G蛋白与阿片类物质依赖
作者：李国海 黄明生
单位：610041 华西医科大学附一院心理卫生研究所
关键词：
中国行为医学科学000342 鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)在细胞的信息传导中发挥重要作用，大约80%的激素、神经递质和神经调质是通过G蛋白作用于细胞内效应器，导致第二信使改变，引起细胞反应[1]。G蛋白是一个同源蛋白家族，可分为四类：Gs、Gi、Gq、G12，其中Gs和Gi分别刺激和抑制腺苷酸环化酶(AC)的活性。现已发现G蛋白参与酒依赖、精神分裂症、情感性精神病等疾病的病理生理过程，还与阿片类物质及可卡因的滥用有关[1]。关于阿片类物质依赖，早先的研究主要集中在阿片受体，但研究结果很不一致。在慢性使用阿片类物质后，有人报道受体上调，有人则发现受体下调，也有人未发现受体数目有改变[2]。看来不能只用阿片受体的改变来解释成瘾。近几年来已转向对受体后效应的研究。虽然cAMP第二信使系统上调在阿片依赖中的作用已得到充分认识，但其上调的机制仍不太清楚。由于阿片受体是通过G蛋白与效应器偶联，因此许多学者对慢性使用阿片类物质后G蛋白的改变进行了研究。
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一、 阿片类物质慢性作用后G蛋白的改变
Attali等[3]报道，大鼠脊髓和背根神经节共培养物暴露于κ-阿片受体激动剂后，Giα降低60%～70%。 Vogel等[4]对胎鼠后脑培养细胞进行研究，也发现阿片类物质可引起Giα和Goα降低。Van-Vliet等[5]以吗啡和大鼠纹状体神经元原代培养物孵育7天后发现，多巴胺D1受体激动剂诱发的cAMP含量显著升高；免疫印迹发现Giα下降16%，Gsα升高50%以上。Eriksson等[6]在大鼠大脑皮质与阿片类物质孵育5天后检测各亚基的mRNA，发现吗啡可引起GsαmRNA、Giα1mRNA和Giα2mRNA降低，而κ激动剂却引起GsαmRNA 和Giα2mRNA升高，Giα1mRNA无改变，未发现δ受体激动剂对G蛋白有影响。以上研究表明，经阿片类物质慢性作用后，不同部位的神经培养组织或细胞均有G蛋白及其mRNA的改变。
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Nestler等[7]以吗啡慢性处理大鼠，发现只有蓝斑Giα1/2下调，百日咳毒素催化的ADP-核糖基化反应降低，而额叶皮质、纹状体等部位的G蛋白无改变。Terwilliger等[8]将吗啡药丸植入大鼠皮下5天后发现，在伏隔核百日咳毒素催化的Giα/oαADP-核糖基化反应下降，而在杏仁核处却升高，在丘脑、腹侧被盖区、黑质、新纹状体等处无改变。免疫印迹显示，伏隔核 Giα1/2降低20%，而杏仁核Giα1/2及Goα升高，其他亚基无改变，提示慢性使用吗啡后不同脑区G蛋白改变有差异，而且G蛋白的改变只见于某些脑区。Basheer等[2]对吗啡耐受大鼠的研究发现，纹状体的GsαmRNA升高20%，下丘脑处升高97%，而海马处下降33%，额叶皮质无变化。这一结果与Eriksson等[6]报道的大鼠大脑皮质培养组织GsαmRNA 、Giα1mRNA、 Giα2mRNA均下降不一致，与Ventayol等[9]所作的蛋白水平的研究结果也不一致。Ventayol等发现，大鼠经吗啡、海洛因、美沙酮等μ受体激动剂慢性处理后，大脑皮质Giα1/2上升33%～37%，Goα上升25%～41%，Gβ上升10%～33%。急性处理不引起G蛋白的改变。对海洛因和美沙酮依赖大鼠以纳洛酮催促，2小时后G蛋白仍处于上调状态。当然G蛋白mRNA水平的改变不一定与在蛋白水平的定量相平行，因为蛋白质的量还与转录后的翻译及蛋白质的降解有关。Parolaro 等[10]也报道了吗啡耐受大鼠下丘脑Gsα升高(70%)，此外，他们还发现嗅区Goα升高30%，下丘脑室旁核GsαmRNA升高30%，屏状核和内梨状核GoαmRNA升高20%，而Giα2mRNA无改变。从以上所复习的文献可以看出，慢性使用阿片类物质可引起某些脑区G蛋白的改变，但各研究之间结果不一致，相同亚基在不同脑区的改变方向也不一致。
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有关阿片类物质对G蛋白影响的临床研究不多。Escribe等[11]对死于毒品过量的海洛因依赖者的额叶皮质进行检测，发现Gα1/2升高19%，Goα升高29%，Gsα升高26%，Gβ升高27%，Giα3无变化。关于Gsα升高，他们提出可能是由于毒品过量模拟药物的急性作用所致。Manji等[12]对以美沙酮作维持治疗者血小板G蛋白的改变作了研究，结果发现Gsα升高，而Giα1/2及百日咳毒素催化的ADP-核糖基化反应均降低。由于慢性使用阿片类物质引起脑部G蛋白的改变，这些G蛋白也存在于血小板中，他们以往曾发现，锂盐对大鼠脑部G蛋白的影响与对血小板的影响很相似，因此血小板G蛋白的改变可间接反映脑中G蛋白的改变。
以上不同水平的研究表明，阿片类物质慢性作用后，G蛋白各亚基发生改变，但研究结果并不一致，这可能与实验条件及所研究的部位不同有关。
二、 各脑区G蛋白改变不同原因分析
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通过对依赖动物脑内注射阿片拮抗剂或毁损某一脑区的方法已发现导水管周围灰质、内侧丘脑、下丘脑、杏仁核、黑质、苍白球以及中缝大核(nucleus raphe magnus)和蓝斑等中脑和脑桥结构与阿片类物质的躯体依赖有关[13]。慢性吗啡作用后各脑区G蛋白改变不一可能与各脑区阿片受体不同有关，例如，蓝斑富含μ和κ受体，伏隔核富含μ受体而κ受体和δ受体则很少。另外，各脑区的同质性也不同，由多种类型的神经细胞组成的某一脑区中，某一类型的细胞G蛋白发生改变可能被许多无反应的细胞所掩盖，异质性高则很难发现吗啡引起的生化改变，这可能是有些研究未能发现新纹状体、皮质、海马等含有多种类型神经细胞的脑区G蛋白有改变的原因。但异质性不能完全解释这些差异，因为同质性相对较高的有些脑区，如在背缝际和腹侧被盖区未能探测到细胞的这种适应性改变，而异质性相对较高的脑区，如伏隔核、下丘脑、杏仁核等却表现出这种适应性改变[8]。
三、 G蛋白及cAMP系统在阿片依赖中的作用
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Avidor等[14]将转染了AC和μ受体cDNA的cos-7细胞慢性暴露于吗啡或强啡肽后，发现AC活性增高，但如果以百日咳毒素作预处理，则能阻断AC活性的增高，如果还同时转染了转导素(Gβγ二聚体的清除剂)，也能阻断AC活性的升高。Yoshimura等[15]也报道了类似的结果，他们还发现对VII型AC的刺激作用取决于G蛋白的βγ亚基。这些研究表明，Giα、Goα、Gβγ等均与慢性阿片类物质处理后AC活性上调有关。Kaplan等[16]使用吗啡依赖小鼠来研究G蛋白调节的信号通路，他们发现，依赖和戒断小鼠纹状体G蛋白调节的AC活性升高，AC活性的适应性升高是依赖和戒断的基础。
Chakrabarti等[17]发现慢性吗啡处理的豚鼠回肠纵肌的II型AC磷酸化水平增高，提示AC磷酸化与阿片依赖有关。AC磷酸化可以增加其对Gsα和Gβγ的反应性，因此阿片依赖组织AC刺激性信号居优势。他们还进一步对其生化基础进行了研究，发现重组Gsα刺激AC活性的增高，幅度显著大于未使用药物组，阻断Gβγ后则Gsα对AC的刺激作用不复存在，表明阿片类物质慢性作用后，Gsα和Gβγ激活性相互作用增强[18]。
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慢性使用阿片类物质对AC各亚型的作用有选择性。Rivera等[19]发现，吗啡慢性作用引起IV型AC mRNA增多，而I型AC mRNA无变化。G蛋白对I型和IV型AC的调节作用不同，I型AC 受Giα和Gβγ的抑制，IV型AC对Giα相对不敏感而受Gβγ的刺激。
G蛋白-cAMP系统在阿片依赖中起重要作用。阿片类物质慢性使用后撤药，G蛋白、AC及cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)的改变在时程上与蓝斑神经元点燃率及许多戒断症状相平行，而细胞内注射PKA抑制剂能阻断这些神经元的放电[20]。
AC-cAMP系统上调与G蛋白有关，阿片类物质通过Gi和Go抑制AC活性，其急性作用使AC活性降低，慢性使用阿片类物质后，G蛋白的改变可引起AC活性的改变，Giα水平降低，则其抑制AC活性的能力下降，导致AC-AMP系统上调，这种上调是慢性使用阿片类物质后出现的代偿反应，它抵消了激活μ受体后抑制AC的作用，使细胞处于稳态，这是维持细胞信号传导处于某一水平所必需的。撤药后由于失去了阿片类物质的抑制作用，致使cAMP和PKA等上调，从而引起神经元兴奋性的改变，出现了戒断反应。
, 百拇医药
参考文献
1.Manui HK.G protein.Implications for psychiatry.Am Psychiatry,1992，149:746～760.
2.Basheer R, Tempel A.Morphine-induced reciprocal alterations in Gsα and opioid peptede mRNA levels is discrete brain regions.J Neurosci Res,1993,36:551～557.
3.Attali B,Vogel Z.Long-term opiate exposure leads to reduction of the alpha I-1 subunit of GTP-binding protein.J Neurochem,1989,53:1636～1639.
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4.Vogel Z,Barg J,Attali B,et al.Differential effect of mu,delta,and kappa ligands on G protein alpha subunits in cultured brain cells.J Neurosci Res,1990,27:106～111.
5.Van Vliet BJ,Van Rijswijk AL, Wnredh G, et al.Adaptive changes in the number of Gs and Gi proteins underlie adenylyl cyclase sensitization in morphine-treated rat striatal rat neurons,Eur J Pharmacol,1993,245:23～29.
6.Anner H,Nice L,Lane J,et al.Regulation of G proteins by chronic opiate and clonidine treatment in the pig myenteric plexus.J Pharmacol Exp Ther,1991,253:790～796.
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7.Eriksson PS,Carlsson B,Isaksson OGP,et al.Altered amounts of G-protein mRNA,and cAMP accumulation after long-term opioid receptor stimualteion of meurons in primary culture form the rat cerebral cortex.Mol Brain Res,1992,14:317～325.
8.Nester EJ,Erdos JJ,Terwillgre R, et al.A general role for adaptations in G-proteins and the cyclic AMP systems in mediating the chronic actions of morphine and cocaine on neuronal function.Brain Res,1991,548:100～110.
, 百拇医药
9.Terwilliger RI,Beifner-Johnson D,Svearono KA, et al.A general role for adaptations in G-proteins and the cycoic AMP systems in mediating the chronic actions of morphine and cocaine on meuronal function.Brain Res,1991,548:100～110.
10.Ventayol P,Busquete X,Garcia Sevill JA.Modulation of immunoreactive protein kinaes C-alpha and beta isoforms and G proteins by acute and chronic treatments with morphine and other opiate drugs in rat brain.Vaunyn Schmiedergs Arch harmacol,1997,355:491～500.
, 百拇医药
11.Escriba PV,Satre M,Garcia Sevilla TV.Increased density of guanine nucleotide-binding proteins the postmortem brains of heroin addicts.Arch Gen Psychiatry,1994,51:494～501
12.Rubino T,Massi P,Patrini G et al.Effect of chronic exposure to maltrexone and opioid selective agonists on G protein mRNA levels in the rat neurons system.Eur J Neurosci,1995,7:2334～2340.
13.Manji HK, Chen G, Potter W.Guanine nucleotide binding proteins in opioid-dependent patients.Biol Psychiatry,1997,41:130～234.
, 百拇医药
14.Maldonado R, Koob GF.Destruction of the locus coeruleus decreases physical signs of opiate withdrawal.Brain Res,1993,605:128～133.
15.Avidor RT,Nevo I,Levy R,et al.Chronic opioid treatment induces adenylyl cyclase V superactivation.Involvent of Gbetagmma.J Biol Chem,1996,271:21309～21315.
16.Yoshimura M,Ikeda H,Tabakoff B.mu-Opioid receptors inhibit dopamine-stimulated activity of type V adenylyl cyclase but inhance dopamine-stimulated activity of type VII adenylyl cyclase.Mol Pharmacol,1996,50:43～51.
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17.Kaplan GB,Sethi RK,McClelland EG,et al.Regulation of G protein-mediated adenylyl cyclase in stratum and cortex of opiate-dependent and opiate withdrawing mince.Brain Res,1998,30:104～110.
18.Chakrabarti S, Wang L,Tang WJ,et al.Chronic morphine augments adenylyl cyclase phosphorylation: relevance to altered signaling during tolerance/dependence.Mol Pharmacol,1998,54:949～95.
19.Chakarabarti S, Revera M, Yan SZ, et al.Chronic morphine augments G(beta)(gamma)/Gs(alpha)stimulation of adenylyl cyclase:relevance to opioid tolerance.Mol pharmacol,1998,54:655～622.
, 百拇医药
20.Rivera M,Gintzler AR.Differential effect of chronic morphine on mRNA encoding adenylyl cyclase isoforms:relevance to physiological sequeal of tolerance/dependence.Brain-Res-Mol-Brain-Res,1998,54:165～169.
21.Kogan JH,Nestler EJ,Aghajanian HK.Elevated basal firing rates and enhanced responses to 8-Br-cAMP in locus coeruleus neurons in brain slices from opiate-dependent rats.Eur J Pharmacol,1992,211:47～53.
(收稿日期：1999-10-09), 百拇医药
单位：610041 华西医科大学附一院心理卫生研究所
关键词：
中国行为医学科学000342 鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)在细胞的信息传导中发挥重要作用，大约80%的激素、神经递质和神经调质是通过G蛋白作用于细胞内效应器，导致第二信使改变，引起细胞反应[1]。G蛋白是一个同源蛋白家族，可分为四类：Gs、Gi、Gq、G12，其中Gs和Gi分别刺激和抑制腺苷酸环化酶(AC)的活性。现已发现G蛋白参与酒依赖、精神分裂症、情感性精神病等疾病的病理生理过程，还与阿片类物质及可卡因的滥用有关[1]。关于阿片类物质依赖，早先的研究主要集中在阿片受体，但研究结果很不一致。在慢性使用阿片类物质后，有人报道受体上调，有人则发现受体下调，也有人未发现受体数目有改变[2]。看来不能只用阿片受体的改变来解释成瘾。近几年来已转向对受体后效应的研究。虽然cAMP第二信使系统上调在阿片依赖中的作用已得到充分认识，但其上调的机制仍不太清楚。由于阿片受体是通过G蛋白与效应器偶联，因此许多学者对慢性使用阿片类物质后G蛋白的改变进行了研究。
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一、 阿片类物质慢性作用后G蛋白的改变
Attali等[3]报道，大鼠脊髓和背根神经节共培养物暴露于κ-阿片受体激动剂后，Giα降低60%～70%。 Vogel等[4]对胎鼠后脑培养细胞进行研究，也发现阿片类物质可引起Giα和Goα降低。Van-Vliet等[5]以吗啡和大鼠纹状体神经元原代培养物孵育7天后发现，多巴胺D1受体激动剂诱发的cAMP含量显著升高；免疫印迹发现Giα下降16%，Gsα升高50%以上。Eriksson等[6]在大鼠大脑皮质与阿片类物质孵育5天后检测各亚基的mRNA，发现吗啡可引起GsαmRNA、Giα1mRNA和Giα2mRNA降低，而κ激动剂却引起GsαmRNA 和Giα2mRNA升高，Giα1mRNA无改变，未发现δ受体激动剂对G蛋白有影响。以上研究表明，经阿片类物质慢性作用后，不同部位的神经培养组织或细胞均有G蛋白及其mRNA的改变。
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Nestler等[7]以吗啡慢性处理大鼠，发现只有蓝斑Giα1/2下调，百日咳毒素催化的ADP-核糖基化反应降低，而额叶皮质、纹状体等部位的G蛋白无改变。Terwilliger等[8]将吗啡药丸植入大鼠皮下5天后发现，在伏隔核百日咳毒素催化的Giα/oαADP-核糖基化反应下降，而在杏仁核处却升高，在丘脑、腹侧被盖区、黑质、新纹状体等处无改变。免疫印迹显示，伏隔核 Giα1/2降低20%，而杏仁核Giα1/2及Goα升高，其他亚基无改变，提示慢性使用吗啡后不同脑区G蛋白改变有差异，而且G蛋白的改变只见于某些脑区。Basheer等[2]对吗啡耐受大鼠的研究发现，纹状体的GsαmRNA升高20%，下丘脑处升高97%，而海马处下降33%，额叶皮质无变化。这一结果与Eriksson等[6]报道的大鼠大脑皮质培养组织GsαmRNA 、Giα1mRNA、 Giα2mRNA均下降不一致，与Ventayol等[9]所作的蛋白水平的研究结果也不一致。Ventayol等发现，大鼠经吗啡、海洛因、美沙酮等μ受体激动剂慢性处理后，大脑皮质Giα1/2上升33%～37%，Goα上升25%～41%，Gβ上升10%～33%。急性处理不引起G蛋白的改变。对海洛因和美沙酮依赖大鼠以纳洛酮催促，2小时后G蛋白仍处于上调状态。当然G蛋白mRNA水平的改变不一定与在蛋白水平的定量相平行，因为蛋白质的量还与转录后的翻译及蛋白质的降解有关。Parolaro 等[10]也报道了吗啡耐受大鼠下丘脑Gsα升高(70%)，此外，他们还发现嗅区Goα升高30%，下丘脑室旁核GsαmRNA升高30%，屏状核和内梨状核GoαmRNA升高20%，而Giα2mRNA无改变。从以上所复习的文献可以看出，慢性使用阿片类物质可引起某些脑区G蛋白的改变，但各研究之间结果不一致，相同亚基在不同脑区的改变方向也不一致。
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有关阿片类物质对G蛋白影响的临床研究不多。Escribe等[11]对死于毒品过量的海洛因依赖者的额叶皮质进行检测，发现Gα1/2升高19%，Goα升高29%，Gsα升高26%，Gβ升高27%，Giα3无变化。关于Gsα升高，他们提出可能是由于毒品过量模拟药物的急性作用所致。Manji等[12]对以美沙酮作维持治疗者血小板G蛋白的改变作了研究，结果发现Gsα升高，而Giα1/2及百日咳毒素催化的ADP-核糖基化反应均降低。由于慢性使用阿片类物质引起脑部G蛋白的改变，这些G蛋白也存在于血小板中，他们以往曾发现，锂盐对大鼠脑部G蛋白的影响与对血小板的影响很相似，因此血小板G蛋白的改变可间接反映脑中G蛋白的改变。
以上不同水平的研究表明，阿片类物质慢性作用后，G蛋白各亚基发生改变，但研究结果并不一致，这可能与实验条件及所研究的部位不同有关。
二、 各脑区G蛋白改变不同原因分析
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通过对依赖动物脑内注射阿片拮抗剂或毁损某一脑区的方法已发现导水管周围灰质、内侧丘脑、下丘脑、杏仁核、黑质、苍白球以及中缝大核(nucleus raphe magnus)和蓝斑等中脑和脑桥结构与阿片类物质的躯体依赖有关[13]。慢性吗啡作用后各脑区G蛋白改变不一可能与各脑区阿片受体不同有关，例如，蓝斑富含μ和κ受体，伏隔核富含μ受体而κ受体和δ受体则很少。另外，各脑区的同质性也不同，由多种类型的神经细胞组成的某一脑区中，某一类型的细胞G蛋白发生改变可能被许多无反应的细胞所掩盖，异质性高则很难发现吗啡引起的生化改变，这可能是有些研究未能发现新纹状体、皮质、海马等含有多种类型神经细胞的脑区G蛋白有改变的原因。但异质性不能完全解释这些差异，因为同质性相对较高的有些脑区，如在背缝际和腹侧被盖区未能探测到细胞的这种适应性改变，而异质性相对较高的脑区，如伏隔核、下丘脑、杏仁核等却表现出这种适应性改变[8]。
三、 G蛋白及cAMP系统在阿片依赖中的作用
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Avidor等[14]将转染了AC和μ受体cDNA的cos-7细胞慢性暴露于吗啡或强啡肽后，发现AC活性增高，但如果以百日咳毒素作预处理，则能阻断AC活性的增高，如果还同时转染了转导素(Gβγ二聚体的清除剂)，也能阻断AC活性的升高。Yoshimura等[15]也报道了类似的结果，他们还发现对VII型AC的刺激作用取决于G蛋白的βγ亚基。这些研究表明，Giα、Goα、Gβγ等均与慢性阿片类物质处理后AC活性上调有关。Kaplan等[16]使用吗啡依赖小鼠来研究G蛋白调节的信号通路，他们发现，依赖和戒断小鼠纹状体G蛋白调节的AC活性升高，AC活性的适应性升高是依赖和戒断的基础。
Chakrabarti等[17]发现慢性吗啡处理的豚鼠回肠纵肌的II型AC磷酸化水平增高，提示AC磷酸化与阿片依赖有关。AC磷酸化可以增加其对Gsα和Gβγ的反应性，因此阿片依赖组织AC刺激性信号居优势。他们还进一步对其生化基础进行了研究，发现重组Gsα刺激AC活性的增高，幅度显著大于未使用药物组，阻断Gβγ后则Gsα对AC的刺激作用不复存在，表明阿片类物质慢性作用后，Gsα和Gβγ激活性相互作用增强[18]。
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慢性使用阿片类物质对AC各亚型的作用有选择性。Rivera等[19]发现，吗啡慢性作用引起IV型AC mRNA增多，而I型AC mRNA无变化。G蛋白对I型和IV型AC的调节作用不同，I型AC 受Giα和Gβγ的抑制，IV型AC对Giα相对不敏感而受Gβγ的刺激。
G蛋白-cAMP系统在阿片依赖中起重要作用。阿片类物质慢性使用后撤药，G蛋白、AC及cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)的改变在时程上与蓝斑神经元点燃率及许多戒断症状相平行，而细胞内注射PKA抑制剂能阻断这些神经元的放电[20]。
AC-cAMP系统上调与G蛋白有关，阿片类物质通过Gi和Go抑制AC活性，其急性作用使AC活性降低，慢性使用阿片类物质后，G蛋白的改变可引起AC活性的改变，Giα水平降低，则其抑制AC活性的能力下降，导致AC-AMP系统上调，这种上调是慢性使用阿片类物质后出现的代偿反应，它抵消了激活μ受体后抑制AC的作用，使细胞处于稳态，这是维持细胞信号传导处于某一水平所必需的。撤药后由于失去了阿片类物质的抑制作用，致使cAMP和PKA等上调，从而引起神经元兴奋性的改变，出现了戒断反应。
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参考文献
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2.Basheer R, Tempel A.Morphine-induced reciprocal alterations in Gsα and opioid peptede mRNA levels is discrete brain regions.J Neurosci Res,1993,36:551～557.
3.Attali B,Vogel Z.Long-term opiate exposure leads to reduction of the alpha I-1 subunit of GTP-binding protein.J Neurochem,1989,53:1636～1639.
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8.Nester EJ,Erdos JJ,Terwillgre R, et al.A general role for adaptations in G-proteins and the cyclic AMP systems in mediating the chronic actions of morphine and cocaine on neuronal function.Brain Res,1991,548:100～110.
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9.Terwilliger RI,Beifner-Johnson D,Svearono KA, et al.A general role for adaptations in G-proteins and the cycoic AMP systems in mediating the chronic actions of morphine and cocaine on meuronal function.Brain Res,1991,548:100～110.
10.Ventayol P,Busquete X,Garcia Sevill JA.Modulation of immunoreactive protein kinaes C-alpha and beta isoforms and G proteins by acute and chronic treatments with morphine and other opiate drugs in rat brain.Vaunyn Schmiedergs Arch harmacol,1997,355:491～500.
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12.Rubino T,Massi P,Patrini G et al.Effect of chronic exposure to maltrexone and opioid selective agonists on G protein mRNA levels in the rat neurons system.Eur J Neurosci,1995,7:2334～2340.
13.Manji HK, Chen G, Potter W.Guanine nucleotide binding proteins in opioid-dependent patients.Biol Psychiatry,1997,41:130～234.
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14.Maldonado R, Koob GF.Destruction of the locus coeruleus decreases physical signs of opiate withdrawal.Brain Res,1993,605:128～133.
15.Avidor RT,Nevo I,Levy R,et al.Chronic opioid treatment induces adenylyl cyclase V superactivation.Involvent of Gbetagmma.J Biol Chem,1996,271:21309～21315.
16.Yoshimura M,Ikeda H,Tabakoff B.mu-Opioid receptors inhibit dopamine-stimulated activity of type V adenylyl cyclase but inhance dopamine-stimulated activity of type VII adenylyl cyclase.Mol Pharmacol,1996,50:43～51.
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17.Kaplan GB,Sethi RK,McClelland EG,et al.Regulation of G protein-mediated adenylyl cyclase in stratum and cortex of opiate-dependent and opiate withdrawing mince.Brain Res,1998,30:104～110.
18.Chakrabarti S, Wang L,Tang WJ,et al.Chronic morphine augments adenylyl cyclase phosphorylation: relevance to altered signaling during tolerance/dependence.Mol Pharmacol,1998,54:949～95.
19.Chakarabarti S, Revera M, Yan SZ, et al.Chronic morphine augments G(beta)(gamma)/Gs(alpha)stimulation of adenylyl cyclase:relevance to opioid tolerance.Mol pharmacol,1998,54:655～622.
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20.Rivera M,Gintzler AR.Differential effect of chronic morphine on mRNA encoding adenylyl cyclase isoforms:relevance to physiological sequeal of tolerance/dependence.Brain-Res-Mol-Brain-Res,1998,54:165～169.
21.Kogan JH,Nestler EJ,Aghajanian HK.Elevated basal firing rates and enhanced responses to 8-Br-cAMP in locus coeruleus neurons in brain slices from opiate-dependent rats.Eur J Pharmacol,1992,211:47～53.
(收稿日期：1999-10-09), 百拇医药