药