5-HT2A在抑郁症及Alzheimer病中的地位
作者：黄自勇 刘建农
单位：黄自勇(江苏苏州市广济医院 215008)；刘建农(江苏苏州市广济医院 215008)
关键词：
临床精神医学杂志000545 5-HT2A受体在抑郁症及抗抑郁剂的药理机制中起重要作用，五羟色胺能神经元功能障碍与Alzheimer病亦有关系。本文综述了近年来国外学者在该方面的研究结果，报道如下。
1 5-HT神经元的分布、通路及其分类
5-HT神经元纤维分布于全脑。其神经元胞体主要位于中脑缝核，上行5-HT纤维起源于背侧缝核(B7)及中缝核(B8)，分别投射至前脑皮质和纹状体及边缘区和小脑。延髓发出的下行5-HT纤维至脊髓。在脑室表面及血管壁均存在5-HT纤维。
, http://www.100md.com
5-HT受体根据其结构、药理作用及信息传导机制分为5-HT1～5-HT7，共7种类型。5-HT族：是腺苷酸环化酶相关的G蛋白偶联受体，这些受体与5-HT的亲和力高。5-HT2族：是与磷脂酶相关的G蛋白偶联受体，引起磷脂代谢的变化，与5-HT的亲和力低。5-HT3族：通过配体调控离子通道传递信息，能促进5-HT、DA、GABA的释放，同时抑制Ach、NE的释放。5-HT4：属G蛋白偶联受体，存在于海马、纹状体和黑质中。5-HT5，5-HT6，5-HT7的作用及其药理性质目前还不清楚。
5-HT2A受体是典型的5-HT2受体，具有7次跨越细胞膜的结构，其本质是一种糖蛋白，主要分布在额叶皮质。
2 5-HT系统与抑郁症及Alzheimer病的关系
, 百拇医药
5-HT递质系统的失调与抑郁症密切相关，已有充分的证据说明5-HT2A受体在抑郁症及抗抑郁剂的药理机制中起重要作用，选择性的5-HT系统，尤其是5-HT2A受体的退化也被证明与情绪及Alzheimer病的认知特征有关。
晚发抑郁症与Alzheimer病之间存在着某些联系，晚发抑郁症常常伴有认知功能的损害，并且是Alzheimer病的罹患因素之一。Alzheimer病伴有抑郁的发生率很高，它们之间是否存在着某种病理生理机制，目前还不清楚。但有证据表明，五羟色胺能神经元功能障碍与这两种疾病均有关系。
3 年龄、性别对5-HT2A的影响
5-HT2A受体与年龄的关系在动物试验及人类尸检中已被证实[1～5]。Meltzer(1998)[6]及Rosier(1996)[7]通过活体研究表明，[18F]altanserin与5-HT2A受体的特异性结合具有显著的年龄相关性降低，他们的研究结果认为，随着年龄增加，5-HT功能下降，使得老年人更易罹患抑郁症，并认为在正常老化、晚发抑郁症及Alzheimer病均存在着5-HT神经元的进行性丧失。
, 百拇医药
已有足够的证据证明，性别对5-HT功能状态的影响，女性绝经后随着雌激素水平的降低而改变5-HT的循环及中枢5-HT2A受体的密度[8～10]。
4 5-HT2A在抑郁症及Alzheimer病中的研究
近年来，国外学者对5-HT2A与抑郁症以及Alzheimer病的关系进行了一系列研究，因采用的方法不同，结果也不一致。见表1。
表1 5-HT2A在抑郁症及AD中的有关研究 作者
方法
对象
中枢5-
, 百拇医药 HT2A
Bowen(1989)①
尸检
抑郁症，AD
均↓
Blin(1993)②
[18F]setoperone
PET
中、重度AD
↓
Biver(1997)③
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[18F]altanserin
PET
中年抑郁症
↓
Carolyn(1999)④
[18F]altanserin
MRI PET
晚发抑郁症
AD
正常、↓
Gonzales(1993)
尸检
, 百拇医药
年轻抑郁症
正常
Stockmeier(1996)
尸检
年轻抑郁症
正常
Owen(1983)
尸检
年轻抑郁症
正常
Owen(1986)
尸检
年轻抑郁症
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正常
Cross(1990)
[18F]setoperone
PET
AD
↓
Cheng(1991)
[18F]setoperone
PET
AD、PD
↓
注：①AD年龄组大(82岁)；反应终末期情况，未考虑治疗的影响。②未校正脑萎缩因素。③患者组较对照组年龄大10岁。④考虑了年龄、性别、脑萎缩等因素。
, 百拇医药
Bowen等[11](1998)通过尸检发现，晚发抑郁症及Alzheimer病患者的5-HT2A受体的密度均降低，但其研究组年龄较大(均数为82岁)，且未考虑生前治疗因素等对结果的影响，其结果反映的亦主要为患者终末期(死亡前瞬间)的5-HT2A的功能状态。Blin J等[12]采用[18F]setoperone PET法对中度至重度痴呆的Alzheimer病研究后发现，5-HT2A与[18F]setoperone的特异性结合较正常人明显降低，但没有校正研究组与对照组之间的脑萎缩的程度。最近Biver等[13](1997)同样采用[18F]altanserin PET方法，对中年抑郁症患者进行研究后发现，右侧眶额叶5-HT2A受体结合率较正常人明显降低，但研究组较对照组大10岁，因而不能排除年龄因素对结果的影响。Carolyn等[14](1999)采用[18F]altanserin PET方法发现，老年抑郁症与正常对照组之间，无痴呆的抑郁症与正常对照组之间均无差异，而AD则较正常对照组明显降低，该研究配对较严格，考虑了研究组与对照组之间的年龄、性别等因素，且对脑萎缩进行了校正，因而其结果较可靠。这一结果与一些尸检报告认为青年抑郁症无5-HT2A异常的结果相似[13、15～17]，而AD组5-HT2A较正常人显著降低的结果则与尸检及先前活体研究认为AD存在5-HT能神经元衰退的结果一致[11、18、19]。因而，Carolyn等(1999)认为，5-HT2A在晚发抑郁症及AD这两种疾病中可能起着不同的作用。
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5 结语
研究5-HT2A的方法主要有两种：①尸检：这种方法存在一定的缺陷，难以排除生前治疗等因素的影响，因尸体来源不便，研究组、对照组之间的年龄、性别、脑萎缩程度等因素的配对较难，且反映的大多是终末期(临终前)的5-HT2A的功能状态；②放射性配体显像方法：为活体研究，需对年龄、性别、脑萎缩等因素进行匹配。既往学者对青年、中年、老年抑郁症及AD的5-HT2A采用尸检或放射性配体方法进行了较多的研究。尸检结果一致认为，青年抑郁症5-HT2A无异常。放射性配体方法结果认为，中年抑郁症5-HT2A下降；而经校正的放射性配体方法则认为，晚发抑郁症5-HT2A无异常。尸检及放射性配体显像两种方法均证明AD存在5-HT2A的降低。综合既往的研究结果，5-HT2A在晚发抑郁症及AD中所起的作用可能不同。
, 百拇医药
参考文献
1，Marcusson J,Morgan D,Winblad B,et al.Serotnin-2 binding sites in human frontal cortex and hippocampus:selective loss of S-2A sites with age.Brain Res,1984,311:51
2，Cheetham S,Crompton M,Katona C,et al.Brain 5-HT2 receptor binding sites in depressed suicide victims.Brain Res,1988,443:272
3，Sparks D.Aging and Alzheimers disease:altered cortical serotonergic binding.Arch Neurol,1989,46:138
, http://www.100md.com
4，Gross-lsserff R,Salama D,Isreli M,et al.Autoradigraphic analysis of[3H]ketanserin binding in the human brain postmortem:effect of suicide.Brain Res,1990,507:208
5，Arranz B,Erikaaon A,Mellerup E,et al.Effect of aging in human cortical preoand postynaptic serotonin binding sites.Brain Res,1993,620:163
6，Meltzer CC,Smith G,Prince JC,et al.Reduced binding of [18F] altanserin to serotonin type 2A receptors in aging:persistence effect after partial volume correction.Brain Res,1998,813:167
, 百拇医药
7，Rosier A,Dupont P,Peuskens J,et al.Visualisation of loss of 5-HT2A receptors with age in healthy using [18F] and positron emission tomographic imaging.Psychistr Res,1996;68:11
8，Biver F,Lostra F,Monclus M,et al.Sex diffience in 5-HT2 receptors in the living human brain.Neurosci Lett,1996，204:25
9，Zhang L,Ma W,Barker J,et al.Sexual differences in mRNA expression and binding distribution of 5HT1A and 5HT2A receptors in rat hippocampus.Abstracts of the Society for Neuroscicnce，1994，21:1548
, 百拇医药
10，Gonzales G,Carillo C.Blood serotonin levels in postmenopausal oimen:effects of age and serum oestradiol.Maturitas,1993，17:23
11，Bowen DM,Najlerhim A,Procter A,et al.Circumscribed changes of the cerebral cortex in neuropsychiatric disorders of late life.Proc Natl Acad Sci USA,1989,86:9504
12，Blin J,Baron JC,Dubois B,et al.Loss of brain 5-HT2 receptors in Alzheimers disease.Brain,1993，116:497
, 百拇医药
13，Biver F,Wikler D,Losttra F,et al.Serotonin 5-HT2 receptor imaging in major depression:focal changes in orbito-insular cortex.Br J Psychiatry,1997,171:444
14，Carolyn CM,Julie C,Chester A,et al.PET imaging of serotonin type 2A receptors in latelife neuropsychiatric disorders.Am J Psychiatry,1999,156:1871
15，Stockmeier C,Dilley G,Shapiro L,et al.Serotonin receptors in suicide victims with major depression.Neuropsychopharmacology,1996,16:162
, 百拇医药
16，Owen F,Cross AJ,Crow TJ,et al.Brain 5-HT2 receptors and suicide (letter).Lancet,1983,2:12566
17，Owen F,Chambers DR,Cooper SJ,et al.Serotonergic mechanisms in brain of suicide victims.Brain Res,1986，362:185
18，Cross AJ:Serotonin in Alzheimers-type dementia and other dementing illness.Ann NY Sci,1990，600:405
19，Cheng AVT,Ferrier IN,Morris CM,et al.Cortical serotonin-s2 receptor binding in Lewy body dementia,Alzheimers and Parkinsons disease.J Neurol Sci,1991，106:50
(收稿日期：2000-04-12), 百拇医药
单位：黄自勇(江苏苏州市广济医院 215008)；刘建农(江苏苏州市广济医院 215008)
关键词：
临床精神医学杂志000545 5-HT2A受体在抑郁症及抗抑郁剂的药理机制中起重要作用，五羟色胺能神经元功能障碍与Alzheimer病亦有关系。本文综述了近年来国外学者在该方面的研究结果，报道如下。
1 5-HT神经元的分布、通路及其分类
5-HT神经元纤维分布于全脑。其神经元胞体主要位于中脑缝核，上行5-HT纤维起源于背侧缝核(B7)及中缝核(B8)，分别投射至前脑皮质和纹状体及边缘区和小脑。延髓发出的下行5-HT纤维至脊髓。在脑室表面及血管壁均存在5-HT纤维。
, http://www.100md.com
5-HT受体根据其结构、药理作用及信息传导机制分为5-HT1～5-HT7，共7种类型。5-HT族：是腺苷酸环化酶相关的G蛋白偶联受体，这些受体与5-HT的亲和力高。5-HT2族：是与磷脂酶相关的G蛋白偶联受体，引起磷脂代谢的变化，与5-HT的亲和力低。5-HT3族：通过配体调控离子通道传递信息，能促进5-HT、DA、GABA的释放，同时抑制Ach、NE的释放。5-HT4：属G蛋白偶联受体，存在于海马、纹状体和黑质中。5-HT5，5-HT6，5-HT7的作用及其药理性质目前还不清楚。
5-HT2A受体是典型的5-HT2受体，具有7次跨越细胞膜的结构，其本质是一种糖蛋白，主要分布在额叶皮质。
2 5-HT系统与抑郁症及Alzheimer病的关系
, 百拇医药
5-HT递质系统的失调与抑郁症密切相关，已有充分的证据说明5-HT2A受体在抑郁症及抗抑郁剂的药理机制中起重要作用，选择性的5-HT系统，尤其是5-HT2A受体的退化也被证明与情绪及Alzheimer病的认知特征有关。
晚发抑郁症与Alzheimer病之间存在着某些联系，晚发抑郁症常常伴有认知功能的损害，并且是Alzheimer病的罹患因素之一。Alzheimer病伴有抑郁的发生率很高，它们之间是否存在着某种病理生理机制，目前还不清楚。但有证据表明，五羟色胺能神经元功能障碍与这两种疾病均有关系。
3 年龄、性别对5-HT2A的影响
5-HT2A受体与年龄的关系在动物试验及人类尸检中已被证实[1～5]。Meltzer(1998)[6]及Rosier(1996)[7]通过活体研究表明，[18F]altanserin与5-HT2A受体的特异性结合具有显著的年龄相关性降低，他们的研究结果认为，随着年龄增加，5-HT功能下降，使得老年人更易罹患抑郁症，并认为在正常老化、晚发抑郁症及Alzheimer病均存在着5-HT神经元的进行性丧失。
, 百拇医药
已有足够的证据证明，性别对5-HT功能状态的影响，女性绝经后随着雌激素水平的降低而改变5-HT的循环及中枢5-HT2A受体的密度[8～10]。
4 5-HT2A在抑郁症及Alzheimer病中的研究
近年来，国外学者对5-HT2A与抑郁症以及Alzheimer病的关系进行了一系列研究，因采用的方法不同，结果也不一致。见表1。
表1 5-HT2A在抑郁症及AD中的有关研究 作者
方法
对象
中枢5-
, 百拇医药 HT2A
Bowen(1989)①
尸检
抑郁症，AD
均↓
Blin(1993)②
[18F]setoperone
PET
中、重度AD
↓
Biver(1997)③
, http://www.100md.com
[18F]altanserin
PET
中年抑郁症
↓
Carolyn(1999)④
[18F]altanserin
MRI PET
晚发抑郁症
AD
正常、↓
Gonzales(1993)
尸检
, 百拇医药
年轻抑郁症
正常
Stockmeier(1996)
尸检
年轻抑郁症
正常
Owen(1983)
尸检
年轻抑郁症
正常
Owen(1986)
尸检
年轻抑郁症
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正常
Cross(1990)
[18F]setoperone
PET
AD
↓
Cheng(1991)
[18F]setoperone
PET
AD、PD
↓
注：①AD年龄组大(82岁)；反应终末期情况，未考虑治疗的影响。②未校正脑萎缩因素。③患者组较对照组年龄大10岁。④考虑了年龄、性别、脑萎缩等因素。
, 百拇医药
Bowen等[11](1998)通过尸检发现，晚发抑郁症及Alzheimer病患者的5-HT2A受体的密度均降低，但其研究组年龄较大(均数为82岁)，且未考虑生前治疗因素等对结果的影响，其结果反映的亦主要为患者终末期(死亡前瞬间)的5-HT2A的功能状态。Blin J等[12]采用[18F]setoperone PET法对中度至重度痴呆的Alzheimer病研究后发现，5-HT2A与[18F]setoperone的特异性结合较正常人明显降低，但没有校正研究组与对照组之间的脑萎缩的程度。最近Biver等[13](1997)同样采用[18F]altanserin PET方法，对中年抑郁症患者进行研究后发现，右侧眶额叶5-HT2A受体结合率较正常人明显降低，但研究组较对照组大10岁，因而不能排除年龄因素对结果的影响。Carolyn等[14](1999)采用[18F]altanserin PET方法发现，老年抑郁症与正常对照组之间，无痴呆的抑郁症与正常对照组之间均无差异，而AD则较正常对照组明显降低，该研究配对较严格，考虑了研究组与对照组之间的年龄、性别等因素，且对脑萎缩进行了校正，因而其结果较可靠。这一结果与一些尸检报告认为青年抑郁症无5-HT2A异常的结果相似[13、15～17]，而AD组5-HT2A较正常人显著降低的结果则与尸检及先前活体研究认为AD存在5-HT能神经元衰退的结果一致[11、18、19]。因而，Carolyn等(1999)认为，5-HT2A在晚发抑郁症及AD这两种疾病中可能起着不同的作用。
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5 结语
研究5-HT2A的方法主要有两种：①尸检：这种方法存在一定的缺陷，难以排除生前治疗等因素的影响，因尸体来源不便，研究组、对照组之间的年龄、性别、脑萎缩程度等因素的配对较难，且反映的大多是终末期(临终前)的5-HT2A的功能状态；②放射性配体显像方法：为活体研究，需对年龄、性别、脑萎缩等因素进行匹配。既往学者对青年、中年、老年抑郁症及AD的5-HT2A采用尸检或放射性配体方法进行了较多的研究。尸检结果一致认为，青年抑郁症5-HT2A无异常。放射性配体方法结果认为，中年抑郁症5-HT2A下降；而经校正的放射性配体方法则认为，晚发抑郁症5-HT2A无异常。尸检及放射性配体显像两种方法均证明AD存在5-HT2A的降低。综合既往的研究结果，5-HT2A在晚发抑郁症及AD中所起的作用可能不同。
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参考文献
1，Marcusson J,Morgan D,Winblad B,et al.Serotnin-2 binding sites in human frontal cortex and hippocampus:selective loss of S-2A sites with age.Brain Res,1984,311:51
2，Cheetham S,Crompton M,Katona C,et al.Brain 5-HT2 receptor binding sites in depressed suicide victims.Brain Res,1988,443:272
3，Sparks D.Aging and Alzheimers disease:altered cortical serotonergic binding.Arch Neurol,1989,46:138
, http://www.100md.com
4，Gross-lsserff R,Salama D,Isreli M,et al.Autoradigraphic analysis of[3H]ketanserin binding in the human brain postmortem:effect of suicide.Brain Res,1990,507:208
5，Arranz B,Erikaaon A,Mellerup E,et al.Effect of aging in human cortical preoand postynaptic serotonin binding sites.Brain Res,1993,620:163
6，Meltzer CC,Smith G,Prince JC,et al.Reduced binding of [18F] altanserin to serotonin type 2A receptors in aging:persistence effect after partial volume correction.Brain Res,1998,813:167
, 百拇医药
7，Rosier A,Dupont P,Peuskens J,et al.Visualisation of loss of 5-HT2A receptors with age in healthy using [18F] and positron emission tomographic imaging.Psychistr Res,1996;68:11
8，Biver F,Lostra F,Monclus M,et al.Sex diffience in 5-HT2 receptors in the living human brain.Neurosci Lett,1996，204:25
9，Zhang L,Ma W,Barker J,et al.Sexual differences in mRNA expression and binding distribution of 5HT1A and 5HT2A receptors in rat hippocampus.Abstracts of the Society for Neuroscicnce，1994，21:1548
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10，Gonzales G,Carillo C.Blood serotonin levels in postmenopausal oimen:effects of age and serum oestradiol.Maturitas,1993，17:23
11，Bowen DM,Najlerhim A,Procter A,et al.Circumscribed changes of the cerebral cortex in neuropsychiatric disorders of late life.Proc Natl Acad Sci USA,1989,86:9504
12，Blin J,Baron JC,Dubois B,et al.Loss of brain 5-HT2 receptors in Alzheimers disease.Brain,1993，116:497
, 百拇医药
13，Biver F,Wikler D,Losttra F,et al.Serotonin 5-HT2 receptor imaging in major depression:focal changes in orbito-insular cortex.Br J Psychiatry,1997,171:444
14，Carolyn CM,Julie C,Chester A,et al.PET imaging of serotonin type 2A receptors in latelife neuropsychiatric disorders.Am J Psychiatry,1999,156:1871
15，Stockmeier C,Dilley G,Shapiro L,et al.Serotonin receptors in suicide victims with major depression.Neuropsychopharmacology,1996,16:162
, 百拇医药
16，Owen F,Cross AJ,Crow TJ,et al.Brain 5-HT2 receptors and suicide (letter).Lancet,1983,2:12566
17，Owen F,Chambers DR,Cooper SJ,et al.Serotonergic mechanisms in brain of suicide victims.Brain Res,1986，362:185
18，Cross AJ:Serotonin in Alzheimers-type dementia and other dementing illness.Ann NY Sci,1990，600:405
19，Cheng AVT,Ferrier IN,Morris CM,et al.Cortical serotonin-s2 receptor binding in Lewy body dementia,Alzheimers and Parkinsons disease.J Neurol Sci,1991，106:50
(收稿日期：2000-04-12), 百拇医药