复方替硝唑凝胶的研制与质量控制
作者：潘炳慧
单位：安徽省安庆市立医院， 246003
关键词：替硝唑；林可霉素；凝胶类
安徽医科大学学报000422
摘要 目的 研制以卡波姆-940为基质，1%月桂氮酮为透皮促进剂，含有替硝唑、盐酸林可霉素、己烯雌酚的凝胶。方法 采用紫外分光光度法分别测定两组份的含量，同时对凝胶进行了离心试验，留样观察。结果 替硝唑平均回收率为100.1%、RSD为0.35%(n=5)；盐酸林可霉素平均回收率为100.2%、RSD为1.19%(n=5)；凝胶的稳定性良好。结论 本制剂设计合理，稳定性好。
中图分类号 R978.6；R978.12；R944
文献标识码 A 文章编号 1000-1492(2000)04-0302-02
, http://www.100md.com
痤疮是青年人的常见皮肤病，我院皮肤科经多年临床实践，采用替硝唑片剂、盐酸林可霉素片剂、己烯雌酚片剂碾碎与霜剂基质调匀后外搽治疗痤疮，临床疗效满意。但该处方配制方法繁琐，病人用药不方便。为此，我们试用卡波姆-940为基质，将处方制成凝胶剂，临床使用更方便，同时制定了有效的质控方法。
1 仪器与试剂
UV-260型紫外分光光度计(日本岛津)；751GW紫外分光光度计(上海分析仪器厂)；卡波姆-940(上海人民制药厂，批号：980512)；替硝唑(湖北广济药业股份有限公司，批号：981024)；替硝唑对照品(湖北广济药业股份有限公司，批号：990308)；盐酸林可霉素(上海延安制药厂，批号：990324)；盐酸林可霉素对照品(中国药品生物制品检定所，批号：990414)；月桂氮酮、三乙醇胺、甘油均为药用规格；试剂为分析纯。
2 复方替硝唑凝胶的制备
, 百拇医药
2.1 处方 替硝唑2 g，盐酸林可霉素2.4 g，己烯雌酚0.04 g，月桂氮酮1.0 g，卡波姆-940 8.0 g，甘油10 g，三乙醇胺15 g，乙醇20 ml，EDTA-Na2 0.05 g，蒸馏水加至100 g。
2.2 制备 取卡波姆-940分次撒入适量蒸馏水中使其缓慢溶胀，加入甘油研匀，滴加三乙醇胺研磨成透明凝胶基质。另取替硝唑，加水适量微热使溶解，待溶液冷却后加入盐酸林可霉素、EDTA-Na2，另将己烯雌酚、月桂氮酮溶于乙醇中，将以上溶液分次加入凝胶基质中搅匀，称重后补加蒸馏水至100 g，研匀即可。
3 质量标准
3.1 性状 本品为透明，质地均匀细腻的半固体凝胶制剂。
3.2 检查
, http://www.100md.com 3.2.1 pH值 取本品0.5 g，加蒸馏水10 ml，稀释后测定，pH值应在5.5～7.5之间。
3.2.2 卫生学 随机取样3批，按中国药典1995版附录Ⅺ J项下方法检查，均未检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。
3.2.3 其他 应符合中国药典1995版附录ⅠF项下对于软膏剂的有关规定。
3.3 含量测定
3.3.1 替硝唑的含量测定
3.3.1.1 替硝唑测定波长的选择 按处方比例称取替硝唑，用盐酸溶液(0.1 mol.L-1)溶解，配成浓度约为20 mg.L-1的溶液，在200～400 nm范围扫描紫外吸收光谱。另按处方比例取盐酸林可霉素、己烯雌酚、月桂氮酮、凝胶空白基质适量，用盐酸溶液(0.1 mol.L-1)溶解后滤过，取滤液做干扰吸收试验。结果表明：替硝唑在277 nm波长处有最大吸收，盐酸林可霉素、己烯雌酚、月桂氮酮、空白基质在此处的吸收可忽略不计，故选定277 nm作为替硝唑的测定波长。
, 百拇医药
3.3.1.2 标准曲线的绘制 精密称取于五氧化二磷减压干燥器内干燥至恒重的替硝唑对照品约0.1 g，用盐酸溶液(0.1 mol.L-1)分别配成2.0～20 mg.L-1的溶液，以盐酸溶液(0.1 mol.L-1)为空白，分别在277 nm处测定吸收度，经计算的回归方程为：A=0.002 377+0.029 32C， r=0.999 9(n=6)。表明替硝唑在2.0～20 mg.L-1浓度范围内，吸收度与浓度线形关系良好。
3.3.1.3 回收率试验 精密称取干燥至恒重的替硝唑适量，按处方比例加入林可霉素、己烯雌酚、月桂氮酮、空白基质，用盐酸溶液(0.1 mol.L-1)溶解，滤过，取续滤液配成含替硝唑约20 mg.L-1的溶液，以等量空白基质同法处理的盐酸溶液作为参比，在277 nm处测定吸收度，代入回归方程计算结果，替硝唑的回收率为(100.1±0.35)%(n=5)。
, 百拇医药
3.3.1.4 样品含量测定 精密称取样品1.0 g，用盐酸溶液(0.1 mol.L-1)溶解于50 ml容量瓶中，摇匀滤过，再精密吸取续滤液5 ml,至100 ml容量瓶中稀释至刻度，摇匀。以空白基质液作参比，在277 nm处测定吸收度，代入回归方程，即可计算出替硝唑的含量。
3.3.2 盐酸林可霉素的含量测定 参照文献报道〔1，2〕的方法：根据盐酸林可霉素与钯盐形成稳定配合物，在(380±1)nm波长处有最大吸收，故可用分光光度法测定含量。
3.3.2.1 盐酸林可霉素-氯化钯配合物测定波长的选择 精密称取盐酸林可霉素标准品0.305 5 g于1 000 ml容量瓶中，用适量水溶解并稀释至刻度。精密吸取15 ml于25 ml容量瓶中，加入PdCl2溶液(0.02 mol.L-1)1.6 ml，以盐酸溶液(1 mol.L-1)稀释至刻度，充分混匀，放置20 min后，于350～500 nm波长范围内扫描紫外吸收光谱，以同浓度的PdCl2盐酸溶液作参比，另按处方比例取替硝唑、己烯雌酚、月桂氮酮、空白基质用同法处理做干扰吸收试验。结果表明：盐酸林可霉素-氯化钯配合物在379 nm波长处有最大吸收，其他成分在此波长处对盐酸林可霉素的测定无干扰，故选定379 nm作为盐酸林可霉素的测定波长。
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3.3.2.2 标准曲线的绘制 精密吸取吸收光谱测定项下的标准品溶液2、5.0、7.5、10.0、12.5、15.0 ml共6份，分别置于25 ml容量瓶中，每瓶加入1.6 ml PdCl2溶液，再用盐酸溶液(1 mol.L-1)稀释至刻度，放置20 min，以同浓度的PdCl2盐酸溶液作参比，在(379±1) nm波长处依次测定吸收度，经计算的回归方程为：A=-0.007 537+3.571 1C，r=0.999 6(n=6)，线性范围17～129 kU.g-1(20～153 mg.L-1，盐酸林可霉素对照品的含量为839 kU.g-1。)
3.3.2.3 回收率试验 精密称取干燥至恒重的盐酸林可霉素对照品适量，按处方比例加入替硝唑、己烯雌酚、月桂氮酮、空白基质，用适量水溶解，滤过，取续滤液配成含盐酸林可霉素约0.1 g.L-1的溶液，以同浓度的PdCl2盐酸溶液作参比，依照标准曲线项下方法测定吸收度，代入回归方程计算，盐酸林可霉素的回收率为(100.2±1.19)%(n=5)。
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3.3.2.4 样品的含量测定 精密称取样品约1.0 g，用盐酸溶液(1 mol.L-1)溶解于100 ml容量瓶中，滤过，精密吸取续滤液10 ml于25 ml容量瓶中，加入PdCl2试液试液1.6 ml，盐酸溶液(1 mol.L-1)稀释至刻度，放置20 min后按标准曲线项下操作并测定吸收度，代入回归方程，即可计算出盐酸林可霉素的含量。
4 制剂稳定性试验
4.1 离心试验 取3批样品各10 g，置刻度离心管中，以转速3 000 r.min-1离心30 min，凝胶不分层。
4.2 留样观察 取3批样品各30 g装入包装盒内加盖，分别置恒温箱(39℃±1℃)、室温(25℃±1℃)、冰箱(5℃±2℃)各3个月，凝胶的均匀度、透明度、酸碱度、稠度、含量等均无明显改变，并且无霉变现象。
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5 讨论
毛囊虫感染可能系痤疮的病因之一，毛囊虫实为毛囊脂螨，是寄生于人面部毛囊内的脂螨。由于脂螨的寄生引起其它细菌的侵入，以致毛囊扩大，皮脂腺分泌增多，在面部形成粉刺〔3〕。此外青春期痤疮与体内雄激素分泌过多也有关。处方中以替硝唑治疗毛囊虫感染，辅以盐酸林可霉素治疗细菌感染，并加入适量己烯雌酚。经本院临床观察，疗效满意。
有文献报道1%月桂氮酮加1%薄荷脑组成的混合促进剂对替硝唑透皮吸收的促进效果最好〔4〕。本文根据实践摸索，选择1%月桂氮酮作为透皮促进剂，亦收到较好的效果。
本制剂中己烯雌酚的含量较低，对分光光度法测定替硝唑、盐酸林可霉素无干扰，但亦不能用分光光度法测定己烯雌酚的含量。较为理想的方法是采用高效液相色谱法同时测定3组份的含量，但考虑到医院制剂的条件和要求，仍选用分光光度法作为含量测定方法。
, http://www.100md.com
作者简介：潘炳慧，女，47岁，主管药师
参考文献
1，王桂来，常玉娟. 用分光光度法测定盐酸林可霉素注射液半成品的含量. 山东医药工业， 1991；10(3)：383
2，梁希月，杨向红，李仁秋. 卡波姆基质牙周炎缓释胶的研制与质量控制. 中国药房， 1999；10(5)：210
3，刘梦飞. 毛囊虫与皮脂腺. 国外医学皮肤病学分册， 1982；8(4)：202
4，柏干荣，罗 波. 混合透皮促进剂对替硝唑凝胶透皮吸收作用的研究. 中国医院药学杂志， 1999；19(7)：390
2000-03-03收稿，2000-06-09修回, http://www.100md.com
单位：安徽省安庆市立医院， 246003
关键词：替硝唑；林可霉素；凝胶类
安徽医科大学学报000422
摘要 目的 研制以卡波姆-940为基质，1%月桂氮酮为透皮促进剂，含有替硝唑、盐酸林可霉素、己烯雌酚的凝胶。方法 采用紫外分光光度法分别测定两组份的含量，同时对凝胶进行了离心试验，留样观察。结果 替硝唑平均回收率为100.1%、RSD为0.35%(n=5)；盐酸林可霉素平均回收率为100.2%、RSD为1.19%(n=5)；凝胶的稳定性良好。结论 本制剂设计合理，稳定性好。
中图分类号 R978.6；R978.12；R944
文献标识码 A 文章编号 1000-1492(2000)04-0302-02
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痤疮是青年人的常见皮肤病，我院皮肤科经多年临床实践，采用替硝唑片剂、盐酸林可霉素片剂、己烯雌酚片剂碾碎与霜剂基质调匀后外搽治疗痤疮，临床疗效满意。但该处方配制方法繁琐，病人用药不方便。为此，我们试用卡波姆-940为基质，将处方制成凝胶剂，临床使用更方便，同时制定了有效的质控方法。
1 仪器与试剂
UV-260型紫外分光光度计(日本岛津)；751GW紫外分光光度计(上海分析仪器厂)；卡波姆-940(上海人民制药厂，批号：980512)；替硝唑(湖北广济药业股份有限公司，批号：981024)；替硝唑对照品(湖北广济药业股份有限公司，批号：990308)；盐酸林可霉素(上海延安制药厂，批号：990324)；盐酸林可霉素对照品(中国药品生物制品检定所，批号：990414)；月桂氮酮、三乙醇胺、甘油均为药用规格；试剂为分析纯。
2 复方替硝唑凝胶的制备
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2.1 处方 替硝唑2 g，盐酸林可霉素2.4 g，己烯雌酚0.04 g，月桂氮酮1.0 g，卡波姆-940 8.0 g，甘油10 g，三乙醇胺15 g，乙醇20 ml，EDTA-Na2 0.05 g，蒸馏水加至100 g。
2.2 制备 取卡波姆-940分次撒入适量蒸馏水中使其缓慢溶胀，加入甘油研匀，滴加三乙醇胺研磨成透明凝胶基质。另取替硝唑，加水适量微热使溶解，待溶液冷却后加入盐酸林可霉素、EDTA-Na2，另将己烯雌酚、月桂氮酮溶于乙醇中，将以上溶液分次加入凝胶基质中搅匀，称重后补加蒸馏水至100 g，研匀即可。
3 质量标准
3.1 性状 本品为透明，质地均匀细腻的半固体凝胶制剂。
3.2 检查
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3.2.2 卫生学 随机取样3批，按中国药典1995版附录Ⅺ J项下方法检查，均未检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。
3.2.3 其他 应符合中国药典1995版附录ⅠF项下对于软膏剂的有关规定。
3.3 含量测定
3.3.1 替硝唑的含量测定
3.3.1.1 替硝唑测定波长的选择 按处方比例称取替硝唑，用盐酸溶液(0.1 mol.L-1)溶解，配成浓度约为20 mg.L-1的溶液，在200～400 nm范围扫描紫外吸收光谱。另按处方比例取盐酸林可霉素、己烯雌酚、月桂氮酮、凝胶空白基质适量，用盐酸溶液(0.1 mol.L-1)溶解后滤过，取滤液做干扰吸收试验。结果表明：替硝唑在277 nm波长处有最大吸收，盐酸林可霉素、己烯雌酚、月桂氮酮、空白基质在此处的吸收可忽略不计，故选定277 nm作为替硝唑的测定波长。
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3.3.1.2 标准曲线的绘制 精密称取于五氧化二磷减压干燥器内干燥至恒重的替硝唑对照品约0.1 g，用盐酸溶液(0.1 mol.L-1)分别配成2.0～20 mg.L-1的溶液，以盐酸溶液(0.1 mol.L-1)为空白，分别在277 nm处测定吸收度，经计算的回归方程为：A=0.002 377+0.029 32C， r=0.999 9(n=6)。表明替硝唑在2.0～20 mg.L-1浓度范围内，吸收度与浓度线形关系良好。
3.3.1.3 回收率试验 精密称取干燥至恒重的替硝唑适量，按处方比例加入林可霉素、己烯雌酚、月桂氮酮、空白基质，用盐酸溶液(0.1 mol.L-1)溶解，滤过，取续滤液配成含替硝唑约20 mg.L-1的溶液，以等量空白基质同法处理的盐酸溶液作为参比，在277 nm处测定吸收度，代入回归方程计算结果，替硝唑的回收率为(100.1±0.35)%(n=5)。
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3.3.1.4 样品含量测定 精密称取样品1.0 g，用盐酸溶液(0.1 mol.L-1)溶解于50 ml容量瓶中，摇匀滤过，再精密吸取续滤液5 ml,至100 ml容量瓶中稀释至刻度，摇匀。以空白基质液作参比，在277 nm处测定吸收度，代入回归方程，即可计算出替硝唑的含量。
3.3.2 盐酸林可霉素的含量测定 参照文献报道〔1，2〕的方法：根据盐酸林可霉素与钯盐形成稳定配合物，在(380±1)nm波长处有最大吸收，故可用分光光度法测定含量。
3.3.2.1 盐酸林可霉素-氯化钯配合物测定波长的选择 精密称取盐酸林可霉素标准品0.305 5 g于1 000 ml容量瓶中，用适量水溶解并稀释至刻度。精密吸取15 ml于25 ml容量瓶中，加入PdCl2溶液(0.02 mol.L-1)1.6 ml，以盐酸溶液(1 mol.L-1)稀释至刻度，充分混匀，放置20 min后，于350～500 nm波长范围内扫描紫外吸收光谱，以同浓度的PdCl2盐酸溶液作参比，另按处方比例取替硝唑、己烯雌酚、月桂氮酮、空白基质用同法处理做干扰吸收试验。结果表明：盐酸林可霉素-氯化钯配合物在379 nm波长处有最大吸收，其他成分在此波长处对盐酸林可霉素的测定无干扰，故选定379 nm作为盐酸林可霉素的测定波长。
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3.3.2.2 标准曲线的绘制 精密吸取吸收光谱测定项下的标准品溶液2、5.0、7.5、10.0、12.5、15.0 ml共6份，分别置于25 ml容量瓶中，每瓶加入1.6 ml PdCl2溶液，再用盐酸溶液(1 mol.L-1)稀释至刻度，放置20 min，以同浓度的PdCl2盐酸溶液作参比，在(379±1) nm波长处依次测定吸收度，经计算的回归方程为：A=-0.007 537+3.571 1C，r=0.999 6(n=6)，线性范围17～129 kU.g-1(20～153 mg.L-1，盐酸林可霉素对照品的含量为839 kU.g-1。)
3.3.2.3 回收率试验 精密称取干燥至恒重的盐酸林可霉素对照品适量，按处方比例加入替硝唑、己烯雌酚、月桂氮酮、空白基质，用适量水溶解，滤过，取续滤液配成含盐酸林可霉素约0.1 g.L-1的溶液，以同浓度的PdCl2盐酸溶液作参比，依照标准曲线项下方法测定吸收度，代入回归方程计算，盐酸林可霉素的回收率为(100.2±1.19)%(n=5)。
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3.3.2.4 样品的含量测定 精密称取样品约1.0 g，用盐酸溶液(1 mol.L-1)溶解于100 ml容量瓶中，滤过，精密吸取续滤液10 ml于25 ml容量瓶中，加入PdCl2试液试液1.6 ml，盐酸溶液(1 mol.L-1)稀释至刻度，放置20 min后按标准曲线项下操作并测定吸收度，代入回归方程，即可计算出盐酸林可霉素的含量。
4 制剂稳定性试验
4.1 离心试验 取3批样品各10 g，置刻度离心管中，以转速3 000 r.min-1离心30 min，凝胶不分层。
4.2 留样观察 取3批样品各30 g装入包装盒内加盖，分别置恒温箱(39℃±1℃)、室温(25℃±1℃)、冰箱(5℃±2℃)各3个月，凝胶的均匀度、透明度、酸碱度、稠度、含量等均无明显改变，并且无霉变现象。
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5 讨论
毛囊虫感染可能系痤疮的病因之一，毛囊虫实为毛囊脂螨，是寄生于人面部毛囊内的脂螨。由于脂螨的寄生引起其它细菌的侵入，以致毛囊扩大，皮脂腺分泌增多，在面部形成粉刺〔3〕。此外青春期痤疮与体内雄激素分泌过多也有关。处方中以替硝唑治疗毛囊虫感染，辅以盐酸林可霉素治疗细菌感染，并加入适量己烯雌酚。经本院临床观察，疗效满意。
有文献报道1%月桂氮酮加1%薄荷脑组成的混合促进剂对替硝唑透皮吸收的促进效果最好〔4〕。本文根据实践摸索，选择1%月桂氮酮作为透皮促进剂，亦收到较好的效果。
本制剂中己烯雌酚的含量较低，对分光光度法测定替硝唑、盐酸林可霉素无干扰，但亦不能用分光光度法测定己烯雌酚的含量。较为理想的方法是采用高效液相色谱法同时测定3组份的含量，但考虑到医院制剂的条件和要求，仍选用分光光度法作为含量测定方法。
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作者简介：潘炳慧，女，47岁，主管药师
参考文献
1，王桂来，常玉娟. 用分光光度法测定盐酸林可霉素注射液半成品的含量. 山东医药工业， 1991；10(3)：383
2，梁希月，杨向红，李仁秋. 卡波姆基质牙周炎缓释胶的研制与质量控制. 中国药房， 1999；10(5)：210
3，刘梦飞. 毛囊虫与皮脂腺. 国外医学皮肤病学分册， 1982；8(4)：202
4，柏干荣，罗 波. 混合透皮促进剂对替硝唑凝胶透皮吸收作用的研究. 中国医院药学杂志， 1999；19(7)：390
2000-03-03收稿，2000-06-09修回, http://www.100md.com