托卡朋的合成
作者：王立升 周永红 胡昕炜 刘百里 计志中
单位：王立升 周永红(广西大学工业测试实验中心，南宁 530004)；胡昕炜(广西大学化工工艺专业1995级学生)；刘百里 计志中(沈阳药科大学)
关键词：托卡朋；3，4-二羟基苯甲酸；合成
沈阳药科大学学报000507 摘 要 以3，4-二羟基苯甲酸为原料，经4步反应合成帕金森氏治疗药托卡朋，总收率10.7%.
分类号 R963
Synthesis of Tolcapone
Wang Lisheng, Zhou Yonghong, Hu Xinwei, Liu Baili, Ji Zhizhong
, 百拇医药
(Industrial Testing and Experimental Center,Guangxi University,Nanning 530004)
Abstract Tolcapone was synthesized from 3,4-dihydroxybenzoic acid via 4 steps.The overall yield was 10.7%.
Key words tolcapone;3,4-dihydroxybenzoic acid;synthesis
托卡朋(tolcapone),化学名为3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基苯基苯甲酮，是由(瑞士)Roche公司开发，1997年11月首次在英国和德国上市，为第一个可逆性儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂.与左旋多巴合用可增加左旋多巴的生物利用度，降低左旋多巴的用量.在改善症状、降低死亡率方面具有明显效果.国内未见进口该药品及研究报道.文献〔1〕报道以邻苯二甲醚为原料与对甲苯甲酰氯经付-克反应得3，4二甲氧基-4′-甲基苯基苯甲酮，再经4位去甲基化、5位硝化及3位去甲基化得托卡朋；文献〔2〕报道以3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛为原料与对溴甲苯经格氏反应得3-甲氧基-4-苄氧基-4′-甲基二苯甲醇，再经氧化得酮、4位去苄基化、5位硝化及3位去甲基化得托卡朋.参考文献〔3～5〕对托卡朋进行了合成，该方法未见文献报道.与文献〔1，2〕报道方法比较该方法更加简单，反应条件更加温和，其合成路线如图1.
, 百拇医药
Fig.1 The synthetic route of tolcapone
1 实验部分
熔点用毛细管法测定，温度未经校正；红外光谱采用Bruker IFS 55 型仪器测定，采用溴化钾压片法；核磁共振氢谱采用Bruker ARX—300 NMR仪测定，TMS为内标；元素分析采用Carlo Eber—1106型元素分析仪测定;质谱分析采用GC-MS/QP5050A SHIMADZU仪测定.
1.1 3，4-二乙酰氧基苯甲酸(2)的合成〔3〕
加入氢氧化钠(11.6 g，0.29 mol)于水(15 mL)中，溶解后加入3，4-二羟基苯甲酸(15 g,0.097 mol)，搅拌使之溶解，加入碎冰(50 g)，快速搅拌同时倒入乙酐(30 mL,0.032 mol)，滴加盐酸至pH 3，抽滤，干燥，得淡黄色固体2(20 g,mp 158℃，收率86.6%;Lit〔3〕157～159℃).
, 百拇医药
1.2 3，4-二乙酰氧基-5-硝基苯甲酸(3)的合成
加入2(13 g,0.055 mol)于冰乙酸(40 mL)中，滴加发烟硝酸(4 mL)和冰乙酸(10 mL)的混合溶液.滴毕，搅拌2 h，倾入冷水中，抽滤，干燥，得3(10.4 g,mp 155～156℃,收率67.3%；Lit〔2〕126～127℃).
1.3 3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基苯基苯甲酮(1)的合成
加入3(5.6 g,0.02 mol)于氯化亚砜(8 mL)中，保持50～60℃反应2 h.蒸除过量氯化亚砜，依次加入甲苯(30 mL)和无水三氯化铝(2.7 g,0.02 mol)于残液中，搅拌0.5 h，室温放置过夜.加入稀盐酸，蒸除过量甲苯，得黄色固体4.将4用氢氧化钠室温水解2 h，酸化得黄色固体，乙醇-水重结晶，得微黄色针状晶体1(1.0 g,mp 181～182℃,收率18.3%).
, 百拇医药
产品红外光谱数据(KBr) cm-1：3 397(ArOH：O—H)，1 593(CO)；核磁共振氢谱数据(CDCl3)δ：2.44(s，3H)，6.92(d，2H)，7.29(s，1H)，7.56(br.s，1H)，7.67(d，2H)；元素分析(%)：计算值C 61.54，H 4.06，N 5.13,测定值C 61.72，H 4.13，N 5.09；质谱数据m/z：273(M+)，228，137(Base Peak)，119，91.
2 讨论
在制备化合物2时，曾采用硫酸催化法使酚羟基乙酰化，收率只有48%.改用氢氧化钠催化后收率提高到86.6%.化合物3制成酰氯不经分离直接进行付-克反应得4，4经碱水解再酸化得1，但两步收率只有18.3%.经对甲苯层和水层进行TLC研究发现有多种副产物生成，并经气质连用仪检测有一些苯乙酮类副产物生成，说明保护基乙酰基参与了付-克反应.因此，要提高后两步反应的收率，尚须进一步探索.
, http://www.100md.com
参考文献
1，Jurg B. Preparation of benzophenone derivatives.Eur Pat Appl EP 855379.1988-07-29
2，Karl B,Janos B,Hans B,et al.Preparation of 3,5-disubstituted pyrocatechol derivatives as catechol-O-methyltransferase inhibitors.Eur Pat Appl EP 237929.1993-06-02
3，Hugh R E. Studies on 4-hydroxycoumarins.ⅩⅣ.The reaction of 4-hydroxycoumarin with aromatic acid chlorides.J Am Chem Soc, 1953;75(9):2049
, 百拇医药
4，樊能廷.有机合成事典.北京：北京理工大学出版社，1992.152
5，Herbert CB, James DB, Martin G, et al. Rates of solvolysis of the alkylphenyldimethylcarbinyl chloride.Evidence for the importance of carbon-to-carbon hyperconjugative contribution in alkyl groups.J Am Chem Soc, 1957;79(8):1897
收稿日期:1999-12-22
, 百拇医药
单位：王立升 周永红(广西大学工业测试实验中心，南宁 530004)；胡昕炜(广西大学化工工艺专业1995级学生)；刘百里 计志中(沈阳药科大学)
关键词：托卡朋；3，4-二羟基苯甲酸；合成
沈阳药科大学学报000507 摘 要 以3，4-二羟基苯甲酸为原料，经4步反应合成帕金森氏治疗药托卡朋，总收率10.7%.
分类号 R963
Synthesis of Tolcapone
Wang Lisheng, Zhou Yonghong, Hu Xinwei, Liu Baili, Ji Zhizhong
, 百拇医药
(Industrial Testing and Experimental Center,Guangxi University,Nanning 530004)
Abstract Tolcapone was synthesized from 3,4-dihydroxybenzoic acid via 4 steps.The overall yield was 10.7%.
Key words tolcapone;3,4-dihydroxybenzoic acid;synthesis
托卡朋(tolcapone),化学名为3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基苯基苯甲酮，是由(瑞士)Roche公司开发，1997年11月首次在英国和德国上市，为第一个可逆性儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂.与左旋多巴合用可增加左旋多巴的生物利用度，降低左旋多巴的用量.在改善症状、降低死亡率方面具有明显效果.国内未见进口该药品及研究报道.文献〔1〕报道以邻苯二甲醚为原料与对甲苯甲酰氯经付-克反应得3，4二甲氧基-4′-甲基苯基苯甲酮，再经4位去甲基化、5位硝化及3位去甲基化得托卡朋；文献〔2〕报道以3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛为原料与对溴甲苯经格氏反应得3-甲氧基-4-苄氧基-4′-甲基二苯甲醇，再经氧化得酮、4位去苄基化、5位硝化及3位去甲基化得托卡朋.参考文献〔3～5〕对托卡朋进行了合成，该方法未见文献报道.与文献〔1，2〕报道方法比较该方法更加简单，反应条件更加温和，其合成路线如图1.
, 百拇医药
Fig.1 The synthetic route of tolcapone
1 实验部分
熔点用毛细管法测定，温度未经校正；红外光谱采用Bruker IFS 55 型仪器测定，采用溴化钾压片法；核磁共振氢谱采用Bruker ARX—300 NMR仪测定，TMS为内标；元素分析采用Carlo Eber—1106型元素分析仪测定;质谱分析采用GC-MS/QP5050A SHIMADZU仪测定.
1.1 3，4-二乙酰氧基苯甲酸(2)的合成〔3〕
加入氢氧化钠(11.6 g，0.29 mol)于水(15 mL)中，溶解后加入3，4-二羟基苯甲酸(15 g,0.097 mol)，搅拌使之溶解，加入碎冰(50 g)，快速搅拌同时倒入乙酐(30 mL,0.032 mol)，滴加盐酸至pH 3，抽滤，干燥，得淡黄色固体2(20 g,mp 158℃，收率86.6%;Lit〔3〕157～159℃).
, 百拇医药
1.2 3，4-二乙酰氧基-5-硝基苯甲酸(3)的合成
加入2(13 g,0.055 mol)于冰乙酸(40 mL)中，滴加发烟硝酸(4 mL)和冰乙酸(10 mL)的混合溶液.滴毕，搅拌2 h，倾入冷水中，抽滤，干燥，得3(10.4 g,mp 155～156℃,收率67.3%；Lit〔2〕126～127℃).
1.3 3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基苯基苯甲酮(1)的合成
加入3(5.6 g,0.02 mol)于氯化亚砜(8 mL)中，保持50～60℃反应2 h.蒸除过量氯化亚砜，依次加入甲苯(30 mL)和无水三氯化铝(2.7 g,0.02 mol)于残液中，搅拌0.5 h，室温放置过夜.加入稀盐酸，蒸除过量甲苯，得黄色固体4.将4用氢氧化钠室温水解2 h，酸化得黄色固体，乙醇-水重结晶，得微黄色针状晶体1(1.0 g,mp 181～182℃,收率18.3%).
, 百拇医药
产品红外光谱数据(KBr) cm-1：3 397(ArOH：O—H)，1 593(CO)；核磁共振氢谱数据(CDCl3)δ：2.44(s，3H)，6.92(d，2H)，7.29(s，1H)，7.56(br.s，1H)，7.67(d，2H)；元素分析(%)：计算值C 61.54，H 4.06，N 5.13,测定值C 61.72，H 4.13，N 5.09；质谱数据m/z：273(M+)，228，137(Base Peak)，119，91.
2 讨论
在制备化合物2时，曾采用硫酸催化法使酚羟基乙酰化，收率只有48%.改用氢氧化钠催化后收率提高到86.6%.化合物3制成酰氯不经分离直接进行付-克反应得4，4经碱水解再酸化得1，但两步收率只有18.3%.经对甲苯层和水层进行TLC研究发现有多种副产物生成，并经气质连用仪检测有一些苯乙酮类副产物生成，说明保护基乙酰基参与了付-克反应.因此，要提高后两步反应的收率，尚须进一步探索.
, http://www.100md.com
参考文献
1，Jurg B. Preparation of benzophenone derivatives.Eur Pat Appl EP 855379.1988-07-29
2，Karl B,Janos B,Hans B,et al.Preparation of 3,5-disubstituted pyrocatechol derivatives as catechol-O-methyltransferase inhibitors.Eur Pat Appl EP 237929.1993-06-02
3，Hugh R E. Studies on 4-hydroxycoumarins.ⅩⅣ.The reaction of 4-hydroxycoumarin with aromatic acid chlorides.J Am Chem Soc, 1953;75(9):2049
, 百拇医药
4，樊能廷.有机合成事典.北京：北京理工大学出版社，1992.152
5，Herbert CB, James DB, Martin G, et al. Rates of solvolysis of the alkylphenyldimethylcarbinyl chloride.Evidence for the importance of carbon-to-carbon hyperconjugative contribution in alkyl groups.J Am Chem Soc, 1957;79(8):1897
收稿日期:1999-12-22
, 百拇医药