微球给药系统的工艺优化研究
摘 要 目的：阐述微球制备工艺中的优化技术。方法：检索近年来国内外文献并进行整理和归纳。结果：单因素设计、正交设计、均匀设计、因子设计是目前微球工艺中常用的优化方法。结论：通过上述方法优化微球的制备工艺,可在一定条件下达到经济、高效的目的,更理想的优化技术尚有待研究。
关键词：微球给药系统、制备工艺、实验设计、优化
微球剂(microspheres)是一种将药物分散或包埋在多聚物中,形成粒径为微米级的球状载体给药系统。粒径小于1μm,可称为毫微球(nanospheres),这类剂型的研究与开发,对于发展控释与靶向给药系统具有重要意义。肝动脉栓塞术是目前治疗中晚期肝癌的首选疗法, 抗癌药物制成微球进行动脉栓塞,可起到阻断肝癌血供及局部缓慢释药的双重作用,从而发挥显著疗效[1]。控制微球的大小,静脉给药后,可以实现药物的肺部靶向[2]、肝靶向等。微球除可实现药物的靶向传输外, 还可用来提高生物利用度,调节释药速度等,从而满足多种实际需要,因而成为近年来新剂型研究的热点。
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依据所选材料、作用途径及药物性质等的不同,微球可以有不同的制备工艺。微球的制备影响因素多,筛选工作费时费力,而且工艺的重现性较差。为此,人们力图通过巧妙的实验设计来优化制备工艺,以达到经济、高效的目的。本文拟对微球制备工艺中的优化技术作一介绍。
1 单因素设计(single factor design)
单因素设计,顾名思义,就是固定其它因素,仅改变某一因素并考察其影响。实际上是一个逐步寻优的过程。即每一步实验都是在上一步最佳水平的基础上进行的,直至达到最佳目的。 与其它实验设计方法相比,单因素设计可不预先确定实验次数,所以,称之为序贯设计(sequential design)也未尝不可。喷雾干燥制备微球,具有工艺条件温和,利于工业化生产等优点。温和的工艺条件尤其适合包封蛋白、多肽类药物。Clarke等应用该技术成功地制备了聚乳酸(PLA)和聚乳酸-聚乙醇共聚物(PLGA)微球,同时考察了聚合物的类别、分子量、浓度和粘度对微球性能的影响[3]。有关的研究示例还可见文献[4]。
, 百拇医药
单因素实验方法简便、易行,可为其它实验设计提供初选信息。缺点是不能综合反映各种因素、水平间的交互作用,优化结果可能是局部优化,未必是最佳结果。
2 正交设计(orthogonal design)
正交设计是一种多因素多水平的科学实验安排方法。它是利用一套规格化的正交表合理安排实验,进而通过对实验结果的分析来获取有用信息。正交设计已在药学及其它领域的实验优化中得以广泛应用。Muller等采用正交中间组分设计优选出了交联固化白蛋白的制备工艺, 以白蛋白含量、水相体积比、乳化时间、戊二醛用量和药物量作为工艺参数,考察它们对毫微球粒径、多分散性和得率三项指标的影响。五个因素中,白蛋白含量及水相体积比对三项指标有显著的影响。该工艺可用于制备球形的、表面光滑、粒径小于200nm的毫微球,而且工艺重现性好[5]。国内有人[6]选择壳聚糖为载体材料,用乳化化学交联技术制备顺铂壳聚糖微球,在研究了影响微球制备的因素后,选定7个因素,每个因素取3个水平,用正交实验设计表L27(313)来安排实验。具体见表1。
, 百拇医药
表1 正交设计因素、水平表
因 素
水 平
1
2
3
A
壳聚糖浓度(%,W/V)
1
2
3
B
W/O体积比
, 百拇医药
1:1
1:20
1:40
C
乳化速度(r/min)
1200
900
700
D
顺铂/壳聚糖(W/W)
1:9
1:4
1:1.5
, 百拇医药
E
油相类型
棉籽油
橄榄油
液体石蜡
F
壳聚糖种类(脱乙酰度%)
74
77
85
G
固化时间(h)
1
, 百拇医药
2
3
参照文献[4，7]介绍的统计方法,以50～120μm粒子分布的百分数、微球的含药量、药物包封率为指标,对微球的制备工艺进行综合考察,其处理公式为:
式中Yi为三项指标的实验测得值;Ymax、Ymin为可接受的Yi的最大值、最小值,可根据以往的研究结果或经验设定;di为单个指标的优化指数,当Yimin,di计作O,Yi>Ymax,di计作1;DF为三项指标的总优化指数。由每次实验测得的Yi及设定的Ymax、Ymin可计算出di,进而求得DF。三项指标可接受的最大、最小值见表2。优选出的制备工艺为A3B2C1D3E1F1G3,具体方法是: 取60mg顺铂微粉,加入3ml3.0%(M/V)的壳聚糖(脱乙酰度为74%)溶液中,振荡混合均匀,滴入60ml含5%Span 85及0.5%Tween 20的棉籽油中,以1200r/min速度乳化15min,滴加25%戊二醛2ml,固化3h,洗涤、干燥后即得。由于考察的是多个指标的综合优化,与单一指标的优化结果相比,具有更高的科学性、可信性。依此工艺制备了6批微球样品,平均粒径为74.8±3.1μm,微球微铂含量为20.8%±0.4%,包封率为77.5%±1.5%,工艺稳定,重现性好。 表2 三┫钪副昕山邮艿淖畲蟆⒆钚≈?/font>
, 百拇医药
指 标
Ymax
Ymin
50～120μm粒子分布的百分数(%)
60
10
微球含药量(%,质量:质量)
30
药物包封率(%)
95
30
3 均匀设计(uniform design)
, 百拇医药
均匀设计是我国数学家王元和方开泰于70年代初发明的一种新型实验设计方法。与正交设计相比,均匀设计抛开了正交设计“整齐可比”的特点,只考虑试验点的“均匀分散”性,即寻找一些散布均匀的点集,利用这些点集来安排实验,从而使实验次数大为减少。同正交设计利用正交表一样,均匀设计也须借助均匀实验设计表来完成。程宇慧等运用均匀设计优选了白蛋白微球的制备工艺[8],经预试和总结文献资料,选取对微球的成形、外观、大小及分布有影响的6个因素,即油相类型X1(以粘度表示)、W/O体积比X2、Span 80用量X3(ml)、超声均化时间X4(min)、甲醛用量X5(ml)、固化时间X6(min),每个因素选12个水平,按U12(128)表安排试验,见表3。 表3 均匀设计实验安排
1试验号
, http://www.100md.com
因 素
X1
X2
X3
X4
X5
X6
1
22.6242
0.0250
0.4
20
, http://www.100md.com
1.44
50
2
22.6242
0.0167
3.0
10
0.80
45
3
22.6242
0.0167
0.6
, 百拇医药
25
0.16
30
4
73.9130
0.0125
4.0
15
2.61
15
5
73.9130
0.0100
, 百拇医药
1.0
10
0.95
60
6
73.9130
0.0100
5.0
20
0.19
45
7
59.3123
, 百拇医药
0.0250
0
15
2.16
30
8
59.3123
0.0250
1.2
25
1.44
15
9
, http://www.100md.com
59.3123
0.0167
0
20
0.16
60
10
585.7242
0.0125
2.4
10
2.61
45
, 百拇医药
11
585.7242
0.0125
0
25
1.74
30
12
585.7242
0.0100
3.0
15
0.95
, 百拇医药
15
对各种条件下制得的微球,根据其外观、色泽、疏松程度、水中分散的难易程度及微球成形的好坏、大小及均匀程度进行综合打分,数据经多元逐步回归处理,得回归方程y=0.4455+0.1793X1-0.1437X3-0.1134X4-0.0941X5-0.0924X6
结合实验观察的范围,优化出白蛋白微球最佳制备工艺:X1=585.7(蓖麻油),X2=0.01(O/W=1/100),X3=0(不加Span 80),X4=10(超声匀化10min),X5=0.19(甲醛0.19ml),X6=15(固化15min)。以优化工艺安排实验,制得的微球得分在理论预报范围内。
, 百拇医药
均匀设计法用于微球制备工艺筛选,计算机辅助数据处理,可使优化的工艺科学性强、可信度高、重现性好。但在进行制备条件的初选时,既要考虑影响因素,又要顾及各因素的水平, 应用均匀设计则不方便,此时宜先进行单因素试验,初选主要因素后,再依均匀设计安排试验[9]。
4 因子设计(factorial design)
因子设计将每个因素的所有水平都互相组合在一起,总的实验数是各因素水平数的乘积,例如,若为3个因素,每个因素取2个水平,实验总数为2×2×2=23=8;如每个因素取3个水平, 实验总数为33=27。对于多因素不同水平的因子设计,总的实验数仍是各因素水平数的乘积, 例如,因素为3,其中一个因素为3水平,另两个因素为2水平,则实验总数为3×2×2=12。可见,因子设计的水平不宜过多,一般取2或3。国外应用因子设计进行微球工艺优化的报导较多[10～12],国内则未见报导。为了考察搅拌速度、CaCl2浓度以及分散介质的组成对茶碱微球特性的影响,Gohel等以药物溶出90%(t90)为指标,应用33因子设计优化制备工艺[11],选择的因素及水平见表4。基本工艺为:1g茶碱混悬于10ml20%(W/V)藻酸钠溶液中(50℃),小心加入50ml重、轻质液体石蜡混合的介质中,分散介质内含40mg丁二酸二辛酯磺酸钠(dioctylsulphosuccinate sodium)。搅拌5min成W/O乳,加入10ml CaCl2溶液,继续搅拌5min,过滤、洗涤、干燥后装入硬胶囊。
, 百拇医药
表4 33因子设计因素水平表
因 素
水 平
低
中
高
搅拌速度X1(r/min)
500
1000
1500
CaCl2浓度X2(%,W/V)
, 百拇医药 5
10
15
重质石蜡用量(%,V/V)
0
25
50
水平赋值
-1
0
1
按照USPⅩ Ⅹ Ⅱ,转蓝法测定微球的体外释药性能,结果见表5。转速:50r/min,溶出介质:蒸馏水,37±0.5℃。数据经计算机处理,并考虑X1、X2、X3间交互作用,回归方程为:t90=426.0-36.0X1+86.0X2+19.6X3+4.66X1X2+0.166X1X3-6.75X2X3+6.5X1X2X3
, 百拇医药
忽略X1、X2、X3间的交互作用,所得结果经方差分析,F=0.62(4,19)=2.90,P>0.05,即此时交互作用的影响不显著。相应的回归方程变为:t90=426.0-36.0X1+86.0X2+19.6X3
由上式可看出,选择低水平X1和高水平的X2、X3,有益于茶碱的缓释。以X1=0、X2=0.4、X3=-0.091进行预测,实际测得值与预测值能够很好地吻合。表5 33因子设计试验安排
试验号
因 素
, http://www.100md.com
t90(min)
X1
X2
X3
1
-1
-1
-1
336
2
-1
-1
, http://www.100md.com
0
351
3
-1
-1
1
418
4
-1
0
-1
456
5
-1
, http://www.100md.com
0
0
496
6
-1
0
1
497
7
-1
1
-1
507
8
, 百拇医药
-1
1
0
532
9
-1
1
1
530
10
0
-1
-1
330
, http://www.100md.com
11
0
-1
0
320
12
0
-1
1
363
13
0
0
-1
, 百拇医药
429
14
0
0
0
447
15
0
0
1
437
16
0
1
, http://www.100md.com
-1
509
17
0
1
0
542
18
0
1
1
527
19
1
, http://www.100md.com
-1
-1
276
20
1
-1
0
279
21
1
-1
1
345
22
, http://www.100md.com
1
0
-1
377
23
1
0
0
384
24
1
0
1
394
, 百拇医药
25
1
1
-1
448
26
1
1
0
462
27
1
1
1
, 百拇医药
510
有趣的是,Gohel等人又报导了另一研究结果[12]。他们以磷酸缓冲液(pH=7.2)为溶出介质,测定了双氯芬酸钠(dioclofenal sodium)微球的体外溶出t80,所得结果经回归处理,方差分析,最终得回归方程为:t80=426.296-51.22X1+58.28X2+27.22X3+13.08X1X2+11.92X2X3
提示X1、X2之间,X2、X3之间存在交互作用,说明搅拌速度(X1)、分散介质的组成(X3)都会影响CaCl2(X2)与藻酸钠的交联,从而影响双氯芬酸钠的溶出。
, 百拇医药
可见,因子设计与正交设计、均匀设计一样,除利于多因素多水平的实验设计外,同样适合因素间交互作用的研究。因子设计的缺点是因素的水平数不宜大,否则试验次数太多。
结语
正交设计、均匀设计、因子设计都是对已有的因素水平作出判断,这些因素、水平一般通过单因素试验来初选。人们更多地希望通过较少的实验,就能使所考察的指标达到最佳,而此时的因素、水平并不一定包含在已做过的实验中,即可能是预实验以外的因素、水平。球面对称设计有可能实现这一目标[13]。可以相信,随着数学、计算机技术的飞速发展,必将涌现更多更理想的优化技术,从而为微球这一新型药物载体发挥巨大作用带来契机。
作者单位：南京 210009 中国药科大学药剂教研室
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[6]Wang YM,Sato H,Adachi I,et al.Optimization of the formulation design of chitosan microspheres containing cisplatin.J Pharm Sci,1996,85(11)∶1204.
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, 百拇医药
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[11]Gohel MC,Jani GK,Amin AF,et al.Application of classical experimental design for the development of theophylline microspheres.J Controlled Release,1997,45∶265.
[12]Gohel MC,Amin AF.Formulation optimization of controlled release diclofenac sodium microspheres using factorial design.J Controlled Release,1998,51∶115.
[13]盛海林,涂家生.球面对称设计在药剂学上的应用.中国药科大学学报,1996,27(4)∶211., http://www.100md.com
关键词：微球给药系统、制备工艺、实验设计、优化
微球剂(microspheres)是一种将药物分散或包埋在多聚物中,形成粒径为微米级的球状载体给药系统。粒径小于1μm,可称为毫微球(nanospheres),这类剂型的研究与开发,对于发展控释与靶向给药系统具有重要意义。肝动脉栓塞术是目前治疗中晚期肝癌的首选疗法, 抗癌药物制成微球进行动脉栓塞,可起到阻断肝癌血供及局部缓慢释药的双重作用,从而发挥显著疗效[1]。控制微球的大小,静脉给药后,可以实现药物的肺部靶向[2]、肝靶向等。微球除可实现药物的靶向传输外, 还可用来提高生物利用度,调节释药速度等,从而满足多种实际需要,因而成为近年来新剂型研究的热点。
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依据所选材料、作用途径及药物性质等的不同,微球可以有不同的制备工艺。微球的制备影响因素多,筛选工作费时费力,而且工艺的重现性较差。为此,人们力图通过巧妙的实验设计来优化制备工艺,以达到经济、高效的目的。本文拟对微球制备工艺中的优化技术作一介绍。
1 单因素设计(single factor design)
单因素设计,顾名思义,就是固定其它因素,仅改变某一因素并考察其影响。实际上是一个逐步寻优的过程。即每一步实验都是在上一步最佳水平的基础上进行的,直至达到最佳目的。 与其它实验设计方法相比,单因素设计可不预先确定实验次数,所以,称之为序贯设计(sequential design)也未尝不可。喷雾干燥制备微球,具有工艺条件温和,利于工业化生产等优点。温和的工艺条件尤其适合包封蛋白、多肽类药物。Clarke等应用该技术成功地制备了聚乳酸(PLA)和聚乳酸-聚乙醇共聚物(PLGA)微球,同时考察了聚合物的类别、分子量、浓度和粘度对微球性能的影响[3]。有关的研究示例还可见文献[4]。
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单因素实验方法简便、易行,可为其它实验设计提供初选信息。缺点是不能综合反映各种因素、水平间的交互作用,优化结果可能是局部优化,未必是最佳结果。
2 正交设计(orthogonal design)
正交设计是一种多因素多水平的科学实验安排方法。它是利用一套规格化的正交表合理安排实验,进而通过对实验结果的分析来获取有用信息。正交设计已在药学及其它领域的实验优化中得以广泛应用。Muller等采用正交中间组分设计优选出了交联固化白蛋白的制备工艺, 以白蛋白含量、水相体积比、乳化时间、戊二醛用量和药物量作为工艺参数,考察它们对毫微球粒径、多分散性和得率三项指标的影响。五个因素中,白蛋白含量及水相体积比对三项指标有显著的影响。该工艺可用于制备球形的、表面光滑、粒径小于200nm的毫微球,而且工艺重现性好[5]。国内有人[6]选择壳聚糖为载体材料,用乳化化学交联技术制备顺铂壳聚糖微球,在研究了影响微球制备的因素后,选定7个因素,每个因素取3个水平,用正交实验设计表L27(313)来安排实验。具体见表1。
, 百拇医药
表1 正交设计因素、水平表
因 素
水 平
1
2
3
A
壳聚糖浓度(%,W/V)
1
2
3
B
W/O体积比
, 百拇医药
1:1
1:20
1:40
C
乳化速度(r/min)
1200
900
700
D
顺铂/壳聚糖(W/W)
1:9
1:4
1:1.5
, 百拇医药
E
油相类型
棉籽油
橄榄油
液体石蜡
F
壳聚糖种类(脱乙酰度%)
74
77
85
G
固化时间(h)
1
, 百拇医药
2
3
参照文献[4，7]介绍的统计方法,以50～120μm粒子分布的百分数、微球的含药量、药物包封率为指标,对微球的制备工艺进行综合考察,其处理公式为:
式中Yi为三项指标的实验测得值;Ymax、Ymin为可接受的Yi的最大值、最小值,可根据以往的研究结果或经验设定;di为单个指标的优化指数,当Yi
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指 标
Ymax
Ymin
50～120μm粒子分布的百分数(%)
60
10
微球含药量(%,质量:质量)
30
药物包封率(%)
95
30
3 均匀设计(uniform design)
, 百拇医药
均匀设计是我国数学家王元和方开泰于70年代初发明的一种新型实验设计方法。与正交设计相比,均匀设计抛开了正交设计“整齐可比”的特点,只考虑试验点的“均匀分散”性,即寻找一些散布均匀的点集,利用这些点集来安排实验,从而使实验次数大为减少。同正交设计利用正交表一样,均匀设计也须借助均匀实验设计表来完成。程宇慧等运用均匀设计优选了白蛋白微球的制备工艺[8],经预试和总结文献资料,选取对微球的成形、外观、大小及分布有影响的6个因素,即油相类型X1(以粘度表示)、W/O体积比X2、Span 80用量X3(ml)、超声均化时间X4(min)、甲醛用量X5(ml)、固化时间X6(min),每个因素选12个水平,按U12(128)表安排试验,见表3。 表3 均匀设计实验安排
1试验号
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因 素
X1
X2
X3
X4
X5
X6
1
22.6242
0.0250
0.4
20
, http://www.100md.com
1.44
50
2
22.6242
0.0167
3.0
10
0.80
45
3
22.6242
0.0167
0.6
, 百拇医药
25
0.16
30
4
73.9130
0.0125
4.0
15
2.61
15
5
73.9130
0.0100
, 百拇医药
1.0
10
0.95
60
6
73.9130
0.0100
5.0
20
0.19
45
7
59.3123
, 百拇医药
0.0250
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15
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8
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0.0250
1.2
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15
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59.3123
0.0167
0
20
0.16
60
10
585.7242
0.0125
2.4
10
2.61
45
, 百拇医药
11
585.7242
0.0125
0
25
1.74
30
12
585.7242
0.0100
3.0
15
0.95
, 百拇医药
15
对各种条件下制得的微球,根据其外观、色泽、疏松程度、水中分散的难易程度及微球成形的好坏、大小及均匀程度进行综合打分,数据经多元逐步回归处理,得回归方程y=0.4455+0.1793X1-0.1437X3-0.1134X4-0.0941X5-0.0924X6
结合实验观察的范围,优化出白蛋白微球最佳制备工艺:X1=585.7(蓖麻油),X2=0.01(O/W=1/100),X3=0(不加Span 80),X4=10(超声匀化10min),X5=0.19(甲醛0.19ml),X6=15(固化15min)。以优化工艺安排实验,制得的微球得分在理论预报范围内。
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均匀设计法用于微球制备工艺筛选,计算机辅助数据处理,可使优化的工艺科学性强、可信度高、重现性好。但在进行制备条件的初选时,既要考虑影响因素,又要顾及各因素的水平, 应用均匀设计则不方便,此时宜先进行单因素试验,初选主要因素后,再依均匀设计安排试验[9]。
4 因子设计(factorial design)
因子设计将每个因素的所有水平都互相组合在一起,总的实验数是各因素水平数的乘积,例如,若为3个因素,每个因素取2个水平,实验总数为2×2×2=23=8;如每个因素取3个水平, 实验总数为33=27。对于多因素不同水平的因子设计,总的实验数仍是各因素水平数的乘积, 例如,因素为3,其中一个因素为3水平,另两个因素为2水平,则实验总数为3×2×2=12。可见,因子设计的水平不宜过多,一般取2或3。国外应用因子设计进行微球工艺优化的报导较多[10～12],国内则未见报导。为了考察搅拌速度、CaCl2浓度以及分散介质的组成对茶碱微球特性的影响,Gohel等以药物溶出90%(t90)为指标,应用33因子设计优化制备工艺[11],选择的因素及水平见表4。基本工艺为:1g茶碱混悬于10ml20%(W/V)藻酸钠溶液中(50℃),小心加入50ml重、轻质液体石蜡混合的介质中,分散介质内含40mg丁二酸二辛酯磺酸钠(dioctylsulphosuccinate sodium)。搅拌5min成W/O乳,加入10ml CaCl2溶液,继续搅拌5min,过滤、洗涤、干燥后装入硬胶囊。
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表4 33因子设计因素水平表
因 素
水 平
低
中
高
搅拌速度X1(r/min)
500
1000
1500
CaCl2浓度X2(%,W/V)
, 百拇医药 5
10
15
重质石蜡用量(%,V/V)
0
25
50
水平赋值
-1
0
1
按照USPⅩ Ⅹ Ⅱ,转蓝法测定微球的体外释药性能,结果见表5。转速:50r/min,溶出介质:蒸馏水,37±0.5℃。数据经计算机处理,并考虑X1、X2、X3间交互作用,回归方程为:t90=426.0-36.0X1+86.0X2+19.6X3+4.66X1X2+0.166X1X3-6.75X2X3+6.5X1X2X3
, 百拇医药
忽略X1、X2、X3间的交互作用,所得结果经方差分析,F=0.62
由上式可看出,选择低水平X1和高水平的X2、X3,有益于茶碱的缓释。以X1=0、X2=0.4、X3=-0.091进行预测,实际测得值与预测值能够很好地吻合。表5 33因子设计试验安排
试验号
因 素
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t90(min)
X1
X2
X3
1
-1
-1
-1
336
2
-1
-1
, http://www.100md.com
0
351
3
-1
-1
1
418
4
-1
0
-1
456
5
-1
, http://www.100md.com
0
0
496
6
-1
0
1
497
7
-1
1
-1
507
8
, 百拇医药
-1
1
0
532
9
-1
1
1
530
10
0
-1
-1
330
, http://www.100md.com
11
0
-1
0
320
12
0
-1
1
363
13
0
0
-1
, 百拇医药
429
14
0
0
0
447
15
0
0
1
437
16
0
1
, http://www.100md.com
-1
509
17
0
1
0
542
18
0
1
1
527
19
1
, http://www.100md.com
-1
-1
276
20
1
-1
0
279
21
1
-1
1
345
22
, http://www.100md.com
1
0
-1
377
23
1
0
0
384
24
1
0
1
394
, 百拇医药
25
1
1
-1
448
26
1
1
0
462
27
1
1
1
, 百拇医药
510
有趣的是,Gohel等人又报导了另一研究结果[12]。他们以磷酸缓冲液(pH=7.2)为溶出介质,测定了双氯芬酸钠(dioclofenal sodium)微球的体外溶出t80,所得结果经回归处理,方差分析,最终得回归方程为:t80=426.296-51.22X1+58.28X2+27.22X3+13.08X1X2+11.92X2X3
提示X1、X2之间,X2、X3之间存在交互作用,说明搅拌速度(X1)、分散介质的组成(X3)都会影响CaCl2(X2)与藻酸钠的交联,从而影响双氯芬酸钠的溶出。
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可见,因子设计与正交设计、均匀设计一样,除利于多因素多水平的实验设计外,同样适合因素间交互作用的研究。因子设计的缺点是因素的水平数不宜大,否则试验次数太多。
结语
正交设计、均匀设计、因子设计都是对已有的因素水平作出判断,这些因素、水平一般通过单因素试验来初选。人们更多地希望通过较少的实验,就能使所考察的指标达到最佳,而此时的因素、水平并不一定包含在已做过的实验中,即可能是预实验以外的因素、水平。球面对称设计有可能实现这一目标[13]。可以相信,随着数学、计算机技术的飞速发展,必将涌现更多更理想的优化技术,从而为微球这一新型药物载体发挥巨大作用带来契机。
作者单位：南京 210009 中国药科大学药剂教研室
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