辅料对X线造影剂碘海醇注射液稳定性的影响
作者：谢敏浩 罗世能 刘娅灵 邹霈 何拥军
单位：无锡 214063 江苏省原子医 学研究所
关键词：造影剂；碘海醇注射液；稳定性
中国现代应用药学000416 摘要 目的：考察不同辅料对国产碘海醇(Iohexol )注射液稳定性的影响。方法：测定高温灭菌前后6组不同辅料的碘海醇 注射液pH、碘离子浓度、含量变化。结果与结论：同时含三羟甲基氨基 甲烷(Tris，1.2mg/ml)、乙二胺四乙酸二钠钙(EDTA-Na2Ca，0.1mg/ml)2种辅料时，碘海醇 注射液最稳定。
The effects of booster on the stability of iohexol injections
Xie Minhao(Xie MH)，Luo Shineng(Luo SN)，Liu Yaling(Liu YL)，et al
, 百拇医药
(Jingsu Institute of Nuclear Medicine，Wuxi 214063)
ABSTRACT OBJECTIVE：To observe the effects of booster on t he stability of iohexol injection.METHOD:The pH values，the concentra tions of iodic ion and contents of iohexol injection were measured before and af ter sterilization at 120℃.RESULTS and CONCLUSION:The injection cont aining tris(hydroxymethyl) aminomethane(Tris，1.2mg/ml) and EDTA disodium calcium complex(EDTA-Na2Ca，0.1mg/ml) is the stablest.
, 百拇医药
KEY WORDS contrast medium，iohexol injection，stability
非离子型X线造影剂碘海醇(Iohexol)于80年代初由挪威奈科明公司推出，主要用于X-C T、DSA等X线诊断技术，由于其性能优良(水溶性好、粘度低、渗透压小、毒性低等)，毒副 反应发生率和严重程度显著低于泛影葡胺等离子型造影剂[1]，目前临床上正逐步取 代离子型造影剂。1995年，我们报道了磺海醇的化学合成[2]，并制备了碘海醇注射 液[3]。碘海醇中性溶液在120℃灭菌时，易发生环化反应，释放出无机碘化物，碘 海醇因分解而遭破坏，这给碘海醇注射液的生产带来了困难，因此需在碘海醇注射液中加入 适当的辅料作为稳定剂，以克服其高温灭菌时的不稳定性。据报道，三羟甲基氨基甲烷等辅 料在高温时能降低溶液的pH值，减少含碘有机物分解，冷却至室温后，pH又可恢复至中性， 故本实验选用三羟甲基氨基甲烷、乙二胺四乙酸二钠钙等辅料，对碘海醇注射液高温灭菌稳 定性进行了研究。
, 百拇医药
1 仪器和材料
1.1 仪器
pH-25型酸度计(上海雷磁仪器厂);YXQSG41.280电热手提式高压蒸汽消毒器(无锡市第二医 疗器械厂)。
1.2 实验材料
碘海醇(自制)；三羟甲基氨基甲烷(药用 级，西南制药一厂)；乙二胺四乙酸二钠钙(用药级，天津人民制药厂)；磷酸二氢钠(分析纯 ，连云港化学试剂厂)；碳酸氢钠(分析纯，上海虹光化工厂)；锌粉(分析纯，上海新华化工 厂)；0.001mol/L AgNO3滴定液(由0.1mol/L AgNO3滴定液按中国药典规定配制)。
2 实验方法与结果
2.1 实验方法
, http://www.100md.com
2.1.1 碘海醇注 射液的配制 称取碘海醇51.8g、辅料适量，加注射用水溶解，调节pH至中性，稀释至1 00ml，用微孔滤膜过滤，封装于10ml瓶中，于120℃灭菌20min，取出冷至室温，得含碘量为24 0mg/ml的碘海醇注射液。共配制分别含辅料三羟甲基氨基甲烷(Tris，1.2mg/ml)、乙二胺四 乙酸二钠钙(EDTA-Na2Ca，0.1mg/ml)、磷酸二氢钠(NaH2PO4，0.015mg/ml)、碳酸氢钠 (NaHCO3，0.017mg/ml)、同时含三羟甲基氨基甲烷(1.2mg/ml)和乙二胺四乙酸二钠钙(0.1m g/ml)以及不含辅料的6组碘海醇注射液。
2.1.2 碘海醇注射液pH值测 定 按中国药典规定方法测定6组碘海醇注射液灭菌前后pH值。
2.1.3 碘海醇注射液碘离子浓度测定 移取碘海醇注射液5ml，加重 蒸水15ml摇匀，冰乙酸调节溶液pH值至2.5～3.5加0.58% NaCl溶液2ml，以0.001mol/L AgNO 3滴定液滴定，以甘汞电极为参比电极、银电极为指示电极测定溶液电位，判定反应终点 ，计算碘离子浓度。
, 百拇医药
2.1.4 碘海醇注射液含量测定 精密量取上述注 射液1ml，加氢氧化钠试液30ml，摇匀，加锌粉1.0g，油浴加热回流30min，冷至室温，冷 凝管用少量水洗涤，过滤，烧瓶与滤瓶用水15ml×3洗涤，合并洗液和滤液，加冰醋酸5ml， 以0.1mol/L AgNO3滴定液滴定，以甘汞电极为参比电极、银电极为指示电极测定溶液电位 ，判定反应终点，计算碘海醇注射液含量。
2.1.5 碘海醇注射液长期 稳定性测定 同时含三羟甲基氨基甲烷(1.2mg/ml)和乙二胺四乙酸二钠钙(0.1mg/ml)的 碘海醇注射液室温放置2年，测定其pH值、碘离子浓度及含量。
2.2 实验结果
2.2.1 碘海醇注射液灭菌前后的pH值见表1。
表1 碘海醇注射液灭菌前后pH值 辅料
, 百拇医药
灭菌前pH
灭菌后pH
pH变化率/%
Tris
7.37
7.40
0.68
EDTA-Na2Ca
6.75
6.65
-1.48
Tris+EDTA-Na2Ca
, 百拇医药
7.16
7.20
0.56
NaH2PO4
6.82
6.55
-3.96
NaHCO3
7.10
6.77
-4.65
6.73
, 百拇医药
6.68
-0.74
2.2.2 碘海醇注射液灭菌前后碘离子浓度见表2。
2.2.3 碘海醇注射液灭菌前后含量见表3。
2.2.4 碘海醇注射液长期稳定性测定结果见表4。
3 讨 论
表2 碘海醇注射液灭菌前后碘离子浓度/μg.ml-1 ，n=3 辅 料
灭菌前Ⅰ-
灭菌后Ⅰ-
Ⅰ-变化率/%
, 百拇医药
Tris
25.51
28.23
10.66
EDTA-Na2Ca
23.94
27.03
12.91
Tris+EDTA-Na2Ca
25.07
25.85
3.03
, 百拇医药
NaH2PO4
25.99
29.03
11.70
NaHCO3
24.90
29.42
18.15
25.42
28.20
10.94
表3 碘海醇注射液灭菌前后含量/%，n=3 辅 料
, http://www.100md.com
灭菌前含量
灭 菌后含量
含量变化率/%
Tris
99.2
99.4
0 .2
EDTA-Na2Ca
99.1
98.9
0.2
Tris+EDTA-Na2Ca
, http://www.100md.com
99.5
99.6
0.1
NaH2PO4
99.8
99.8
0
NaHCO3
99.4
99.5
0.1
99.6
, 百拇医药
99.4
0.2
表4 碘海醇注射液室温放置2年稳定性测定/n =3 时间/月
pH
Ⅰ-/ μg.ml-1
含量/%
0
7.20
25.85
99.6
6
7.18
, 百拇医药
25.91
99.5
12
7.15
26.08
99.5
24
7.09
26.26
99.7
3.1 在碘海醇注射液含量测定中，将有机 碘通过化学反应转化为碘离子，碘离子用0.001mol/L AgNO3滴定液滴定，生成碘化银沉淀 ，测得碘离子含量，折算成碘海醇含量。碘海醇注射液高温灭菌时发生的环反应不影响碘海 醇含量，因为环化反应释放出的碘离子以碘化氢的形式存在，注射液pH值发生变化，碘离子 浓度也发生变化，但注射液中碘总量不发生变化，由此计算获得的含量不变；由表3可知， 灭菌前后不同辅料的各组注射液含量无明显变化，表明实验结果证实了这一点，可见单从含 量测定并不能反映注射液的稳定性。
, 百拇医药
3.2 表1，2实验结果显示 灭菌前后不同辅料的各组注射液pH值、 碘离子浓度均有一定变化，其中含碳酸氢钠的注射液的pH值、碘离子浓度变化最大，表明该 注射液最不稳定；同时含三羟甲基氨基甲烷及乙二胺四乙酸二钠钙的注射液的pH值、碘离子 浓度变化最小，表明该注射液最稳定。本实验表明，三羟甲基氨基甲烷与乙二胺四乙酸二钠 钙具有协同作用，含这2种辅料的注射液比只含三羟甲基氨基甲烷的注射液更稳定，这样进 一步提高了注射液的稳定性。
3.3 同时含三羟甲基氨基甲烷、乙二胺 四乙酸二钠钙2种辅料的碘海醇注射液，不仅在灭菌时显示良好的稳定性，在室温存放时也 极为稳定，室温存放2年，该注射液pH值、碘离子浓度、含量无明显变化，各项指标均符合 质量标准要求，说明选用这2种辅料较为合理。根据以上实验结果，我们选择了三羟甲基氨 基甲烷、乙二胺四乙酸二钠钙作为碘海醇注射液的辅料，其含量分别为1.2mg/ml和0.1mg/ml 。
参考文献
[1]Katayama H，et al.Adverse reaactions to ionic and non-ionic contrast media.Radiology，1990，175(3)∶621.
[2]罗世能，谢敏浩，奚月芬，等.非离子型x-CT造影剂磺 海醇的合成.中国医药工业杂志，1995，26(10)∶433.
[3]罗世能，谢敏浩，奚月芬，等.CT造影剂碘海醇注射液的 制备及动物实验.中国医学影像学杂志，1995，3(3)∶188.
收稿日期：1999-08-03, 百拇医药
单位：无锡 214063 江苏省原子医 学研究所
关键词：造影剂；碘海醇注射液；稳定性
中国现代应用药学000416 摘要 目的：考察不同辅料对国产碘海醇(Iohexol )注射液稳定性的影响。方法：测定高温灭菌前后6组不同辅料的碘海醇 注射液pH、碘离子浓度、含量变化。结果与结论：同时含三羟甲基氨基 甲烷(Tris，1.2mg/ml)、乙二胺四乙酸二钠钙(EDTA-Na2Ca，0.1mg/ml)2种辅料时，碘海醇 注射液最稳定。
The effects of booster on the stability of iohexol injections
Xie Minhao(Xie MH)，Luo Shineng(Luo SN)，Liu Yaling(Liu YL)，et al
, 百拇医药
(Jingsu Institute of Nuclear Medicine，Wuxi 214063)
ABSTRACT OBJECTIVE：To observe the effects of booster on t he stability of iohexol injection.METHOD:The pH values，the concentra tions of iodic ion and contents of iohexol injection were measured before and af ter sterilization at 120℃.RESULTS and CONCLUSION:The injection cont aining tris(hydroxymethyl) aminomethane(Tris，1.2mg/ml) and EDTA disodium calcium complex(EDTA-Na2Ca，0.1mg/ml) is the stablest.
, 百拇医药
KEY WORDS contrast medium，iohexol injection，stability
非离子型X线造影剂碘海醇(Iohexol)于80年代初由挪威奈科明公司推出，主要用于X-C T、DSA等X线诊断技术，由于其性能优良(水溶性好、粘度低、渗透压小、毒性低等)，毒副 反应发生率和严重程度显著低于泛影葡胺等离子型造影剂[1]，目前临床上正逐步取 代离子型造影剂。1995年，我们报道了磺海醇的化学合成[2]，并制备了碘海醇注射 液[3]。碘海醇中性溶液在120℃灭菌时，易发生环化反应，释放出无机碘化物，碘 海醇因分解而遭破坏，这给碘海醇注射液的生产带来了困难，因此需在碘海醇注射液中加入 适当的辅料作为稳定剂，以克服其高温灭菌时的不稳定性。据报道，三羟甲基氨基甲烷等辅 料在高温时能降低溶液的pH值，减少含碘有机物分解，冷却至室温后，pH又可恢复至中性， 故本实验选用三羟甲基氨基甲烷、乙二胺四乙酸二钠钙等辅料，对碘海醇注射液高温灭菌稳 定性进行了研究。
, 百拇医药
1 仪器和材料
1.1 仪器
pH-25型酸度计(上海雷磁仪器厂);YXQSG41.280电热手提式高压蒸汽消毒器(无锡市第二医 疗器械厂)。
1.2 实验材料
碘海醇(自制)；三羟甲基氨基甲烷(药用 级，西南制药一厂)；乙二胺四乙酸二钠钙(用药级，天津人民制药厂)；磷酸二氢钠(分析纯 ，连云港化学试剂厂)；碳酸氢钠(分析纯，上海虹光化工厂)；锌粉(分析纯，上海新华化工 厂)；0.001mol/L AgNO3滴定液(由0.1mol/L AgNO3滴定液按中国药典规定配制)。
2 实验方法与结果
2.1 实验方法
, http://www.100md.com
2.1.1 碘海醇注 射液的配制 称取碘海醇51.8g、辅料适量，加注射用水溶解，调节pH至中性，稀释至1 00ml，用微孔滤膜过滤，封装于10ml瓶中，于120℃灭菌20min，取出冷至室温，得含碘量为24 0mg/ml的碘海醇注射液。共配制分别含辅料三羟甲基氨基甲烷(Tris，1.2mg/ml)、乙二胺四 乙酸二钠钙(EDTA-Na2Ca，0.1mg/ml)、磷酸二氢钠(NaH2PO4，0.015mg/ml)、碳酸氢钠 (NaHCO3，0.017mg/ml)、同时含三羟甲基氨基甲烷(1.2mg/ml)和乙二胺四乙酸二钠钙(0.1m g/ml)以及不含辅料的6组碘海醇注射液。
2.1.2 碘海醇注射液pH值测 定 按中国药典规定方法测定6组碘海醇注射液灭菌前后pH值。
2.1.3 碘海醇注射液碘离子浓度测定 移取碘海醇注射液5ml，加重 蒸水15ml摇匀，冰乙酸调节溶液pH值至2.5～3.5加0.58% NaCl溶液2ml，以0.001mol/L AgNO 3滴定液滴定，以甘汞电极为参比电极、银电极为指示电极测定溶液电位，判定反应终点 ，计算碘离子浓度。
, 百拇医药
2.1.4 碘海醇注射液含量测定 精密量取上述注 射液1ml，加氢氧化钠试液30ml，摇匀，加锌粉1.0g，油浴加热回流30min，冷至室温，冷 凝管用少量水洗涤，过滤，烧瓶与滤瓶用水15ml×3洗涤，合并洗液和滤液，加冰醋酸5ml， 以0.1mol/L AgNO3滴定液滴定，以甘汞电极为参比电极、银电极为指示电极测定溶液电位 ，判定反应终点，计算碘海醇注射液含量。
2.1.5 碘海醇注射液长期 稳定性测定 同时含三羟甲基氨基甲烷(1.2mg/ml)和乙二胺四乙酸二钠钙(0.1mg/ml)的 碘海醇注射液室温放置2年，测定其pH值、碘离子浓度及含量。
2.2 实验结果
2.2.1 碘海醇注射液灭菌前后的pH值见表1。
表1 碘海醇注射液灭菌前后pH值 辅料
, 百拇医药
灭菌前pH
灭菌后pH
pH变化率/%
Tris
7.37
7.40
0.68
EDTA-Na2Ca
6.75
6.65
-1.48
Tris+EDTA-Na2Ca
, 百拇医药
7.16
7.20
0.56
NaH2PO4
6.82
6.55
-3.96
NaHCO3
7.10
6.77
-4.65
6.73
, 百拇医药
6.68
-0.74
2.2.2 碘海醇注射液灭菌前后碘离子浓度见表2。
2.2.3 碘海醇注射液灭菌前后含量见表3。
2.2.4 碘海醇注射液长期稳定性测定结果见表4。
3 讨 论
表2 碘海醇注射液灭菌前后碘离子浓度/μg.ml-1 ，n=3 辅 料
灭菌前Ⅰ-
灭菌后Ⅰ-
Ⅰ-变化率/%
, 百拇医药
Tris
25.51
28.23
10.66
EDTA-Na2Ca
23.94
27.03
12.91
Tris+EDTA-Na2Ca
25.07
25.85
3.03
, 百拇医药
NaH2PO4
25.99
29.03
11.70
NaHCO3
24.90
29.42
18.15
25.42
28.20
10.94
表3 碘海醇注射液灭菌前后含量/%，n=3 辅 料
, http://www.100md.com
灭菌前含量
灭 菌后含量
含量变化率/%
Tris
99.2
99.4
0 .2
EDTA-Na2Ca
99.1
98.9
0.2
Tris+EDTA-Na2Ca
, http://www.100md.com
99.5
99.6
0.1
NaH2PO4
99.8
99.8
0
NaHCO3
99.4
99.5
0.1
99.6
, 百拇医药
99.4
0.2
表4 碘海醇注射液室温放置2年稳定性测定/n =3 时间/月
pH
Ⅰ-/ μg.ml-1
含量/%
0
7.20
25.85
99.6
6
7.18
, 百拇医药
25.91
99.5
12
7.15
26.08
99.5
24
7.09
26.26
99.7
3.1 在碘海醇注射液含量测定中，将有机 碘通过化学反应转化为碘离子，碘离子用0.001mol/L AgNO3滴定液滴定，生成碘化银沉淀 ，测得碘离子含量，折算成碘海醇含量。碘海醇注射液高温灭菌时发生的环反应不影响碘海 醇含量，因为环化反应释放出的碘离子以碘化氢的形式存在，注射液pH值发生变化，碘离子 浓度也发生变化，但注射液中碘总量不发生变化，由此计算获得的含量不变；由表3可知， 灭菌前后不同辅料的各组注射液含量无明显变化，表明实验结果证实了这一点，可见单从含 量测定并不能反映注射液的稳定性。
, 百拇医药
3.2 表1，2实验结果显示 灭菌前后不同辅料的各组注射液pH值、 碘离子浓度均有一定变化，其中含碳酸氢钠的注射液的pH值、碘离子浓度变化最大，表明该 注射液最不稳定；同时含三羟甲基氨基甲烷及乙二胺四乙酸二钠钙的注射液的pH值、碘离子 浓度变化最小，表明该注射液最稳定。本实验表明，三羟甲基氨基甲烷与乙二胺四乙酸二钠 钙具有协同作用，含这2种辅料的注射液比只含三羟甲基氨基甲烷的注射液更稳定，这样进 一步提高了注射液的稳定性。
3.3 同时含三羟甲基氨基甲烷、乙二胺 四乙酸二钠钙2种辅料的碘海醇注射液，不仅在灭菌时显示良好的稳定性，在室温存放时也 极为稳定，室温存放2年，该注射液pH值、碘离子浓度、含量无明显变化，各项指标均符合 质量标准要求，说明选用这2种辅料较为合理。根据以上实验结果，我们选择了三羟甲基氨 基甲烷、乙二胺四乙酸二钠钙作为碘海醇注射液的辅料，其含量分别为1.2mg/ml和0.1mg/ml 。
参考文献
[1]Katayama H，et al.Adverse reaactions to ionic and non-ionic contrast media.Radiology，1990，175(3)∶621.
[2]罗世能，谢敏浩，奚月芬，等.非离子型x-CT造影剂磺 海醇的合成.中国医药工业杂志，1995，26(10)∶433.
[3]罗世能，谢敏浩，奚月芬，等.CT造影剂碘海醇注射液的 制备及动物实验.中国医学影像学杂志，1995，3(3)∶188.
收稿日期：1999-08-03, 百拇医药