2-(E)-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)环戊酮类化合物的合成及其抗炎活性
作者：徐莉英 董金华 陈国良 王敏伟 计志忠
单位：沈阳药科大学制药系，沈阳 110015
关键词：2-(E)-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)环戊酮；Mannich碱；抗炎
中国药物化学杂志000401 摘 要 设计合成了9个未见文献报道的2-(E)-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)环戊酮Mannich碱类化合物，初步药理实验结果显示：其中两个化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀有较强的抑制作用.
Synthesis and Antiinflammatory Activity of 2-(E)-(3,5-di-tert-
butyl-4-hydroxybenzylidene)cyclopentanone and Its Derivatives
, 百拇医药
Xu Liying，Dong Jinhua，Chen Guoliang，Wang Minwei，Ji Zhizhong
(Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110015)
Abstract Nine new Mannich bases of 2-(E)-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzylidene)cyclopentanone were synthesized and screened for antiinflammatory activity.Preliminary pharmacological tests showed that two compounds of them exerted appreciable inhibitory effects on xylene-induced ear edema in mice.
, 百拇医药
Key words 2-(E)-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidene)cyclopentanone；Mannich base；antiinflammation
花生四烯酸经环氧酶和5-脂氧酶代谢时以及代谢伴随的免疫反应中生成的活性氧自由基能造成组织损伤、炎症加剧，是炎症病理过程的重要因素之一〔1，2〕.科学家们在研究自由基清除剂和抗氧化剂的过程中发现了2,6-二叔丁基酚类抗炎药物.这类新型药物的结构特点是酚羟基对位通过一个亚甲基与五元环或六元环相连，且环上存在一个与亚甲基共轭的羰基〔3〕.在过去的研究中，本文作者曾发现α-取代亚甲基环戊酮及其Mannich碱具有较好的抗炎活性〔4～6〕.在此基础上结合上述两类化合物的结构特点合成了2-(E)-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)环戊酮及其Mannich碱，初步活性筛选证实其中某些化合物具有较强的抗炎活性.目标化合物的合成路线如图1所示.
, 百拇医药
Fig.1 The synthetic route of the target compounds
1 实验部分
熔点用Yanaco显微熔点测定仪测定，温度未经校正.红外光谱用Bruker IR-FIS-55型光谱仪测定，溴化钾压片.核磁共振氢谱用Bruker ARX-300型核磁共振仪测定.质谱用Finnigan SSQ-710型质谱仪测定，解离电压70ev.
1.1 3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛的合成
在反应瓶中加入61.5 g(0.3 mol)2,6-二叔丁基酚、42 g(0.3 mol)六次甲基四胺、200 mL冰醋酸及40 mL水，搅拌回流9 h，冷至室温后，倾入100 mL冰水中，滤出固体，水洗，干燥，得60 g浅黄色片状结晶，收率：85.5%，mp 189～192℃(文献〔7〕mp 187～189℃).
, 百拇医药
1.2 2-(E)-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)环戊酮(Ⅱ)的合成
将23.6 g(0.1 mol)3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛加热溶于150 mL苯中，冷却后滴加23 g(0.15 mol)新制的N-环戊烯基吗啉，搅拌回流，以苯带水，反应17 h，冷却下滴加6 mol*L-1的盐酸64 mL，室温下搅拌2 h.分出有机层，水层用苯萃取，萃取液与有机层合并，水洗至中性.苯溶液浓缩后，析出棕色固体，抽滤，干燥，用石油醚-乙醇重结晶，得18.0 g土黄色柱状结晶，收率：60.0%，mp 152～154℃.
1.3 化合物(Ⅲa)～(Ⅲd)的合成
将10 mmol盐酸二甲胺或杂环胺溶于20 mL无水乙醇中，用浓盐酸调pH 3～4，加入25 mmol多聚甲醛和10 mmol(Ⅱ)，搅拌回流1 h后再加入10 mmol多聚甲醛，然后继续回流2.5 h.反应液浓缩后加入10 mL无水乙醚，过滤析出的固体，用无水乙醇-丙酮重结晶.
, 百拇医药
1.4 化合物(Ⅳf)～(Ⅳj)的合成
将6 mmol取代苯胺、3 mmol(Ⅲa)及20 mL 50%的乙醇置于反应瓶中，室温下搅拌12～24 h，滤出沉淀，水洗，干燥后用丙酮重结晶.
合成的目标化合物经波谱测试确证结构，理化数据见表1.
Tab.1 Structures,spectral and experimental data of the target compounds Compd.
Am or R
mp/℃
Yield/%
1H-NMR δ
, 百拇医药
IR /cm-1
MS m/z
Ⅱ
152～154
60.0
1.46(s,18H),2.04(m,2H),2.40(m,2H),2.97(m,2H),5.54(s,1H),7.38(m,1H),7.42(m,2H)
3596(νOH),1710(νC=O),1620、1593(νC=C)
301(28),300(M+,100)285(68),243(6),229(30),141(6),128(8),115(10),107(6),57(15)
, 百拇医药
Ⅲa
N(CH3)2*HCl
162～166
40.5
1.46(s,18H),1.79(m,1H),2.89(s,6H),3.04(m,4H),3.52(m,1H),5.62(s,1H),7.42(,s,2H),7.45(s,1H),12.6(s,1H)
3494(νOH),2600(νNH+),1701(νC=O),1615、1593(νC=C)
357(M+,24),312(8),297(4),255(3),241(3),59(6),58(100),57(10)
, 百拇医药
Ⅲb
145～151
48.1
1.46(s,18H),1.82(m,1H),2.54(m,7H),2.89(m,3H),3.75(m,4H),5.57(s,1H),7.42(s,1H),7.44(s,2H)
3541(νOH),1706(νC=O),1623、1593(νC=C)
399(M+,29),312(14),297(6),255(4),241(4),102(11),101(20),100(100),99(37),98(11),57(17)
Ⅲc
, 百拇医药
134～136
31.3
1.46(s,18H),1.82(m,1H),2.20～2.70(m,7H),2.80～3.00(m,3H),3.75(m,4H),5.57(s,1H),7.41(s,1H),7.43(s,2H)
3417(νOH),1704(νC=O),1620、1596、1512(νC=C)
383(M+),312(100),313(60),314(13),297(41),255(28),241(31),84(55),83(16),70(12),57(39)
Ⅲd
156～160
, http://www.100md.com
27.6
1.46(s,19H),1.78(m,4H),2.81(m,2H),2.95(m,7H),3.47(m,3H),7.41(s,3H)
3614(νOH),2625、2526(νNH+),1707(νC=O),1623、1592(νC=C)
397(M+,29),312(53),297(21),255(16),241(16),99(19),98(100),97(88),84(20),57(21)
Ⅳf
CH3
132～135
, 百拇医药
55.6
1.46(s,18H),1.72(m,1H),2.24(s,3H),2.33(m,1H),2.73(m,1H),2.85(m,1H),3.00(m,1H),3.39(m,2H),5.55(s,1H),6.65(d,2H),7.00(d,2H),7.42(s,3H)
3581(νOH),3355(νNH),1686(νC=O),1611、1592、1574(νC=C)
420(M+1,13),419(M+,44),312(15),301(22),300(100),285(8),121(8),120(100),57(13)
Ⅳg
, 百拇医药 OCH3
123～125
54.0
1.46(s,18H),1.74(m,1H),2.33(m,1H),2.69(m,1H),2.86(m,1H),3.00(m,1H),3.32(m,2H),3.75(s,3H),5.55(s,1H),6.67(d,2H),6.79(d,2H),7.42(m,3H)
3582(νOH),3344(νNH),1684(νC=O),1612、1593、1574(νC=C)
435(M+,56),301(19),300(88),136(100),123(16),108(12),57(17)
, 百拇医药
Ⅳh
OC2H5
138～140
63.0
1.27(t.3H),1.48(s,18H),1.74(m,1H),2.36(m,1H),2.74(m,1H),2.88(m,1H),3.02(m,1H),3.38(m,2H),3.99(q,2H),5.58(s,1H),6.74(d,2H),6.81(d,2H),7.74(s,3H)
3586(νOH),3374(νNH),1684(νC=O),1611、1592、1512(νC=C)
450(M+1,11),449(M+,44),312(24),300(100),297(10),150(57),137(25),57(13)
, 百拇医药
(to be continued)
Continued Tab.1 Compd.
Am or R
mp/℃
Yield/%
1H-NMR δ
IR /cm-1
MS m/z
Ⅳi
Cl
165～167
, http://www.100md.com
46.6
1.46(s,18H),1.71(m,1H),2.35(m,1H),2.68(m,1H),2.88(m,1H),3.02(m,1H),3.34(d,2H),5.57(s,1H),6.62(d,2H),7.13(d,2H),7.42(s,3H)
3614(νOH),3372(νNH),1695(νC=O),1616、1598、1505(νC=C)
441(M+2,25),439(M+,73),312(70),300(100),297(23),285(25),243(29),206(34),187(21),140(95),127(40),57(43)
Ⅳj
, 百拇医药
Br
175～177
52.9
1.46(s,18H),1.71(m,1H),2.34(m,1H),2.69(m,1H),2.87(m,1H),3.00(m,1H),3.35(m,2H),5.56(s,1H),6.58(m,2H),7.27(m,2H),7.42(m,3H)
3612(νOH),3373(νNH),1694(νC=O),1617、1593、1503(νC=C)
483(M+),312(100),300(12),297(47),255(32),214(34),173(41),171(44),92(18),65(25),57(22)
, 百拇医药
1.5 抗炎活性试验
昆明种小鼠，体重18～22 g，禁食12 h后随机分组，每组10只，雌雄各半，灌胃给药45 min后，右耳涂二甲苯0.03 mL/只致炎.15 min后处死小鼠，用直径7 mm打孔器在双耳对称处打下耳片称重.以右左耳片重量差值为肿胀度指标，将对照组与给药组进行统计学处理，计算抑制率，结果见表2.Tab.2 Inhibitory effects on xylene-induced ear edema in mice Compd.
Number of mice
Dose/mg*kg-1
Administration
Inhibition/%
, http://www.100md.com P
Aspirin
10
200
ig
51.3
<0.001
Ⅱ
10
200
ig
41.9
<0.05
, 百拇医药
10
100
ig
—
Ⅲa
10
200
ig
60.1
<0.05
10
100
ig
, 百拇医药 49.5
<0.01
Ⅲb
10
200
ig
63.1
<0.001
10
100
ig
34.4
<0.05
, 百拇医药
Ⅲc
10
200
ig
31.1
<0.05
10
100
ig
21.3
>0.05
Ⅳf
10
, http://www.100md.com
200
ig
—
Ⅳh
10
200
ig
9.2
>0.05
Ⅳi
10
200
ig
, http://www.100md.com 2.2
2 结果与讨论a.在3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛的合成中，以乙酸代替文献〔7〕中的三氟乙酸，降低了合成成本且提高了收率.
b.2-(E)-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)环戊酮(Ⅱ)在200 mg*kg-1剂量时具有较好的抗炎活性，在100 mg*kg-1剂量时无活性，表明虽然(Ⅱ)在结构上与2,6-二叔丁基酚类化合物BF-389、KME-4、E-5110相类似，但其抗炎作用较弱.
c.(Ⅲa)、(Ⅲb)在200 mg*kg-1剂量时对二甲苯诱导的小鼠足肿胀的抑制率超过60%，在100 mg*kg-1剂量时仍有较好的抗炎活性；而(Ⅳf)、(Ⅳh)、(Ⅳi)抗炎活性很弱，表明2-(E)-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)环戊酮的脂肪胺曼尼希碱与芳香胺曼尼希碱的抗炎活性存在显著的差异.
, http://www.100md.com
国家自然科学基金资助项目 No.39870892
参 考 文 献
1，Fantone JC,Ward PA.Role of oxygen-derive free radicals and metabolites in leukocyte-dependent inflammatory reaction.Am J Pathol,1982,107(3):397～400
2，Gashman JN.Peripheral antinociceptive modulation by NSAIDs.Drugs,1996,52(Supple5)：13～23
3，刘鹰翔，计志忠.2,6-二叔丁基酚类新型抗炎药的研究进展.国外医药——合成药、生化药、制剂分册，1996，17(6)：324～327
, 百拇医药
4，周淑兰，计志忠.环戊酮衍生物的合成及抗癌、抗炎活性.中国药物化学杂志，1990，1(1)：26～33
5，陈海涛，景永奎，计志忠，等.2-(E)-取代苯亚甲基环戊酮Mannich碱盐酸盐类化合物的合成和抗癌、抗炎活性研究.药学学报，1991，26(3)：183～192
6，董金华，徐莉英，秦华，等.2-(E)-苯亚甲基-5-(N-取代胺甲基)环戊酮的合成及抗炎作用.药学学报，1998，33(5)：344～349
7，Smith WE.Formation of aromatic compounds with hexamethylenetetramine and trifluoroacetic acid.J Org Chem，1972，37(24)：3972～3973
收稿日期：2000-07-17, 百拇医药
单位：沈阳药科大学制药系，沈阳 110015
关键词：2-(E)-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)环戊酮；Mannich碱；抗炎
中国药物化学杂志000401 摘 要 设计合成了9个未见文献报道的2-(E)-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)环戊酮Mannich碱类化合物，初步药理实验结果显示：其中两个化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀有较强的抑制作用.
Synthesis and Antiinflammatory Activity of 2-(E)-(3,5-di-tert-
butyl-4-hydroxybenzylidene)cyclopentanone and Its Derivatives
, 百拇医药
Xu Liying，Dong Jinhua，Chen Guoliang，Wang Minwei，Ji Zhizhong
(Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110015)
Abstract Nine new Mannich bases of 2-(E)-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzylidene)cyclopentanone were synthesized and screened for antiinflammatory activity.Preliminary pharmacological tests showed that two compounds of them exerted appreciable inhibitory effects on xylene-induced ear edema in mice.
, 百拇医药
Key words 2-(E)-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidene)cyclopentanone；Mannich base；antiinflammation
花生四烯酸经环氧酶和5-脂氧酶代谢时以及代谢伴随的免疫反应中生成的活性氧自由基能造成组织损伤、炎症加剧，是炎症病理过程的重要因素之一〔1，2〕.科学家们在研究自由基清除剂和抗氧化剂的过程中发现了2,6-二叔丁基酚类抗炎药物.这类新型药物的结构特点是酚羟基对位通过一个亚甲基与五元环或六元环相连，且环上存在一个与亚甲基共轭的羰基〔3〕.在过去的研究中，本文作者曾发现α-取代亚甲基环戊酮及其Mannich碱具有较好的抗炎活性〔4～6〕.在此基础上结合上述两类化合物的结构特点合成了2-(E)-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)环戊酮及其Mannich碱，初步活性筛选证实其中某些化合物具有较强的抗炎活性.目标化合物的合成路线如图1所示.
, 百拇医药
Fig.1 The synthetic route of the target compounds
1 实验部分
熔点用Yanaco显微熔点测定仪测定，温度未经校正.红外光谱用Bruker IR-FIS-55型光谱仪测定，溴化钾压片.核磁共振氢谱用Bruker ARX-300型核磁共振仪测定.质谱用Finnigan SSQ-710型质谱仪测定，解离电压70ev.
1.1 3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛的合成
在反应瓶中加入61.5 g(0.3 mol)2,6-二叔丁基酚、42 g(0.3 mol)六次甲基四胺、200 mL冰醋酸及40 mL水，搅拌回流9 h，冷至室温后，倾入100 mL冰水中，滤出固体，水洗，干燥，得60 g浅黄色片状结晶，收率：85.5%，mp 189～192℃(文献〔7〕mp 187～189℃).
, 百拇医药
1.2 2-(E)-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)环戊酮(Ⅱ)的合成
将23.6 g(0.1 mol)3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛加热溶于150 mL苯中，冷却后滴加23 g(0.15 mol)新制的N-环戊烯基吗啉，搅拌回流，以苯带水，反应17 h，冷却下滴加6 mol*L-1的盐酸64 mL，室温下搅拌2 h.分出有机层，水层用苯萃取，萃取液与有机层合并，水洗至中性.苯溶液浓缩后，析出棕色固体，抽滤，干燥，用石油醚-乙醇重结晶，得18.0 g土黄色柱状结晶，收率：60.0%，mp 152～154℃.
1.3 化合物(Ⅲa)～(Ⅲd)的合成
将10 mmol盐酸二甲胺或杂环胺溶于20 mL无水乙醇中，用浓盐酸调pH 3～4，加入25 mmol多聚甲醛和10 mmol(Ⅱ)，搅拌回流1 h后再加入10 mmol多聚甲醛，然后继续回流2.5 h.反应液浓缩后加入10 mL无水乙醚，过滤析出的固体，用无水乙醇-丙酮重结晶.
, 百拇医药
1.4 化合物(Ⅳf)～(Ⅳj)的合成
将6 mmol取代苯胺、3 mmol(Ⅲa)及20 mL 50%的乙醇置于反应瓶中，室温下搅拌12～24 h，滤出沉淀，水洗，干燥后用丙酮重结晶.
合成的目标化合物经波谱测试确证结构，理化数据见表1.
Tab.1 Structures,spectral and experimental data of the target compounds Compd.
Am or R
mp/℃
Yield/%
1H-NMR δ
, 百拇医药
IR /cm-1
MS m/z
Ⅱ
152～154
60.0
1.46(s,18H),2.04(m,2H),2.40(m,2H),2.97(m,2H),5.54(s,1H),7.38(m,1H),7.42(m,2H)
3596(νOH),1710(νC=O),1620、1593(νC=C)
301(28),300(M+,100)285(68),243(6),229(30),141(6),128(8),115(10),107(6),57(15)
, 百拇医药
Ⅲa
N(CH3)2*HCl
162～166
40.5
1.46(s,18H),1.79(m,1H),2.89(s,6H),3.04(m,4H),3.52(m,1H),5.62(s,1H),7.42(,s,2H),7.45(s,1H),12.6(s,1H)
3494(νOH),2600(νNH+),1701(νC=O),1615、1593(νC=C)
357(M+,24),312(8),297(4),255(3),241(3),59(6),58(100),57(10)
, 百拇医药
Ⅲb
145～151
48.1
1.46(s,18H),1.82(m,1H),2.54(m,7H),2.89(m,3H),3.75(m,4H),5.57(s,1H),7.42(s,1H),7.44(s,2H)
3541(νOH),1706(νC=O),1623、1593(νC=C)
399(M+,29),312(14),297(6),255(4),241(4),102(11),101(20),100(100),99(37),98(11),57(17)
Ⅲc
, 百拇医药
134～136
31.3
1.46(s,18H),1.82(m,1H),2.20～2.70(m,7H),2.80～3.00(m,3H),3.75(m,4H),5.57(s,1H),7.41(s,1H),7.43(s,2H)
3417(νOH),1704(νC=O),1620、1596、1512(νC=C)
383(M+),312(100),313(60),314(13),297(41),255(28),241(31),84(55),83(16),70(12),57(39)
Ⅲd
156～160
, http://www.100md.com
27.6
1.46(s,19H),1.78(m,4H),2.81(m,2H),2.95(m,7H),3.47(m,3H),7.41(s,3H)
3614(νOH),2625、2526(νNH+),1707(νC=O),1623、1592(νC=C)
397(M+,29),312(53),297(21),255(16),241(16),99(19),98(100),97(88),84(20),57(21)
Ⅳf
CH3
132～135
, 百拇医药
55.6
1.46(s,18H),1.72(m,1H),2.24(s,3H),2.33(m,1H),2.73(m,1H),2.85(m,1H),3.00(m,1H),3.39(m,2H),5.55(s,1H),6.65(d,2H),7.00(d,2H),7.42(s,3H)
3581(νOH),3355(νNH),1686(νC=O),1611、1592、1574(νC=C)
420(M+1,13),419(M+,44),312(15),301(22),300(100),285(8),121(8),120(100),57(13)
Ⅳg
, 百拇医药 OCH3
123～125
54.0
1.46(s,18H),1.74(m,1H),2.33(m,1H),2.69(m,1H),2.86(m,1H),3.00(m,1H),3.32(m,2H),3.75(s,3H),5.55(s,1H),6.67(d,2H),6.79(d,2H),7.42(m,3H)
3582(νOH),3344(νNH),1684(νC=O),1612、1593、1574(νC=C)
435(M+,56),301(19),300(88),136(100),123(16),108(12),57(17)
, 百拇医药
Ⅳh
OC2H5
138～140
63.0
1.27(t.3H),1.48(s,18H),1.74(m,1H),2.36(m,1H),2.74(m,1H),2.88(m,1H),3.02(m,1H),3.38(m,2H),3.99(q,2H),5.58(s,1H),6.74(d,2H),6.81(d,2H),7.74(s,3H)
3586(νOH),3374(νNH),1684(νC=O),1611、1592、1512(νC=C)
450(M+1,11),449(M+,44),312(24),300(100),297(10),150(57),137(25),57(13)
, 百拇医药
(to be continued)
Continued Tab.1 Compd.
Am or R
mp/℃
Yield/%
1H-NMR δ
IR /cm-1
MS m/z
Ⅳi
Cl
165～167
, http://www.100md.com
46.6
1.46(s,18H),1.71(m,1H),2.35(m,1H),2.68(m,1H),2.88(m,1H),3.02(m,1H),3.34(d,2H),5.57(s,1H),6.62(d,2H),7.13(d,2H),7.42(s,3H)
3614(νOH),3372(νNH),1695(νC=O),1616、1598、1505(νC=C)
441(M+2,25),439(M+,73),312(70),300(100),297(23),285(25),243(29),206(34),187(21),140(95),127(40),57(43)
Ⅳj
, 百拇医药
Br
175～177
52.9
1.46(s,18H),1.71(m,1H),2.34(m,1H),2.69(m,1H),2.87(m,1H),3.00(m,1H),3.35(m,2H),5.56(s,1H),6.58(m,2H),7.27(m,2H),7.42(m,3H)
3612(νOH),3373(νNH),1694(νC=O),1617、1593、1503(νC=C)
483(M+),312(100),300(12),297(47),255(32),214(34),173(41),171(44),92(18),65(25),57(22)
, 百拇医药
1.5 抗炎活性试验
昆明种小鼠，体重18～22 g，禁食12 h后随机分组，每组10只，雌雄各半，灌胃给药45 min后，右耳涂二甲苯0.03 mL/只致炎.15 min后处死小鼠，用直径7 mm打孔器在双耳对称处打下耳片称重.以右左耳片重量差值为肿胀度指标，将对照组与给药组进行统计学处理，计算抑制率，结果见表2.Tab.2 Inhibitory effects on xylene-induced ear edema in mice Compd.
Number of mice
Dose/mg*kg-1
Administration
Inhibition/%
, http://www.100md.com P
Aspirin
10
200
ig
51.3
<0.001
Ⅱ
10
200
ig
41.9
<0.05
, 百拇医药
10
100
ig
—
Ⅲa
10
200
ig
60.1
<0.05
10
100
ig
, 百拇医药 49.5
<0.01
Ⅲb
10
200
ig
63.1
<0.001
10
100
ig
34.4
<0.05
, 百拇医药
Ⅲc
10
200
ig
31.1
<0.05
10
100
ig
21.3
>0.05
Ⅳf
10
, http://www.100md.com
200
ig
—
Ⅳh
10
200
ig
9.2
>0.05
Ⅳi
10
200
ig
, http://www.100md.com 2.2
2 结果与讨论a.在3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛的合成中，以乙酸代替文献〔7〕中的三氟乙酸，降低了合成成本且提高了收率.
b.2-(E)-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)环戊酮(Ⅱ)在200 mg*kg-1剂量时具有较好的抗炎活性，在100 mg*kg-1剂量时无活性，表明虽然(Ⅱ)在结构上与2,6-二叔丁基酚类化合物BF-389、KME-4、E-5110相类似，但其抗炎作用较弱.
c.(Ⅲa)、(Ⅲb)在200 mg*kg-1剂量时对二甲苯诱导的小鼠足肿胀的抑制率超过60%，在100 mg*kg-1剂量时仍有较好的抗炎活性；而(Ⅳf)、(Ⅳh)、(Ⅳi)抗炎活性很弱，表明2-(E)-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)环戊酮的脂肪胺曼尼希碱与芳香胺曼尼希碱的抗炎活性存在显著的差异.
, http://www.100md.com
国家自然科学基金资助项目 No.39870892
参 考 文 献
1，Fantone JC,Ward PA.Role of oxygen-derive free radicals and metabolites in leukocyte-dependent inflammatory reaction.Am J Pathol,1982,107(3):397～400
2，Gashman JN.Peripheral antinociceptive modulation by NSAIDs.Drugs,1996,52(Supple5)：13～23
3，刘鹰翔，计志忠.2,6-二叔丁基酚类新型抗炎药的研究进展.国外医药——合成药、生化药、制剂分册，1996，17(6)：324～327
, 百拇医药
4，周淑兰，计志忠.环戊酮衍生物的合成及抗癌、抗炎活性.中国药物化学杂志，1990，1(1)：26～33
5，陈海涛，景永奎，计志忠，等.2-(E)-取代苯亚甲基环戊酮Mannich碱盐酸盐类化合物的合成和抗癌、抗炎活性研究.药学学报，1991，26(3)：183～192
6，董金华，徐莉英，秦华，等.2-(E)-苯亚甲基-5-(N-取代胺甲基)环戊酮的合成及抗炎作用.药学学报，1998，33(5)：344～349
7，Smith WE.Formation of aromatic compounds with hexamethylenetetramine and trifluoroacetic acid.J Org Chem，1972，37(24)：3972～3973
收稿日期：2000-07-17, 百拇医药