影响超早期溶栓治疗脑梗塞疗效因素的研究
作者：张苏明 毛春 方思羽 何池忠
单位：何池忠 方思羽 张苏明(同济医科大学附属同济医院神经科，武汉 430030)；毛春(湖北省襄樊市中心医院神经科，襄樊 441021)
关键词：缺血性脑梗塞；溶栓治疗；预后；顿抑
同济医科大学学报000424 摘要 为探讨影响超早期溶栓治疗脑梗塞疗效可能的 因素，将54例患者分为溶栓治疗组和对照组。在治疗前，治疗后24 h、3个月分别进行ESS、 Ba rthel指数和Rankin评分，比较分析前后治疗效果及其影响因素。结果提示：早期CT扫描的 结果、溶栓治疗前病情的轻重是影响溶栓治疗效果的独立因素，而病因、起病形式、溶栓后 早期再灌注等可能对溶栓的效果也有影响。
中图法分类号 R743.33， R449
Study of Thrombolytic Therapy for Hypera cute Ischemic
, http://www.100md.com
Stroke and Factors Affecting Outcome
Zhang Suming
(Department of Neurology, Tongji Hospital, Tongji Medical University, Wuhan 430030)
Mao Chun
(Department of Neurology, Central Hospital of Xiangfan City, Xiangfan 441021)
Fang Siyu
(Department of Neurology, Tongji Hospital, Tongji Medical University, Wuhan 430030)
, 百拇医药
Abstract In order to investigate the possible factors affecting the outcome of hyperacute thrombolytic therapy in ischemic stroke patients, the hospitalized 54 patients were divided into the control group and the thrombolyt ic therapy group. ESS, Barthel index and Rankin scale were measured before treat ment, 24 h and 3 months after treatment in order to compare the therapeutic eff ects and to study the factors affecting the outcome. The results demonstrated th at the early CT findings and the severity of illness were the independent factor s affecting the outcome of thrombolytic therapy. Etiology, Onset form, early re perfusion may also affect the outcome.
, http://www.100md.com
Key words ischemic cerebral infarction; thrombolytic therapy; prognosis; stuning
近十年来溶栓治疗急性脑梗塞取得了重要的进展[1～3]，但国内外研究对 影响溶栓治疗效果的因素报道甚少。本文报道了同济医院神经内科和襄樊市中心医院神经内 科1996年12月至1999年1月应用尿激酶静脉和动脉溶栓(均为开放性试验)治疗超早期(6 h以 内)脑梗塞的疗效观察，并讨论其影响因素。
1 资料与方法
1.1 临床资料
54例患者均符合1995年中华医学会第四届全国脑血管病学术会议规定的脑血栓形成和脑栓塞 的诊断标准，并经头部CT扫描确诊。随机分为2组，溶栓治疗组35例，对照组19例。溶栓 治疗组年龄限制在18～75岁，平均年龄为(61.0±13.0)岁，对照组平均年龄为(63.0 ±7.7)岁，发病时间均在6 h以内。凡具备国际上溶栓排除标准者[1～4]均不入选 本研究。
, 百拇医药
1.2 治疗方法
溶栓治疗组35例，其中26例接受静脉溶栓治疗，根据年龄和体重给予静脉注射尿激酶70万～ 100万U(加入9 g/L生理盐水100 ml中)于30 min内注射完毕。另9例采用动脉溶栓治疗， 将导管置于颈内动脉，注射尿激酶50～80万 U(加入9 g/L生理盐水50 ml中)，30 min内注 射完毕送入病房，所有患者溶栓后继续按脑梗塞常规治疗，包括扩容、脱水、控制血压等， 但二周内不用神经保护剂、抗血小板药物、降纤药物和抗凝剂等。对照组19例除不采用溶栓 治疗外，其常规治疗与溶栓组相同。所有病例出院后均可使用抗血小板药物。
1.3 结果评定方法
采用三种神经功能评估方法对本组患者的神经功能进行评估：①欧洲卒中平分ESS(Eurpean strokescale)，分别在治疗前、治疗后24 h和治疗后3个月进行评分。治疗前ESS≤45分为 重度卒中，>45分为中度卒中。治疗后3个月ESS≥90分为效果良好(临床治愈)；②Barth el 指数用来评估患者治疗后3个月的日常生活能力，Barthel指数≥90分为临床治愈。③Rankin 评分治疗后3个月Rankin评分为0，1分者为临床治愈。
, 百拇医药
1.4 统计方法
溶栓治疗早期疗效与远期疗效的分析，采用t检验和χ2检验。影响溶栓治疗效果的可 能因素，单因素分析采用四格表精确概率法，多因素分析采用后退法logistic回归分析。
2 结果
2.1 溶栓治疗的早期疗效和远期疗效
在35例溶栓患者中，6例溶栓治疗后24 h内病情有所加重，ESS评分减少，其中3例在病情加 重后行头部CT扫描，1例为梗塞灶内出血(动脉溶栓患者)。余3例均为静脉溶栓患者，因其 他原因未作CT扫描复查。3例出现全身出血，其中1例为穿刺部位(动脉溶栓)大片瘀斑，2 例为一过性血尿，3例均未作特殊处理自行好转。对照组仅1例病情加重(早期)，无出血表 现，二组病例均无死亡。治疗后24 h二组评分相比无显著差异，而治疗后3个月治疗组ESS评 分显著高于对照组(P<0.05)。Barthel指数和Rankin评分，3个月随访溶栓组35例中15例达临床治愈，而对照组19例仅治愈 4例，比例为42.85 %和21.05 %。ESS评分90分以上溶栓组11例，对照组4例，分别为31.4 3 %和21.05 %，统计学差异显著(P<0.01)。
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2.2 影响溶栓治疗效果的因素
本组资料分别对溶栓前CT扫描结果(阳性和阴性)，病因(心源性和非心源性脑梗塞)，起 病形式(急剧起病和进展性卒中)，溶栓前病情轻重(ESS≤45分为重度，>45分为中度 )，溶栓方法(静脉和动脉溶栓)，动脉溶栓后有无早期再通(动脉注射溶栓剂后即刻行血 管造影，若未发现再通，24 h后再次血管造影，闭塞血管在24 h内DSA显示再通或仍狭窄但 远端血管充盈良好者为血管已再通[5]，如果患者在溶栓前DSA未发现闭塞血管也归 为血管再通)等与治疗效果关系分别进行分析。
结果表明CT扫描阳性、心源性脑栓塞、急骤起病、重度脑卒中患者的治愈率明显低于对照组 ，统计学上有显著或非常显著差异，而有早期再灌注的患者虽然治愈率较非早期再灌注患者 为高，但这两类患者并无统计学上显著差异，可能与病例数较少有关，分别行动、静脉溶栓 两类患者的治愈率则基本一致。
, 百拇医药
在所有溶栓治疗的患者中，对上述几种除了动脉溶栓再灌注以外的所有可能影响疗效因素进 行后退法logistic回归分析，发现溶栓前重度脑梗塞(回归系数4.25，Oddsratio 70.23 ，P=0.009)和早期CT扫描低密度(回归系数3.08，Oddsratio 21.74，P=0.0 19)是超早期溶栓治疗独立的影响疗效的因素，而其他几种因素均无统计学差异(P>0 .05)。
3 讨论
通过对超早期溶栓治疗后的早期疗效和远期疗效的观察，看出按ESS评分，虽然溶栓后24 h 溶栓治疗组ESS评分增加值比对照组高，但二者并无显著性差异，然而，3个月以后的远期预 后则显示二组有显著性差异(P<0.05)。这一结论与美国国立神经疾病和卒中协会(N INDS)[1]所得出的结论一致。
溶栓治疗组治愈率比对照组高，其治愈率的绝对增加值为10 %～21 %，结果与NINDS结论 [1] 相似，为何rt-PA溶栓治疗后溶栓组无神经功能障碍或轻度神经功能障碍，比对照组有12 % 绝对增加值。而本组资料经C2检验无显著差异，原因可能与本组资料病例数相对较少 有关。
, http://www.100md.com
影响溶栓治疗效果的主要因素是发病时间。而本研究旨在讨论在超早期特定时间内除了发病 时间以外的其他可能影响溶栓治疗效果的因素，经统计学处理发现：早期CT扫描阴性、溶栓 前呈中度或更轻的神经功能障碍的患者的溶栓治疗效果较好，是影响溶栓疗效的独立因素； 非心源性脑梗塞、进展性起病、早期获再灌注也可能预示较好效果。
Danilo Toni等[6]在研究影响卒中早期改善的因素中发现：影响卒中早期改善的因 素是早 期CT缺乏低密度灶、侧枝循环的出现、闭塞的血管再通、低CNS(Canadian Neurological S cale)评分和年龄。Von Kummer等[7]对ECASS资料的研究发现早期CT扫描只有在发 现的低 密度灶不大于大脑中动脉(MCA)区域的1/3者，又必须有低密度灶存在病例溶栓效果好，而 CT扫描阴性和CT扫描低密度灶大于MCA区域1/3的病例溶栓效果欠佳。与此相反的结论是Okad a等[5]研究认为超早期CT扫描为阴性的患者预后良好，认为早期CT扫描阳性意味着 患者梗 塞较严重。因而溶栓效果欠佳。Baozzo等[8]也证明CT早期扫描阳性溶栓时易发生 出血性 转化，形成脑内血肿。本组资料也表明有早期CT扫描阳性发现者的疗效较差，其中1例溶栓 前CT扫描低密度，溶栓后引起出血性梗塞。
, 百拇医药
心源性栓塞往往为白色血栓，对溶栓药物反应性较差，故再通率较低。同时心源性脑栓塞患 者往往急骤起病迅速达高峰，侧支循环开放差，因而影响了溶栓治疗效果。进展性卒中由于 血管的闭塞是一个相对较缓慢的过程，在此过程中可能会有较多的侧支循环开放而使梗塞灶 内的坏死区较局限化而半暗带相对较大，并且逐渐形成的封闭性血栓，在其结构中部分为一 新鲜血栓对溶栓药物反应性较好，因而再通率高。重度脑梗塞患者通常梗塞灶核心区较大或 位于较重要部位，即使再灌注神经功能恢复也较差。溶栓后早期再灌注有利于半暗带神经细 胞功能恢复。本组19例动脉溶栓病例中有17例获早期再灌注，其中4例达临床治愈，占57.1 4 %，仅2例未获再灌注。
我们认为在溶栓治疗中，除了发病时间是影响治疗效果的因素外，溶栓前病情的轻重程度、 CT扫描结果等均可明显影响溶栓治疗的效果，也是影响溶栓效果的独立的因素；溶栓后是否 发生早期再灌注、起病形式及病因对溶栓效果有一定的影响。上述因素会成为在溶栓前估计 治疗效果的可能预测因素，或者说可作为我们在溶栓前筛选合适患者的必要参考条件。
, 百拇医药
湖北省科委资助项目
张苏明，男，1951年生，教授，主任医师
参 考 文 献
1，The National Institute of Neurological. Disorder and Stroke rt-PA stroke study Group. (NINDS) Tissue plasminogen activator for acute ischemic s troke. N Engl J Med， 1995，333:1581
2，Lyden P D， Grotta J C， Levine S R et al. Intravenous thrombo lysis for acute stroke. Neurology， 1997，49:14
, 百拇医药 3，The Multicentre Acute Stroke Trial-Europe Study Group. Thrombolyti c therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N Engl J Med， 1996，33 5:145
4，Donna G A, Davis S M, Chambers B R et al. Streptokinase for acu te ischemic stroke with relationship to time of administration.JAMA， 1996，276 :961
5，Yasushi Okdada, Seizo Sadoshima, Hiroshi Nakane et al. Early co mputed tomog raphy findings for thrombolytic therapy in patients with acute brain embolism. Stroke， 1992，23:20
, http://www.100md.com
6，Danilo Toni, Marco Fiorelli, Stefano Bastianello et al. Acute i schemic strok e improving during the first 48 hours of onset: predictability,outcome.and poss ible mechanisms. Stroke， 1997，22:10
7，Kummer V, Allen K L, Holle R et al. Acute stroke; usefulness o f early CT findings before thromobolytic therapy. Radiology， 1997，205:327
8，Boazzo L, Angeloni U, Basteanello S et al. Early angiographic a nd CT findings in patients with hemorrhage infarction in the distribution of the middle cerebral artey. AJNR，1991，12:1115
(1999-07-16 收稿), 百拇医药
单位：何池忠 方思羽 张苏明(同济医科大学附属同济医院神经科，武汉 430030)；毛春(湖北省襄樊市中心医院神经科，襄樊 441021)
关键词：缺血性脑梗塞；溶栓治疗；预后；顿抑
同济医科大学学报000424 摘要 为探讨影响超早期溶栓治疗脑梗塞疗效可能的 因素，将54例患者分为溶栓治疗组和对照组。在治疗前，治疗后24 h、3个月分别进行ESS、 Ba rthel指数和Rankin评分，比较分析前后治疗效果及其影响因素。结果提示：早期CT扫描的 结果、溶栓治疗前病情的轻重是影响溶栓治疗效果的独立因素，而病因、起病形式、溶栓后 早期再灌注等可能对溶栓的效果也有影响。
中图法分类号 R743.33， R449
Study of Thrombolytic Therapy for Hypera cute Ischemic
, http://www.100md.com
Stroke and Factors Affecting Outcome
Zhang Suming
(Department of Neurology, Tongji Hospital, Tongji Medical University, Wuhan 430030)
Mao Chun
(Department of Neurology, Central Hospital of Xiangfan City, Xiangfan 441021)
Fang Siyu
(Department of Neurology, Tongji Hospital, Tongji Medical University, Wuhan 430030)
, 百拇医药
Abstract In order to investigate the possible factors affecting the outcome of hyperacute thrombolytic therapy in ischemic stroke patients, the hospitalized 54 patients were divided into the control group and the thrombolyt ic therapy group. ESS, Barthel index and Rankin scale were measured before treat ment, 24 h and 3 months after treatment in order to compare the therapeutic eff ects and to study the factors affecting the outcome. The results demonstrated th at the early CT findings and the severity of illness were the independent factor s affecting the outcome of thrombolytic therapy. Etiology, Onset form, early re perfusion may also affect the outcome.
, http://www.100md.com
Key words ischemic cerebral infarction; thrombolytic therapy; prognosis; stuning
近十年来溶栓治疗急性脑梗塞取得了重要的进展[1～3]，但国内外研究对 影响溶栓治疗效果的因素报道甚少。本文报道了同济医院神经内科和襄樊市中心医院神经内 科1996年12月至1999年1月应用尿激酶静脉和动脉溶栓(均为开放性试验)治疗超早期(6 h以 内)脑梗塞的疗效观察，并讨论其影响因素。
1 资料与方法
1.1 临床资料
54例患者均符合1995年中华医学会第四届全国脑血管病学术会议规定的脑血栓形成和脑栓塞 的诊断标准，并经头部CT扫描确诊。随机分为2组，溶栓治疗组35例，对照组19例。溶栓 治疗组年龄限制在18～75岁，平均年龄为(61.0±13.0)岁，对照组平均年龄为(63.0 ±7.7)岁，发病时间均在6 h以内。凡具备国际上溶栓排除标准者[1～4]均不入选 本研究。
, 百拇医药
1.2 治疗方法
溶栓治疗组35例，其中26例接受静脉溶栓治疗，根据年龄和体重给予静脉注射尿激酶70万～ 100万U(加入9 g/L生理盐水100 ml中)于30 min内注射完毕。另9例采用动脉溶栓治疗， 将导管置于颈内动脉，注射尿激酶50～80万 U(加入9 g/L生理盐水50 ml中)，30 min内注 射完毕送入病房，所有患者溶栓后继续按脑梗塞常规治疗，包括扩容、脱水、控制血压等， 但二周内不用神经保护剂、抗血小板药物、降纤药物和抗凝剂等。对照组19例除不采用溶栓 治疗外，其常规治疗与溶栓组相同。所有病例出院后均可使用抗血小板药物。
1.3 结果评定方法
采用三种神经功能评估方法对本组患者的神经功能进行评估：①欧洲卒中平分ESS(Eurpean strokescale)，分别在治疗前、治疗后24 h和治疗后3个月进行评分。治疗前ESS≤45分为 重度卒中，>45分为中度卒中。治疗后3个月ESS≥90分为效果良好(临床治愈)；②Barth el 指数用来评估患者治疗后3个月的日常生活能力，Barthel指数≥90分为临床治愈。③Rankin 评分治疗后3个月Rankin评分为0，1分者为临床治愈。
, 百拇医药
1.4 统计方法
溶栓治疗早期疗效与远期疗效的分析，采用t检验和χ2检验。影响溶栓治疗效果的可 能因素，单因素分析采用四格表精确概率法，多因素分析采用后退法logistic回归分析。
2 结果
2.1 溶栓治疗的早期疗效和远期疗效
在35例溶栓患者中，6例溶栓治疗后24 h内病情有所加重，ESS评分减少，其中3例在病情加 重后行头部CT扫描，1例为梗塞灶内出血(动脉溶栓患者)。余3例均为静脉溶栓患者，因其 他原因未作CT扫描复查。3例出现全身出血，其中1例为穿刺部位(动脉溶栓)大片瘀斑，2 例为一过性血尿，3例均未作特殊处理自行好转。对照组仅1例病情加重(早期)，无出血表 现，二组病例均无死亡。治疗后24 h二组评分相比无显著差异，而治疗后3个月治疗组ESS评 分显著高于对照组(P<0.05)。Barthel指数和Rankin评分，3个月随访溶栓组35例中15例达临床治愈，而对照组19例仅治愈 4例，比例为42.85 %和21.05 %。ESS评分90分以上溶栓组11例，对照组4例，分别为31.4 3 %和21.05 %，统计学差异显著(P<0.01)。
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2.2 影响溶栓治疗效果的因素
本组资料分别对溶栓前CT扫描结果(阳性和阴性)，病因(心源性和非心源性脑梗塞)，起 病形式(急剧起病和进展性卒中)，溶栓前病情轻重(ESS≤45分为重度，>45分为中度 )，溶栓方法(静脉和动脉溶栓)，动脉溶栓后有无早期再通(动脉注射溶栓剂后即刻行血 管造影，若未发现再通，24 h后再次血管造影，闭塞血管在24 h内DSA显示再通或仍狭窄但 远端血管充盈良好者为血管已再通[5]，如果患者在溶栓前DSA未发现闭塞血管也归 为血管再通)等与治疗效果关系分别进行分析。
结果表明CT扫描阳性、心源性脑栓塞、急骤起病、重度脑卒中患者的治愈率明显低于对照组 ，统计学上有显著或非常显著差异，而有早期再灌注的患者虽然治愈率较非早期再灌注患者 为高，但这两类患者并无统计学上显著差异，可能与病例数较少有关，分别行动、静脉溶栓 两类患者的治愈率则基本一致。
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在所有溶栓治疗的患者中，对上述几种除了动脉溶栓再灌注以外的所有可能影响疗效因素进 行后退法logistic回归分析，发现溶栓前重度脑梗塞(回归系数4.25，Oddsratio 70.23 ，P=0.009)和早期CT扫描低密度(回归系数3.08，Oddsratio 21.74，P=0.0 19)是超早期溶栓治疗独立的影响疗效的因素，而其他几种因素均无统计学差异(P>0 .05)。
3 讨论
通过对超早期溶栓治疗后的早期疗效和远期疗效的观察，看出按ESS评分，虽然溶栓后24 h 溶栓治疗组ESS评分增加值比对照组高，但二者并无显著性差异，然而，3个月以后的远期预 后则显示二组有显著性差异(P<0.05)。这一结论与美国国立神经疾病和卒中协会(N INDS)[1]所得出的结论一致。
溶栓治疗组治愈率比对照组高，其治愈率的绝对增加值为10 %～21 %，结果与NINDS结论 [1] 相似，为何rt-PA溶栓治疗后溶栓组无神经功能障碍或轻度神经功能障碍，比对照组有12 % 绝对增加值。而本组资料经C2检验无显著差异，原因可能与本组资料病例数相对较少 有关。
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影响溶栓治疗效果的主要因素是发病时间。而本研究旨在讨论在超早期特定时间内除了发病 时间以外的其他可能影响溶栓治疗效果的因素，经统计学处理发现：早期CT扫描阴性、溶栓 前呈中度或更轻的神经功能障碍的患者的溶栓治疗效果较好，是影响溶栓疗效的独立因素； 非心源性脑梗塞、进展性起病、早期获再灌注也可能预示较好效果。
Danilo Toni等[6]在研究影响卒中早期改善的因素中发现：影响卒中早期改善的因 素是早 期CT缺乏低密度灶、侧枝循环的出现、闭塞的血管再通、低CNS(Canadian Neurological S cale)评分和年龄。Von Kummer等[7]对ECASS资料的研究发现早期CT扫描只有在发 现的低 密度灶不大于大脑中动脉(MCA)区域的1/3者，又必须有低密度灶存在病例溶栓效果好，而 CT扫描阴性和CT扫描低密度灶大于MCA区域1/3的病例溶栓效果欠佳。与此相反的结论是Okad a等[5]研究认为超早期CT扫描为阴性的患者预后良好，认为早期CT扫描阳性意味着 患者梗 塞较严重。因而溶栓效果欠佳。Baozzo等[8]也证明CT早期扫描阳性溶栓时易发生 出血性 转化，形成脑内血肿。本组资料也表明有早期CT扫描阳性发现者的疗效较差，其中1例溶栓 前CT扫描低密度，溶栓后引起出血性梗塞。
, 百拇医药
心源性栓塞往往为白色血栓，对溶栓药物反应性较差，故再通率较低。同时心源性脑栓塞患 者往往急骤起病迅速达高峰，侧支循环开放差，因而影响了溶栓治疗效果。进展性卒中由于 血管的闭塞是一个相对较缓慢的过程，在此过程中可能会有较多的侧支循环开放而使梗塞灶 内的坏死区较局限化而半暗带相对较大，并且逐渐形成的封闭性血栓，在其结构中部分为一 新鲜血栓对溶栓药物反应性较好，因而再通率高。重度脑梗塞患者通常梗塞灶核心区较大或 位于较重要部位，即使再灌注神经功能恢复也较差。溶栓后早期再灌注有利于半暗带神经细 胞功能恢复。本组19例动脉溶栓病例中有17例获早期再灌注，其中4例达临床治愈，占57.1 4 %，仅2例未获再灌注。
我们认为在溶栓治疗中，除了发病时间是影响治疗效果的因素外，溶栓前病情的轻重程度、 CT扫描结果等均可明显影响溶栓治疗的效果，也是影响溶栓效果的独立的因素；溶栓后是否 发生早期再灌注、起病形式及病因对溶栓效果有一定的影响。上述因素会成为在溶栓前估计 治疗效果的可能预测因素，或者说可作为我们在溶栓前筛选合适患者的必要参考条件。
, 百拇医药
湖北省科委资助项目
张苏明，男，1951年生，教授，主任医师
参 考 文 献
1，The National Institute of Neurological. Disorder and Stroke rt-PA stroke study Group. (NINDS) Tissue plasminogen activator for acute ischemic s troke. N Engl J Med， 1995，333:1581
2，Lyden P D， Grotta J C， Levine S R et al. Intravenous thrombo lysis for acute stroke. Neurology， 1997，49:14
, 百拇医药 3，The Multicentre Acute Stroke Trial-Europe Study Group. Thrombolyti c therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N Engl J Med， 1996，33 5:145
4，Donna G A, Davis S M, Chambers B R et al. Streptokinase for acu te ischemic stroke with relationship to time of administration.JAMA， 1996，276 :961
5，Yasushi Okdada, Seizo Sadoshima, Hiroshi Nakane et al. Early co mputed tomog raphy findings for thrombolytic therapy in patients with acute brain embolism. Stroke， 1992，23:20
, http://www.100md.com
6，Danilo Toni, Marco Fiorelli, Stefano Bastianello et al. Acute i schemic strok e improving during the first 48 hours of onset: predictability,outcome.and poss ible mechanisms. Stroke， 1997，22:10
7，Kummer V, Allen K L, Holle R et al. Acute stroke; usefulness o f early CT findings before thromobolytic therapy. Radiology， 1997，205:327
8，Boazzo L, Angeloni U, Basteanello S et al. Early angiographic a nd CT findings in patients with hemorrhage infarction in the distribution of the middle cerebral artey. AJNR，1991，12:1115
(1999-07-16 收稿), 百拇医药