微粒化非诺贝特调节血脂及对血小板、红细胞膜脂肪酸成分影响的研究
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中国糖尿病杂志 2000年第4期第8卷 药物与临床
李肖蓉(无锡市第一人民医院心内科 邮政编码 214002)；邵力正(无锡市第一人民医院心内科 邮政编码 214002)；王强(无锡市第一人民医院心内科 邮政编码 214002)；华嘉临(无锡市第一人民医院心内科 邮政编码 214002) 李肖蓉 邵力正 王强 华嘉临
关键词：
摘要：
中国糖尿病杂志000428 大量的研究表明血浆脂质代谢紊乱在动脉粥样硬化的发生中起重要作用。生 物膜脂肪成分改变可导致膜流动性改变，后者与许多疾病的发生有关[1]。
ω-3系多不饱和脂肪酸(PUFA)以廿碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)、廿二碳六烯酸 (docosahexaenoic acid, DHA)为代表，ω-6系PUFA以花生四烯酸(arachidonic acid,AA) 为代表，是人体必 需脂肪酸(所谓ω-3、ω-6系PUFA就是在ω-碳原子数第3、6位上存在有双键的PUFA)。上 述两类脂肪酸广泛存在于人体细胞膜，为人体细胞膜的重要组成成分。ω-3/ω-6脂肪酸 的平衡是维持人体健康的根本因素[2]。
, 百拇医药
本研究对原发性高脂血症者应用微粒化非诺贝特调节血脂，并观察其对血小板、红细胞 膜脂肪酸成分、ω-6、ω-3(AA/EPA、DHA)脂肪酸平衡有何影响，以探讨脂代谢紊乱与膜 脂肪酸成分变化间的相互关系。
对象与方法
一、对象
1.原发性高脂血症诊断标准：近1～2个月内未服用任何降脂或影响血脂及细胞膜脂肪酸的药 物，在饮食控制情况下做两次(间隔≥2周)空腹(>12小时以上)检测：①血清总胆固醇(TC)≥ 5. 95mm ol/L，②血清甘油三酯(TG)≥2.26mmol/L。符合上述任一项或一项以上并排除由糖尿病、甲 状腺功能异常、痛风、肝、胆、胰和肾脏疾患等引起的继发性高脂血症。
2.本院门诊入选33例。男21例，女12例，平均年龄52.1±7.9岁(33～71岁)。体重指数(BM I)≤24者12例，>24者21例。
, 百拇医药
二、方法
1.受试者服用非诺贝特微粒化胶囊200mg(法国利博福尼制药厂生产，每胶囊含非诺贝特200m g)。治疗前及治疗后6周、12周分别测定血清TC及TG(比色法)、高密度脂蛋白(HDL-C)及 低密度脂蛋白(LDL-C)(均为测定法中的选择性反应法Homogeneousassay)[3]、载 脂蛋白B100(apoB100)及LP(a)(散射比浊法)、血糖及肝肾功能。
2.血小板悬液的制备：肘静脉取血，酸性枸橼酸盐-葡萄糖溶液(ACD)抗凝，1 000rpm离心 15分钟，取上层富血小板血浆400μl，再以3 000rpm离心沉淀15分钟，获压积血小板，CGS 缓冲液洗涤血小板3次，以Hepes-Tyrode缓冲液制成经洗涤的血小板悬液[4]。
3.红细胞及红细胞膜的制备：取ACD抗凝血，2 500rpm离心5分钟，去上层富血小板血浆，下 层再经2 500rpm离心15分钟，得压积红细胞。用生理 盐水洗涤3次，配成经洗涤的红细胞悬液，再加蒸馏水1.5ml混匀，置-18℃使其冻结，然后 复温解冻，使红细胞破裂，离心(2 500rpm 5分钟)，沉淀，去上层液后用蒸馏水洗涤3次得 红细胞 膜[5]。
, 百拇医药
4.气相色谱法测定血小板、红细胞膜脂肪酸成分：应用HP-5880FID检测器，取分离的血小 板，红细胞样品加入预先配制好的含5%丁羟甲苯(BHT)的氯仿-甲醇(2∶1)溶液2ml，超声抽 提15分钟，加入无水硫酸钠0.5g，转移到20ml玻璃管内，置于37℃恒温水浴中，用纯氮吹 干，再加入14%三氟化硼-乙醚甲醇2ml，密闭置于80℃水浴30分钟后取出，待冷却后加入正 已烷(1ml)萃取3次，合并萃取液，加入无水硫酸钠0.5g，转移出正己烷溶液，并用氮气 吹干，用正己烷0.5ml，每次进样1μl。用面积归一化法计算[6]。
5.统计学处理：采用SPSS软件包进行统计学分析。均数比较用t检验分析统计。不同指 标间采用线性相关分析。
结 果
1.服药后血清TG、ApoB100明显降低(P<0.001)，血清TC、LDL-C、Lp(a)明显下降(P <0.05～0.01)，HDL-C显著升高(P<0.05)。HDL-C与TG呈显著负相关(r=-0.9 14，P<0.001)。ApoA1显著升高(P<0.001)(表1)。
, 百拇医药
2.对血小板膜脂肪酸成分的影响：AA除治疗12周后有升高外(P<0.001)，余无显著性差 异。EPA、DHA治疗后显著升高(P<0.001)(表2)。
表1 非诺贝特对血脂的影响(±s) 时间
例数
TG(mmol/L)
Tch(mmol/L)
LDL-C(mmol/L)
HDL-C(mmol/L)
治疗前
33
3.86±2.48
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5.95±1.15
2.95±0.56
1.08±0.32
6周
33
1.70±1.15(↓56)△
5.50±1.42(↓7.6)*
2.58±0.48(↓ 12.5)*
1.32±0.31(↑22)△
12周
, http://www.100md.com 33
1.48±0.81(↓62)△
5.63±1.15(↓5.4)*
2.53±0.44( ↓14.2)#
1.12±0.32(↑12)*
时间
例数
ApoA1/L(g/L)
ApoB100(g/L)
Lp(a)(mg/L)
, 百拇医药
治疗前
33
1.28±0.26
1.21±0.91
243.59±316.316.38
6周
33
1.62±0.26(↑26.6)△
1.15±0.36(↓4.9)
230.67±277.36 (↓5.3)＃
12周
, 百拇医药
33
1.43±0.21(↑11.7)*
0.98±0.28(↓19)△
146.14±192 .67(↓40)*
与治疗前比 * P<0.05，# P<0.01，△ P<0.001；括号内 的数值表示血脂上升(↑)或下降(↓)百分数
表2 非诺贝特对血小板、红细胞膜脂肪酸成分的影响(±s) 时间
例数
血小板脂肪酸成分
红细胞膜脂肪酸成分
, 百拇医药
AA
EPA
DHA
AA
EPA
DHA
治疗前
6周
12周
33
33
33
4.56±2.21
, http://www.100md.com
6.26±1.70
5 .34±1.25＃
0.226±0.110
0.517±0.245＃
0. 596±0.191＃
0.351±0.234
0.626±0.299#
0.865± 0.246＃
6.87±1.68
6.09±1.00*
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5.11±1 .03＃
0.761±0.257
1.05±0.91＃
1.04±0.25 △
1.58±0.70
1.90±0.45*
2.18±0.49＃
与治疗前比较 * P<0.05，△ P<0.01，#P<0.001
3.对红细胞膜脂肪酸成分的影响：红细胞AA治疗后显著降低(P<0.05～0.001)，EPA、D HA均显著增高(P<0.05～0.001)(表2)。
, 百拇医药
4.对血小板、红细胞膜ω-6/ω-3比值的影响：血小板AA与EPA 比值、AA与DHA比值均显著降低(P<0.05)。红细胞膜AA与EPA比值、AA与DHA比值均 降低(P<0.01)(表3)。
表3 非诺贝特对血小板、红细胞膜脂肪酸比值的影响( ±s) 时间
例数
血小板脂肪酸比值
红细胞膜脂肪酸比值
AA/EPA
AA/DHA
AA/EPA
AA/D HA
治疗前
, 百拇医药
6周
12周
33
33
33
19.58±6.28
13.1 1±5.38
9.95±5.71*
14.02±7.23
10.78±6.87
7 .28±3.89*
f10.04±6.21
, 百拇医药
7.31±4.23
4.78±2.31△
5.34±2.78
3.36±1.92
2.78±0 .67#
与治疗前比较* P<0.05，△ P<0.01，#P<0.001
5.TG、TC、LDL-C下降与血小板、红细胞膜AA/EPA、AA/DHA比值降低均呈显著正相关(r =0.634～0.994,P<0.001)。
6.不良反应：SALT轻度升高(小于1倍)1例，继续服药至12周后复查恢复正常，SALT大于正常 上限2倍1例中止服药，2周后正常。
, 百拇医药
讨 论
本研究观察对高脂血症者应用非诺贝特后有良好的血脂调节作用。降TG作用显著并能明显降 低TC、LDL-C、ApoB100、Lp(a)，升高HDL-C、ApoAl。
研究表明[7，8]，血清脂质如胆固醇增高可影响血小板、红细胞膜脂肪酸成分比率 ，影响血小板聚集、活化功能及5-羟色胺的释放。上述血清胆固醇及甘油三酯增高是引 起动脉粥样硬化的重要原因。
我们对高脂血症者应用微粒化非诺贝特血脂调节剂后，血小板、红细胞膜脂肪酸成分有改变 。红细胞膜AA治疗后下降。血小板、红细胞膜EPA、DHA于治疗后均明显增高，血脂降低与血 小板、红细胞膜ω-6/ω-3PUFA比值下降呈显著正相关。本研究对原发性高脂血症者 应用微粒化非诺贝特后，在血脂调整的同时，血小板、红细胞膜上的必需脂肪酸都有相应的 变化，推测其原因：①调脂药可能通过调整血脂，间接调整了血小板、红细胞膜上的脂肪酸 成分。②调脂药是否系直接作用于细胞膜，使EPA、DHA与AA竞争结合进入磷脂质，改善了膜 的性质[2]，尚待进一步研究。③对高脂血症者应用微粒化非诺贝特调脂剂后，产 生 血小板、红细胞膜脂肪酸成分变化，这是否对调脂药的机理需重新认识?血小板、红细胞膜 必需脂肪酸成分的变化，究竟是血脂调整的结果还是血脂调整的原因之一，或者是互为因果 ?这有待进一步深入研究。
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ω-6、ω-3PUFA都是人体必需脂肪酸。ω-6PUFA主要作用是抗粥样硬化形成(降脂作用) ，ω-3PUFA主要是抗血栓形成作用，同时也有降脂作用。当体内ω-6/ω-3比值升高时， 由于AA的廿碳脂肪酸衍生物(TXA2)增高了血小板的聚集、活化，刺激平滑肌增生及使血管痉 挛等，不仅导致了心血管病的发病率增高[9]，而且导致了癌症的发生和转移 [10]及自身免疫系统疾患等。ω-6/ω-3脂肪酸的平衡是维持人体健康的根本因素。 本研究中血小板、红细胞膜ω-6/ω-3脂肪酸(AA/EPA、AA/DHA)比值经治疗后均有下调， 均有显著性意义。
这说明上述应用微粒化非诺贝特血脂调节剂后调整了血脂，改变了血小板、红细胞膜脂肪酸 的比率，纠正了ω-6/ω-3脂肪酸平衡，在防治动脉粥样硬化中具有重要价值。
参 考 文 献
1，李伶，扬刚毅，詹世琴.红细胞膜脂肪酸组成对膜脂区流动性的影响.中国医学物 理学杂志，1998，15：17.
, http://www.100md.com
2，王建中，邱红芳.鱼油研究的现状和发展趋势.中国海洋药物杂志，1993，2：34.
3，鄢盛恺，宋耀红.低密度脂蛋白胆固醇的测定方法与标准化研究.中华医学检验杂志，1998 ，21：328.
4，阮长庚.血小板的生化研究方法.上海：上海科技出版社.1987：245.
5，小汊昭夫，日比野英彦，牧野孝夫.高度不饱和脂肪酸分画鱼油のGC 分析にガけねIPA、DHA含量测定法の标准化.分析化学，1985，34：371.
6，王建中，朱瑞龙，倪静珍.服用鱼油多不饱和脂肪酸对血液中脂肪酸组成的影响.中国医药 工业杂志，1990，21：124.
7，Zahavi J,Betterisge DJ,Jones NAG,et al.Enhanced in vivo platelet release react ion and malondialdehyde formation in patients with hyperlipidemia.Am J Med,1981, 70:59.
, 百拇医药
8，Przybyiska M,Faber M,Zaborowski A,et al.Morphological changes of human erythro cytes induced by cholesterol sulphate.Clin Biochem,1998,31:73.
9，平井爱山，森尾比吕志，田村 泰.エイエサバソタエソ酸と血小板.临床医，1990，16：1584.
10，茂木良弘，新津洋司郎.恶性肿疡血小板.临床医，1990，16：1532.
收稿：1999-09-17
修回：2000-02-12, 百拇医药
关键词：
摘要：
中国糖尿病杂志000428 大量的研究表明血浆脂质代谢紊乱在动脉粥样硬化的发生中起重要作用。生 物膜脂肪成分改变可导致膜流动性改变，后者与许多疾病的发生有关[1]。
ω-3系多不饱和脂肪酸(PUFA)以廿碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)、廿二碳六烯酸 (docosahexaenoic acid, DHA)为代表，ω-6系PUFA以花生四烯酸(arachidonic acid,AA) 为代表，是人体必 需脂肪酸(所谓ω-3、ω-6系PUFA就是在ω-碳原子数第3、6位上存在有双键的PUFA)。上 述两类脂肪酸广泛存在于人体细胞膜，为人体细胞膜的重要组成成分。ω-3/ω-6脂肪酸 的平衡是维持人体健康的根本因素[2]。
, 百拇医药
本研究对原发性高脂血症者应用微粒化非诺贝特调节血脂，并观察其对血小板、红细胞 膜脂肪酸成分、ω-6、ω-3(AA/EPA、DHA)脂肪酸平衡有何影响，以探讨脂代谢紊乱与膜 脂肪酸成分变化间的相互关系。
对象与方法
一、对象
1.原发性高脂血症诊断标准：近1～2个月内未服用任何降脂或影响血脂及细胞膜脂肪酸的药 物，在饮食控制情况下做两次(间隔≥2周)空腹(>12小时以上)检测：①血清总胆固醇(TC)≥ 5. 95mm ol/L，②血清甘油三酯(TG)≥2.26mmol/L。符合上述任一项或一项以上并排除由糖尿病、甲 状腺功能异常、痛风、肝、胆、胰和肾脏疾患等引起的继发性高脂血症。
2.本院门诊入选33例。男21例，女12例，平均年龄52.1±7.9岁(33～71岁)。体重指数(BM I)≤24者12例，>24者21例。
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二、方法
1.受试者服用非诺贝特微粒化胶囊200mg(法国利博福尼制药厂生产，每胶囊含非诺贝特200m g)。治疗前及治疗后6周、12周分别测定血清TC及TG(比色法)、高密度脂蛋白(HDL-C)及 低密度脂蛋白(LDL-C)(均为测定法中的选择性反应法Homogeneousassay)[3]、载 脂蛋白B100(apoB100)及LP(a)(散射比浊法)、血糖及肝肾功能。
2.血小板悬液的制备：肘静脉取血，酸性枸橼酸盐-葡萄糖溶液(ACD)抗凝，1 000rpm离心 15分钟，取上层富血小板血浆400μl，再以3 000rpm离心沉淀15分钟，获压积血小板，CGS 缓冲液洗涤血小板3次，以Hepes-Tyrode缓冲液制成经洗涤的血小板悬液[4]。
3.红细胞及红细胞膜的制备：取ACD抗凝血，2 500rpm离心5分钟，去上层富血小板血浆，下 层再经2 500rpm离心15分钟，得压积红细胞。用生理 盐水洗涤3次，配成经洗涤的红细胞悬液，再加蒸馏水1.5ml混匀，置-18℃使其冻结，然后 复温解冻，使红细胞破裂，离心(2 500rpm 5分钟)，沉淀，去上层液后用蒸馏水洗涤3次得 红细胞 膜[5]。
, 百拇医药
4.气相色谱法测定血小板、红细胞膜脂肪酸成分：应用HP-5880FID检测器，取分离的血小 板，红细胞样品加入预先配制好的含5%丁羟甲苯(BHT)的氯仿-甲醇(2∶1)溶液2ml，超声抽 提15分钟，加入无水硫酸钠0.5g，转移到20ml玻璃管内，置于37℃恒温水浴中，用纯氮吹 干，再加入14%三氟化硼-乙醚甲醇2ml，密闭置于80℃水浴30分钟后取出，待冷却后加入正 已烷(1ml)萃取3次，合并萃取液，加入无水硫酸钠0.5g，转移出正己烷溶液，并用氮气 吹干，用正己烷0.5ml，每次进样1μl。用面积归一化法计算[6]。
5.统计学处理：采用SPSS软件包进行统计学分析。均数比较用t检验分析统计。不同指 标间采用线性相关分析。
结 果
1.服药后血清TG、ApoB100明显降低(P<0.001)，血清TC、LDL-C、Lp(a)明显下降(P <0.05～0.01)，HDL-C显著升高(P<0.05)。HDL-C与TG呈显著负相关(r=-0.9 14，P<0.001)。ApoA1显著升高(P<0.001)(表1)。
, 百拇医药
2.对血小板膜脂肪酸成分的影响：AA除治疗12周后有升高外(P<0.001)，余无显著性差 异。EPA、DHA治疗后显著升高(P<0.001)(表2)。
表1 非诺贝特对血脂的影响(±s) 时间
例数
TG(mmol/L)
Tch(mmol/L)
LDL-C(mmol/L)
HDL-C(mmol/L)
治疗前
33
3.86±2.48
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5.95±1.15
2.95±0.56
1.08±0.32
6周
33
1.70±1.15(↓56)△
5.50±1.42(↓7.6)*
2.58±0.48(↓ 12.5)*
1.32±0.31(↑22)△
12周
, http://www.100md.com 33
1.48±0.81(↓62)△
5.63±1.15(↓5.4)*
2.53±0.44( ↓14.2)#
1.12±0.32(↑12)*
时间
例数
ApoA1/L(g/L)
ApoB100(g/L)
Lp(a)(mg/L)
, 百拇医药
治疗前
33
1.28±0.26
1.21±0.91
243.59±316.316.38
6周
33
1.62±0.26(↑26.6)△
1.15±0.36(↓4.9)
230.67±277.36 (↓5.3)＃
12周
, 百拇医药
33
1.43±0.21(↑11.7)*
0.98±0.28(↓19)△
146.14±192 .67(↓40)*
与治疗前比 * P<0.05，# P<0.01，△ P<0.001；括号内 的数值表示血脂上升(↑)或下降(↓)百分数
表2 非诺贝特对血小板、红细胞膜脂肪酸成分的影响(±s) 时间
例数
血小板脂肪酸成分
红细胞膜脂肪酸成分
, 百拇医药
AA
EPA
DHA
AA
EPA
DHA
治疗前
6周
12周
33
33
33
4.56±2.21
, http://www.100md.com
6.26±1.70
5 .34±1.25＃
0.226±0.110
0.517±0.245＃
0. 596±0.191＃
0.351±0.234
0.626±0.299#
0.865± 0.246＃
6.87±1.68
6.09±1.00*
, http://www.100md.com
5.11±1 .03＃
0.761±0.257
1.05±0.91＃
1.04±0.25 △
1.58±0.70
1.90±0.45*
2.18±0.49＃
与治疗前比较 * P<0.05，△ P<0.01，#P<0.001
3.对红细胞膜脂肪酸成分的影响：红细胞AA治疗后显著降低(P<0.05～0.001)，EPA、D HA均显著增高(P<0.05～0.001)(表2)。
, 百拇医药
4.对血小板、红细胞膜ω-6/ω-3比值的影响：血小板AA与EPA 比值、AA与DHA比值均显著降低(P<0.05)。红细胞膜AA与EPA比值、AA与DHA比值均 降低(P<0.01)(表3)。
表3 非诺贝特对血小板、红细胞膜脂肪酸比值的影响( ±s) 时间
例数
血小板脂肪酸比值
红细胞膜脂肪酸比值
AA/EPA
AA/DHA
AA/EPA
AA/D HA
治疗前
, 百拇医药
6周
12周
33
33
33
19.58±6.28
13.1 1±5.38
9.95±5.71*
14.02±7.23
10.78±6.87
7 .28±3.89*
f10.04±6.21
, 百拇医药
7.31±4.23
4.78±2.31△
5.34±2.78
3.36±1.92
2.78±0 .67#
与治疗前比较* P<0.05，△ P<0.01，#P<0.001
5.TG、TC、LDL-C下降与血小板、红细胞膜AA/EPA、AA/DHA比值降低均呈显著正相关(r =0.634～0.994,P<0.001)。
6.不良反应：SALT轻度升高(小于1倍)1例，继续服药至12周后复查恢复正常，SALT大于正常 上限2倍1例中止服药，2周后正常。
, 百拇医药
讨 论
本研究观察对高脂血症者应用非诺贝特后有良好的血脂调节作用。降TG作用显著并能明显降 低TC、LDL-C、ApoB100、Lp(a)，升高HDL-C、ApoAl。
研究表明[7，8]，血清脂质如胆固醇增高可影响血小板、红细胞膜脂肪酸成分比率 ，影响血小板聚集、活化功能及5-羟色胺的释放。上述血清胆固醇及甘油三酯增高是引 起动脉粥样硬化的重要原因。
我们对高脂血症者应用微粒化非诺贝特血脂调节剂后，血小板、红细胞膜脂肪酸成分有改变 。红细胞膜AA治疗后下降。血小板、红细胞膜EPA、DHA于治疗后均明显增高，血脂降低与血 小板、红细胞膜ω-6/ω-3PUFA比值下降呈显著正相关。本研究对原发性高脂血症者 应用微粒化非诺贝特后，在血脂调整的同时，血小板、红细胞膜上的必需脂肪酸都有相应的 变化，推测其原因：①调脂药可能通过调整血脂，间接调整了血小板、红细胞膜上的脂肪酸 成分。②调脂药是否系直接作用于细胞膜，使EPA、DHA与AA竞争结合进入磷脂质，改善了膜 的性质[2]，尚待进一步研究。③对高脂血症者应用微粒化非诺贝特调脂剂后，产 生 血小板、红细胞膜脂肪酸成分变化，这是否对调脂药的机理需重新认识?血小板、红细胞膜 必需脂肪酸成分的变化，究竟是血脂调整的结果还是血脂调整的原因之一，或者是互为因果 ?这有待进一步深入研究。
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ω-6、ω-3PUFA都是人体必需脂肪酸。ω-6PUFA主要作用是抗粥样硬化形成(降脂作用) ，ω-3PUFA主要是抗血栓形成作用，同时也有降脂作用。当体内ω-6/ω-3比值升高时， 由于AA的廿碳脂肪酸衍生物(TXA2)增高了血小板的聚集、活化，刺激平滑肌增生及使血管痉 挛等，不仅导致了心血管病的发病率增高[9]，而且导致了癌症的发生和转移 [10]及自身免疫系统疾患等。ω-6/ω-3脂肪酸的平衡是维持人体健康的根本因素。 本研究中血小板、红细胞膜ω-6/ω-3脂肪酸(AA/EPA、AA/DHA)比值经治疗后均有下调， 均有显著性意义。
这说明上述应用微粒化非诺贝特血脂调节剂后调整了血脂，改变了血小板、红细胞膜脂肪酸 的比率，纠正了ω-6/ω-3脂肪酸平衡，在防治动脉粥样硬化中具有重要价值。
参 考 文 献
1，李伶，扬刚毅，詹世琴.红细胞膜脂肪酸组成对膜脂区流动性的影响.中国医学物 理学杂志，1998，15：17.
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收稿：1999-09-17
修回：2000-02-12, 百拇医药