利百多预防肿瘤化疗所致白细胞减少的随机对比Ⅱ期临床研究
周立强 冯奉仪 周思源
摘 要 目的：为观察利百多(国产基因重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子，rhGM-CSF)防治实体瘤化疗所致白细胞(WBC)和中性粒细胞(ANC)减少的临床效果及不良反应。方法：采用多中心随机分组、自身交叉对照方法，对68例肿瘤化疗患者随机分成AB组和BA组。AB组第一周期化疗加利百多治疗(治疗组)，第二周期单用化疗(对照组)；BA组则第一周期单用化疗，第二周期化疗加利百多治疗。60例可供临床疗效分析。结果：利百多可明显减轻化疗所致WBC和ANC下降程度，缩短WBC和ANC降至正常值以下的持续时间，促进WBC和ANC的早日恢复，有助于化疗按期进行。结论：利百多对化疗所致白细胞减少有明显预防作用。主要不良反应有轻中度发热，注射部位疼痛，乏力。少数有寒战、流涕和皮疹，一般可以耐受。
关键词：化学治疗 白细胞减少症 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子 利百多
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基因重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)加速粒细胞、单核细胞的分化和成熟，并增加其数量及刺激骨髓向外周血释放。最先由美国先灵葆雅药厂生产的生白能(Leucomax)经国内外广泛临床使用证明其对肿瘤化疗所致粒细胞减少有明显治疗作用，能缩短粒细胞持续低下的时间及减少粒细胞降低幅度。1996年3月至1997年3月临床协作组对利百多(国产rhGM-CSF)预防实体瘤化疗所致白细胞减少进行了多中心随机，自身交叉对照的Ⅱ期临床研究，以观察其临床效果和不良反应。
1 材料与方法1.1 病例选择
有病理或细胞学证实的恶性肿瘤患者，年龄>14岁，初治或既往化、放疗停止1个月以上需要化疗的患者。一般情况好(KPS>60分)，血常规白细胞(WBC)≥4.0×109/L，中性粒细胞(ANC)≥2.0×109/L，血小板(Plt)≥100×109/L，心肝肾功能正常，无骨及脑转移。68例患者，男41例，女27例；年龄16～70岁，体重40～95公斤，KPS70～100分。病种包括肺癌28例，乳腺癌16例，淋巴瘤9例，胃癌8例，头颈部癌4例及其它恶性肿瘤3例。既往治疗37例(单化18例，单放12例，化疗加放疗7例)。
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1.2 随机分组及自身对照
符合入组病例随机分入AB组或BA组，每例患者连续观察2周期。AB组患者第1周期采用化疗加利百多治疗(治疗组或治疗周期)，第2周期采用化疗(对照组或对照周期)；BA组第1周期采用化疗，第2周期采用化疗加利百多治疗。同一患者在治疗组及对照组的化疗药物、剂量及用药顺序完全一致。68例患者中因副作用终止利百多治疗8例，因此60例可供疗效分析，68例供毒副作用分析。
1.3 化疗方案及剂量
肺癌：卡铂(CBP)加足叶乙甙(VP-16)组成的CE方案(CBP350mg/m2，静注，第1天；VP-16120mg/m2静注，第1～3天)或丝裂霉素(MMC)加长春酰胺(VDS)、顺铂(DDP)组成的MVP方案(MMC6mg/m2，静注，第1天；VDS3mg/m2，静注，第1天；DDP90～100mg/m2，静注，第1天或第1～2天或第1～3天，分次给药)。乳腺癌：环磷酰胺(CTX)加阿霉素(ADM)或表阿霉素(Epi)、氟脲嘧啶(5-FU)组成的CAF方案(CTX750mg/m2，静注，第1天；ADM40～50mg/m2或Epi60mg/m2，静注，第1天；5-FU500mg/m2，静注，第1～4天)或CTX加ADM，DDP组成的CAP方案(CTX，ADM或Epi用法同CAF方案；DDP用法同MVP方案)。恶性淋巴瘤：CTX加ADM和长春新碱(VCR)及强的松(PDN)组成的CHOP方案(CTX，ADM或Epi用法同CAF方案；VCR1～4mg/m2，单次剂量≤2mg，静注，第1天；PDN40mg/m2，口服，每日1次，第1～5天)。头颈部癌：DDP、氨甲喋呤(MTX)加5-FU组成的PMF方案(DDP用法同MVP方案；MTX40mg/m2，静注，第3天；5-FU500mg/m2，静注，第1～5天)。胃癌：5-FU、ADM加MMC组成的FAM方案(5-FU，ADM或Epi用法同CAF；MMC用法同MVP)。其他恶性肿瘤参考以上方案。所有化疗方案均以21天为一周期。本次治疗的化疗方案有CE18例，MVP14例，CAP10例，CHOP9例，FAM9例，CAF5例，PMF3例。治疗组及对照组化疗前WBC平均数分别为：(6.4±2.2)×109/L和(6.9±2.8)×109/L，ANC为：(4.4±2.0)×109/L和(5.4±2.9)×109/L，M为(0.12±0.17)×109/L和(0.14±0.19)×109/L，Plt为：(200±105)×109/L和(225±74)×109/L，两组无统计学差别。
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1.4 利百多用法
利百多剂量为每公斤体重5μg，于治疗周期化疗药物末次给药结束后48小时开始每日1次皮下注射，连续用药14天。
1.5 疗效评价
疗效评价根据化疗前及化疗后隔日检查外周血细胞计数，以治疗周期开始利百多治疗当天为0天，利百多治疗前(即-6～-2天)为化疗用药时间(对照周期以相对应时间)，分别计算出治疗组与对照组的外周血WBC，ANC，单核细胞(M)及Plt计数的平均值并画出其相应的动态变化曲线。同时计算并比较出治疗组与对照组病例的WBC，ANC最低值，WBC<4.0×109/L，ANC<2.0×109/L的持续时间以及化疗延迟的发生率。不良反应的分级根据WHO标准。
1.6 统计学处理方法
, 百拇医药 采用t检验及χ2检验。
2 结果
2.1 利百多对化疗所致WBC、ANC降低的影响
从治疗组与对照组化疗后WBC，ANC的动态变化曲线所见(图1,图2)，治疗组自皮下注射利百多24～48小时后，WBC，ANC迅速上升，出现第一高峰。随后，由于化疗的作用，WBC，ANC渐降至最低点又逐渐回升至第12～14天左右再次升高，出现第二高峰。而对照组的WBC，ANC均在化疗后逐渐下降至最低点，又自然回升，但始终低于治疗组。在利百多注射的第12天，治疗组和对照组WBC平均数分别为(7.97±5.71)×109/L和(3.81±1.84)×109/L，ANC为(6.23±5.09)×109/L和(2.38±1.72)×109/L，两组有显著性差别。
, 百拇医药
图1 利百多(国产rhGM-CSF)预防肿瘤化疗所致WBC减少
图2 利百多(国产rhGM-CSF)预防肿瘤化疗所致ANC减少
从表1可见治疗组WBC和ANC的最低值高于对照组。治疗组WBC<4.0×109/L和ANC<2.0×109/L的持续天数均少于对照组，二者统计学有显著差异。
表1 利百多与化疗后WBC，ANC减少的持续时间、最低值
观察项目
治疗组
对照组
P值
WBC减少(<4.0×109/L)持续时间(天)
, 百拇医药
5±4
12±6
<0.001
ANC减少(<2.0×109/L)
持续时间(天)
4±4
8±5
<0.001
WBC最低值(×109/L)
3.0±1.6
2.2±0.9
<0.05
, 百拇医药
ANC最低值(×109/L)
1.8±1.3
1.1±0.7
<0.001
治疗组在化疗第21天WBC<4.0×109/L的病例数为7例(7/60，11.7%)；对照组为31例(31/60；51.6%)。如以21天为一周期化疗，WBC≥4.0×109/L为允许化疗的指征，则表明化疗延迟的发生率治疗组明显低于对照组(P<0.001)。
2.2 利百多对单核细胞的影响
治疗组的外周血单核细胞计数较对照组要高，可见利百多可促进单核细胞数量增加(图3)。
, 百拇医药 图3 利百多(国产rhGM-CSF)对化疗所致单核细胞(M)计数的影响
2.3 利百多对血小板的影响
治疗组和对照组化疗后血小板计数动态曲线显示，二组相似(图4)，因此，利百多对血小板没有明显影响。
图4 利百多(国产rhGM-CSF)对化疗所致血小板(Plt)计数的影响
2.4 不良反应
对68例应用利百多治疗的临床观察结果显示，主要不良反应有发热，注射局部反应，骨肌肉疼痛，乏力。少数患者有寒战，流涕，皮疹，胸闷，气短。其余的不良反应大多在Ⅰ、Ⅱ度，能耐受。1例患者发生低血压(10/5.3kPa或75/40mmHg)，经停药、对症治疗恢复正常，见表2。全组未见有肝肾功能、心电图异常。8例因副作用终止利百多治疗的主要原因包括有发热39℃，骨肌肉疼痛4例，注射部位疼痛、硬结2例，胸闷、气短、心慌2例，其中1例发生低血压。
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表2 利百多的不良反应(68例)
不良反应
WHO分度
合计(例)
百分率%
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
发热
8
19
1
, 百拇医药
0
28
41.2
局部反应
10
5
5
4
24
35.2
骨肌肉疼痛
16
5
1
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0
22
32.4
乏力
14
4
3
0
21
30.9
皮疹
2
1
1
, 百拇医药
0
4
5.9
寒战
7
0
0
0
7
10.3
流涕
6
0
0
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0
6
8.8
胸闷、气短
2
0
0
0
2
2.9
心慌
2
0
0
, 百拇医药
0
2
2.9
低血压
1
0
0
0
1
1.5
3 讨论
肿瘤化疗最常见的剂量限制性毒性是骨髓抑制，其中以白细胞和中性粒细胞的减少最常见，既影响了化疗药物剂量的提高和化疗方案的如期进行，也增加了化疗所致白细胞、粒细胞减少所致感染和免疫功能降低的机会。人重组粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子为解决这一难题提供了有力手段。体外研究显示rhGM-CSF能诱导人骨髓细胞形成粒细胞集落形成单位(CFU-G)、巨噬细胞集落形成单位(CFU-M)和粒细胞/巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)，集落的大小和数目都有增加。临床研究显示，rhGM-CSF主要作用是刺激中性粒细胞的增殖和分化[1～3]，利百多属rhGM-CSF的国内产品。
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本研究采用随机，自身交叉对照方法观察了利百多预防肿瘤化疗所致WBC、ANC减少的临床效果和不良反应。结果表明，利百多可减轻化疗过程中WBC，ANC下降的程度，缩短WBC、ANC下降的持续时间，促进WBC、ANC恢复，尤其在化疗的第21天，明显减少了WBC<4.0×109/L的发生率，使化疗能按计划如期进行。此外，利百多对外周血单核细胞亦有一定促进作用，对血小板则没有明显影响。这与国外应用升白能的研究结果相似。本研究还观察到rhGM-CSF与粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)一样，对化疗后WBC、ANC增加的刺激作用呈双峰，这与石远凯报道不一致[4]。近年来普遍认为对化疗敏感肿瘤提高化疗剂量强度可提高化疗效果。rhGM-CSF的国外产品由于价格昂贵，限制其临床应用。利百多的临床使用为高剂量化疗提供了保障。
文献报道GM-CSF的不良反应在推荐剂量下多属轻中度，主要有发热，骨肌肉疼痛，乏力，注射局部红肿，硬结，皮疹，较少见的反应有低血压，支气管痉挛、水肿及毛细血管渗漏等综合征[5,6]。本研究结果表明利百多有与文献报道升白能类似的不良反应。全组未见有支气管痉挛和水肿等严重不良反应，但有1例患者发生低血压，值得注意。
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作者单位：周立强 冯奉仪 周思源 中国医学科学院肿瘤医院 北京市 100021
参考文献
1 Nissen-Druey C.Human recombinant hemopoietic growth factors G-CSF and GM-CSF: first results of clinical trials.Nouv Rev Fr Hematol,1989;31:99
2 Robinson BE,Quesenberry PJ. Hematopoietic growth factor:over view and clinical applications. Am J Med Sci,1990;300(Part Ⅲ):311
3 Lieschke GJ,Cebon J,Morstyn G.Characterization of the clinical effects after the first dose of bacterially synthesized recombinant human granulocyte- macrophage colony- stimulating factor. Blood,1989;74:2634
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4 石远凯,孙燕,苏嵋,等.基因重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子预防化疗所致白细胞减少症的临床疗效观察.中华肿瘤杂志,1994;16(5):356
5 Thompson JA,Douglas JL,Kidd P,et al.Subcutaneous granulocyte- macrophage colony- stimulating factor in patients with myelodysplastic syndrome:toxicity,phamacokinetics and hematological effects. J Clin Oncol,1989;7:629
6 Gerhartz HH,Engelhard M,Brittinger G,et al. Randomized double- blind placebo- controlled phase Ⅲ study of recombinant human granulocyte/macrophage colony stimulating factor(rhGM- CSF)as adjunct to induction- treatment of aggressive non- Hodgkin′ lymphomas. Blood,1992;80(10 Suppl l):Abstr 282
(协作单位:中山医科大学肿瘤医院何友兼,徐瑞华,张力;解放军307医院宋三泰,江泽飞,鲍云华;华西医科大学附属医院郝德冶,杨玉琼,李志平;天津市肿瘤医院李丽庆,郝希山,崔秀珍), 百拇医药
摘 要 目的：为观察利百多(国产基因重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子，rhGM-CSF)防治实体瘤化疗所致白细胞(WBC)和中性粒细胞(ANC)减少的临床效果及不良反应。方法：采用多中心随机分组、自身交叉对照方法，对68例肿瘤化疗患者随机分成AB组和BA组。AB组第一周期化疗加利百多治疗(治疗组)，第二周期单用化疗(对照组)；BA组则第一周期单用化疗，第二周期化疗加利百多治疗。60例可供临床疗效分析。结果：利百多可明显减轻化疗所致WBC和ANC下降程度，缩短WBC和ANC降至正常值以下的持续时间，促进WBC和ANC的早日恢复，有助于化疗按期进行。结论：利百多对化疗所致白细胞减少有明显预防作用。主要不良反应有轻中度发热，注射部位疼痛，乏力。少数有寒战、流涕和皮疹，一般可以耐受。
关键词：化学治疗 白细胞减少症 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子 利百多
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基因重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)加速粒细胞、单核细胞的分化和成熟，并增加其数量及刺激骨髓向外周血释放。最先由美国先灵葆雅药厂生产的生白能(Leucomax)经国内外广泛临床使用证明其对肿瘤化疗所致粒细胞减少有明显治疗作用，能缩短粒细胞持续低下的时间及减少粒细胞降低幅度。1996年3月至1997年3月临床协作组对利百多(国产rhGM-CSF)预防实体瘤化疗所致白细胞减少进行了多中心随机，自身交叉对照的Ⅱ期临床研究，以观察其临床效果和不良反应。
1 材料与方法1.1 病例选择
有病理或细胞学证实的恶性肿瘤患者，年龄>14岁，初治或既往化、放疗停止1个月以上需要化疗的患者。一般情况好(KPS>60分)，血常规白细胞(WBC)≥4.0×109/L，中性粒细胞(ANC)≥2.0×109/L，血小板(Plt)≥100×109/L，心肝肾功能正常，无骨及脑转移。68例患者，男41例，女27例；年龄16～70岁，体重40～95公斤，KPS70～100分。病种包括肺癌28例，乳腺癌16例，淋巴瘤9例，胃癌8例，头颈部癌4例及其它恶性肿瘤3例。既往治疗37例(单化18例，单放12例，化疗加放疗7例)。
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1.2 随机分组及自身对照
符合入组病例随机分入AB组或BA组，每例患者连续观察2周期。AB组患者第1周期采用化疗加利百多治疗(治疗组或治疗周期)，第2周期采用化疗(对照组或对照周期)；BA组第1周期采用化疗，第2周期采用化疗加利百多治疗。同一患者在治疗组及对照组的化疗药物、剂量及用药顺序完全一致。68例患者中因副作用终止利百多治疗8例，因此60例可供疗效分析，68例供毒副作用分析。
1.3 化疗方案及剂量
肺癌：卡铂(CBP)加足叶乙甙(VP-16)组成的CE方案(CBP350mg/m2，静注，第1天；VP-16120mg/m2静注，第1～3天)或丝裂霉素(MMC)加长春酰胺(VDS)、顺铂(DDP)组成的MVP方案(MMC6mg/m2，静注，第1天；VDS3mg/m2，静注，第1天；DDP90～100mg/m2，静注，第1天或第1～2天或第1～3天，分次给药)。乳腺癌：环磷酰胺(CTX)加阿霉素(ADM)或表阿霉素(Epi)、氟脲嘧啶(5-FU)组成的CAF方案(CTX750mg/m2，静注，第1天；ADM40～50mg/m2或Epi60mg/m2，静注，第1天；5-FU500mg/m2，静注，第1～4天)或CTX加ADM，DDP组成的CAP方案(CTX，ADM或Epi用法同CAF方案；DDP用法同MVP方案)。恶性淋巴瘤：CTX加ADM和长春新碱(VCR)及强的松(PDN)组成的CHOP方案(CTX，ADM或Epi用法同CAF方案；VCR1～4mg/m2，单次剂量≤2mg，静注，第1天；PDN40mg/m2，口服，每日1次，第1～5天)。头颈部癌：DDP、氨甲喋呤(MTX)加5-FU组成的PMF方案(DDP用法同MVP方案；MTX40mg/m2，静注，第3天；5-FU500mg/m2，静注，第1～5天)。胃癌：5-FU、ADM加MMC组成的FAM方案(5-FU，ADM或Epi用法同CAF；MMC用法同MVP)。其他恶性肿瘤参考以上方案。所有化疗方案均以21天为一周期。本次治疗的化疗方案有CE18例，MVP14例，CAP10例，CHOP9例，FAM9例，CAF5例，PMF3例。治疗组及对照组化疗前WBC平均数分别为：(6.4±2.2)×109/L和(6.9±2.8)×109/L，ANC为：(4.4±2.0)×109/L和(5.4±2.9)×109/L，M为(0.12±0.17)×109/L和(0.14±0.19)×109/L，Plt为：(200±105)×109/L和(225±74)×109/L，两组无统计学差别。
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1.4 利百多用法
利百多剂量为每公斤体重5μg，于治疗周期化疗药物末次给药结束后48小时开始每日1次皮下注射，连续用药14天。
1.5 疗效评价
疗效评价根据化疗前及化疗后隔日检查外周血细胞计数，以治疗周期开始利百多治疗当天为0天，利百多治疗前(即-6～-2天)为化疗用药时间(对照周期以相对应时间)，分别计算出治疗组与对照组的外周血WBC，ANC，单核细胞(M)及Plt计数的平均值并画出其相应的动态变化曲线。同时计算并比较出治疗组与对照组病例的WBC，ANC最低值，WBC<4.0×109/L，ANC<2.0×109/L的持续时间以及化疗延迟的发生率。不良反应的分级根据WHO标准。
1.6 统计学处理方法
, 百拇医药 采用t检验及χ2检验。
2 结果
2.1 利百多对化疗所致WBC、ANC降低的影响
从治疗组与对照组化疗后WBC，ANC的动态变化曲线所见(图1,图2)，治疗组自皮下注射利百多24～48小时后，WBC，ANC迅速上升，出现第一高峰。随后，由于化疗的作用，WBC，ANC渐降至最低点又逐渐回升至第12～14天左右再次升高，出现第二高峰。而对照组的WBC，ANC均在化疗后逐渐下降至最低点，又自然回升，但始终低于治疗组。在利百多注射的第12天，治疗组和对照组WBC平均数分别为(7.97±5.71)×109/L和(3.81±1.84)×109/L，ANC为(6.23±5.09)×109/L和(2.38±1.72)×109/L，两组有显著性差别。
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图1 利百多(国产rhGM-CSF)预防肿瘤化疗所致WBC减少
图2 利百多(国产rhGM-CSF)预防肿瘤化疗所致ANC减少
从表1可见治疗组WBC和ANC的最低值高于对照组。治疗组WBC<4.0×109/L和ANC<2.0×109/L的持续天数均少于对照组，二者统计学有显著差异。
表1 利百多与化疗后WBC，ANC减少的持续时间、最低值
观察项目
治疗组
对照组
P值
WBC减少(<4.0×109/L)持续时间(天)
, 百拇医药
5±4
12±6
<0.001
ANC减少(<2.0×109/L)
持续时间(天)
4±4
8±5
<0.001
WBC最低值(×109/L)
3.0±1.6
2.2±0.9
<0.05
, 百拇医药
ANC最低值(×109/L)
1.8±1.3
1.1±0.7
<0.001
治疗组在化疗第21天WBC<4.0×109/L的病例数为7例(7/60，11.7%)；对照组为31例(31/60；51.6%)。如以21天为一周期化疗，WBC≥4.0×109/L为允许化疗的指征，则表明化疗延迟的发生率治疗组明显低于对照组(P<0.001)。
2.2 利百多对单核细胞的影响
治疗组的外周血单核细胞计数较对照组要高，可见利百多可促进单核细胞数量增加(图3)。
, 百拇医药 图3 利百多(国产rhGM-CSF)对化疗所致单核细胞(M)计数的影响
2.3 利百多对血小板的影响
治疗组和对照组化疗后血小板计数动态曲线显示，二组相似(图4)，因此，利百多对血小板没有明显影响。
图4 利百多(国产rhGM-CSF)对化疗所致血小板(Plt)计数的影响
2.4 不良反应
对68例应用利百多治疗的临床观察结果显示，主要不良反应有发热，注射局部反应，骨肌肉疼痛，乏力。少数患者有寒战，流涕，皮疹，胸闷，气短。其余的不良反应大多在Ⅰ、Ⅱ度，能耐受。1例患者发生低血压(10/5.3kPa或75/40mmHg)，经停药、对症治疗恢复正常，见表2。全组未见有肝肾功能、心电图异常。8例因副作用终止利百多治疗的主要原因包括有发热39℃，骨肌肉疼痛4例，注射部位疼痛、硬结2例，胸闷、气短、心慌2例，其中1例发生低血压。
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表2 利百多的不良反应(68例)
不良反应
WHO分度
合计(例)
百分率%
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
发热
8
19
1
, 百拇医药
0
28
41.2
局部反应
10
5
5
4
24
35.2
骨肌肉疼痛
16
5
1
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0
22
32.4
乏力
14
4
3
0
21
30.9
皮疹
2
1
1
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0
4
5.9
寒战
7
0
0
0
7
10.3
流涕
6
0
0
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0
6
8.8
胸闷、气短
2
0
0
0
2
2.9
心慌
2
0
0
, 百拇医药
0
2
2.9
低血压
1
0
0
0
1
1.5
3 讨论
肿瘤化疗最常见的剂量限制性毒性是骨髓抑制，其中以白细胞和中性粒细胞的减少最常见，既影响了化疗药物剂量的提高和化疗方案的如期进行，也增加了化疗所致白细胞、粒细胞减少所致感染和免疫功能降低的机会。人重组粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子为解决这一难题提供了有力手段。体外研究显示rhGM-CSF能诱导人骨髓细胞形成粒细胞集落形成单位(CFU-G)、巨噬细胞集落形成单位(CFU-M)和粒细胞/巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)，集落的大小和数目都有增加。临床研究显示，rhGM-CSF主要作用是刺激中性粒细胞的增殖和分化[1～3]，利百多属rhGM-CSF的国内产品。
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本研究采用随机，自身交叉对照方法观察了利百多预防肿瘤化疗所致WBC、ANC减少的临床效果和不良反应。结果表明，利百多可减轻化疗过程中WBC，ANC下降的程度，缩短WBC、ANC下降的持续时间，促进WBC、ANC恢复，尤其在化疗的第21天，明显减少了WBC<4.0×109/L的发生率，使化疗能按计划如期进行。此外，利百多对外周血单核细胞亦有一定促进作用，对血小板则没有明显影响。这与国外应用升白能的研究结果相似。本研究还观察到rhGM-CSF与粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)一样，对化疗后WBC、ANC增加的刺激作用呈双峰，这与石远凯报道不一致[4]。近年来普遍认为对化疗敏感肿瘤提高化疗剂量强度可提高化疗效果。rhGM-CSF的国外产品由于价格昂贵，限制其临床应用。利百多的临床使用为高剂量化疗提供了保障。
文献报道GM-CSF的不良反应在推荐剂量下多属轻中度，主要有发热，骨肌肉疼痛，乏力，注射局部红肿，硬结，皮疹，较少见的反应有低血压，支气管痉挛、水肿及毛细血管渗漏等综合征[5,6]。本研究结果表明利百多有与文献报道升白能类似的不良反应。全组未见有支气管痉挛和水肿等严重不良反应，但有1例患者发生低血压，值得注意。
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作者单位：周立强 冯奉仪 周思源 中国医学科学院肿瘤医院 北京市 100021
参考文献
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4 石远凯,孙燕,苏嵋,等.基因重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子预防化疗所致白细胞减少症的临床疗效观察.中华肿瘤杂志,1994;16(5):356
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(协作单位:中山医科大学肿瘤医院何友兼,徐瑞华,张力;解放军307医院宋三泰,江泽飞,鲍云华;华西医科大学附属医院郝德冶,杨玉琼,李志平;天津市肿瘤医院李丽庆,郝希山,崔秀珍), 百拇医药