第七例——全身皮肤硬化，活动后呼吸困难
作者：张烜 唐福林
单位：张烜(100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科)；唐福林(100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科)
关键词：
中华风湿病学杂志000525 患者：男，65岁。因全身皮肤肿胀变硬10个月、活动后呼吸困难2个月于1998年11月24日入院。患者自1998年1月无诱因渐出现双手对称性指、背、腕皮肤肿胀变硬，并进行性加重，累及双侧手臂、面部、颈部及胸腹部，伴局部肌肉酸痛。3月我院门诊查ANA、抗dsDNA、抗ENA均阴性，类风湿因子(RF)1∶16，抗Scl-70(-)，红细胞沉降率(ESR)8 mm/1h，尿蛋白0.25 g/L，肌酶正常。胸部CT示双肺纹理增厚。1998年5月诊为“硬皮病”予强的松5 mg，3次/d，MTX 2.5 mg，3次/周及洛汀新、复方丹参等治疗。1个月后皮科按“成人硬肿病”停上述药物，改服中药治疗，症状进行性加重。1998年9月明显行走困难、活动后胸闷、呼吸困难，休息后可缓解，平卧无加重，伴间断咳嗽，咯少量白黏痰。1998年11月14日，患者咳嗽、咳痰、喘憋加重，夜间不能平卧。查尿蛋白1.0 g/24h，血Cr 194.5 μmol/L，BUN 14.3 mmol/L。血气PO2 76.5 mm Hg。胸相：双肺间质纤维化，双侧胸膜肥厚，心影增大。胸部CT：肺间质纤维化，双侧胸腔积液并右胸膜增厚，心包积液，纵隔内淋巴结肿大。双肾B超：双肾皮质回声增强，双肾大小正常。UCG：中等量心包积液，轻度肺动脉高压，左心房轻度增大。1998年11月24日急诊入院。病程中有双手雷诺现象。既往吸烟史50年，10支/d。入院体检：T 36.5 ℃，P 90次/min，R 30次/min，BP 22.7/13.3 kPa。双手皮温低。全身皮肤肿胀变硬，指压有轻度凹陷，有色素沉着，活动受限。浅表淋巴结无肿大。口鼻三角区皮肤发白，鼻孔变小，鼻翼萎缩。无颈静脉怒张，心界向左扩大，双肺底散在爆裂音。辅助检查：血RBC 2.75×1012/L，PLT 84×109/L；尿镜检：RBC 5～8/HP，正常形态100%；24 h尿蛋白0.6 g；血Cr 327.1 μmol/L，BUN 23.9 mmol/L；ESR 16 mm/1h；ANA 1∶160，抗dsDNA(-)，抗Scl-70(+)，ACA(-)；肺功能：重度限制性通气障碍、弥散功能障碍。入院诊断系统性硬化肾危象。予雷公藤多甙20 mg，3次/d，强的松60 mg，1次/d，CTX 0.2 g，隔日一次及复方丹参、肠溶阿司匹林等治疗，并积极予ACEI类药及钙拮抗剂控制血压。但患者血压控制不佳，血压波动在20.0～22.7/12.0～13.3 kPa，肾功能进行性恶化。1998年12月24日血Cr升至464.2 μmol/L，1999年1月6日升至689.5 μmol/L，1月8日患者出现阵发性抽搐、意识不清，Cr升至733.7 μmol/L，考虑尿毒症脑病，急行血透治疗，后未再发作。
, 百拇医药
刘永明医师(放射科)：从胸相及CT表现看，1998年12月表现为肺间质纤维化、心包积液、胸腔积液，至1999年1月出现肺部感染、肺水肿，病情加重。患者肺间质纤维化、多浆膜腔积液，符合结缔组织病表现。双手相为普通的骨质疏松，未见骨质破坏。
张火 亘医师(风湿免疫科)：患者为老年男性，病程进展快，皮肤表现为快速进展性、弥漫性、对称性皮肤肿胀硬化；肾脏表现为急进性肾功能不全伴高血压，药物效果不佳；肺脏表现为间质纤维化、胸腔积液；另外还有心包积液、抗SCL-70(+)及血小板下降。从患者的临床表现来看，系统性硬化诊断是明确的。患者近几个月突然出现顽固性高血压伴肾功能急进性恶化，且有血小板降低，同时患者又为老年男性，病程较短，肾病进展与皮肤病变平行，因此考虑患者存在系统性硬化肾危象。患者1998年5月至10月一直在皮科按成人硬肿病治疗，此病与系统性硬化不同。我们认为硬肿病诊断不能成立。硬肿病一般手足不会受累，多不伴雷诺现象，血清不会出现抗SCL-70阳性，且如此快速进展性肾功能不全也不能用硬肿病解释。系统性硬化肾危象机制目前一般认为是肾脏血管尤其是小叶间动脉及弓状动脉血管痉挛收缩以及血管内膜增生、中层纤维素样坏死等因素造成肾皮质灌注不足，引起肾素释放，导致血管紧张素Ⅱ产生增加，进一步加重肾皮质缺血坏死，形成恶性循环。因此其治疗原则是应该尽可能在肾危象早期积极予ACEI类药物控制血压，防止肾功能进一步恶化。国外文献报道即使肾功能衰竭仍应使用ACEI类药物。但一般认为在血Cr>353.6 μmol/L再使用ACEI类药有加重肾功能恶化危险，确实存在矛盾的地方。本病人是ACEI用晚了还是后期不应用?但个人认为硬皮病肾危象的治疗ACEI类药物应该积极应用。
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倪超医师(心脏科)：患者既往无高血压病史，病程中高血压认为是肾性高血压，但血压增高程度不高，用药反应不好与肾功能差有关。ACEI有致肾衰可能，尤其在双侧肾动脉硬化情况下，且可致肾间质病变，但从尿及肾功变化看不好说肾衰与ACEI有关。还是较支持系统性硬化系统性损害所致。关于血压控制，哌唑嗪较安全，可乐定、长压定降压效果好，可配合使用速尿。患者透析后降压药可以减少。
苏颖医师(肾脏科)：患者肾脏表现为急进性肾功能不全及蛋白尿，而无其他肾前、肾后影响因素，因此考虑与系统性硬化有关。系统性硬化肾损机率高，文献报道可达15%～50%。但其机制与原发性肾小球肾炎不同，激素免疫抑制剂效果不佳，多表现高肾素水平，有使用ACEI指征，透析后更可以使用，有报道系统性硬化透析后继续用ACEI，肾功有恢复的可能。普通慢性肾衰血Cr>353.6 μmol/L，ACEI应慎用，因其可以使肾小球灌注压下降。但本病机制为高肾素，仍有使用ACEI指征。治疗上，本病人因存在血管病变，腹透效果不会好，血透造瘘术成功机率不高，长期静脉置管术是较好选择，肾移植也非绝对禁忌。
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曾小峰医师(风湿免疫科)：系统性硬化诊断标准：(1)掌指关节近端硬皮改变为主要标准；(2)次要标准：①指硬化；②指尖凹陷性瘢痕；③指腹消失；④肺基底段间质纤维化。(1)或(2)中2点即可诊断，本病人诊断明确。复习我院近年来收治的59例系统性硬化，男性8例，女性51例。合并有肺间质纤维化50.8%、心脏受累35.6%、肾受累22.0%、消化系统受累23.7%。其中死亡5例，2例死于肾衰，1例死于心衰，1例死于呼衰，1例死于脑出血。
唐福林医师(风湿免疫科)：患者系统性硬化表现为多系统损害，目前病情危重，预后很差。从该患者的诊治中我们应该吸取的教训是：此种病应早诊断早治疗。而本患者1998年5月至10月一直按成人硬肿病诊治，治疗耽误，导致目前情况。但系经性硬化治疗较棘手，激素认为无效果，青霉胺早期认为有效。现有人提出使用γ干扰素，但也有认为其可促使肾危象发生。本患者符合系统性硬化肾危象(scleroderma renal crisis，SRC)，定义为突发进展性高血压、急性肾功能不全、微血管内溶血性贫血、消耗性血小板减少伴高肾素血症。下列情况预示系统性硬化肾危象：①早期迅速发展的弥漫型硬皮病；②新近出现贫血、PLT下降、进行性高血压；③血Cr上升，伴血浆肾素水平升高；④充血性心衰和无症状性心包积液；⑤呼吸困难、头痛、抽搐；⑥眼底检查和尿分析异常。系统性硬化肾危象治疗原则应尽早诊断、及早使用ACEI类药，尽可能在3 d内使血压控制平稳。肾功不全仍可使用ACEI，50%的血透患者在使用ACEI 3个月后可停止透析。系统性硬化肾危象未用ACEI者1年生存率15%，使用ACEI 1年生存率75%，5年生存率60%。预后不佳的因素：①高龄男性；②ACEI使用时血Cr>265.2 μmol/L；③血压转为正常时间>3 d；④出现充血性心衰。
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张乃峥医师(风湿免疫科)：患者硬皮病进展较快，病情重，很少见。硬皮病病因不明确，临床表现也复杂，不单出现皮肤病变，内脏受累也较多。大家今后对该类患者应提高警惕，老年男性，病变早期即出现广泛皮肤受累，且呈进行性进展者易致肾危象。有文献报道，系统性硬化应用激素可刺激产生血管紧张素转换酶，加速肾衰，不主张用激素，本病人肾衰急剧进展是否因激素而加重(用药量较大)，个人认为本病人激素可用一般量，甚至不用。针对系统性硬化可以用：①抑制血小板药物如阿司匹林。②免疫抑制剂。③针对纤维母细胞类药如青霉胺。
董怡医师(风湿免疫科)：针对本病人的讨论，大家要认识到：①系统性硬化要早期诊断和治疗，如手指雷诺氏现象一般不引起大家注意，不予治疗，但实际上手指皮肤表现也反应了体内各脏器血管存在病变，国外就有人提出应予治疗，如应用扩血管药；②系统性硬化是系统性疾病，不仅仅局限于皮肤，发病机制中有内皮细胞功能丧失。目前细胞因子拮抗剂如γ干扰素等的效果正在研究中。
黄席珍医师(呼吸科)：患者于1998年11月胸相与12月及1999年1月胸相相比可以看出，肺部病变加重，考虑合并感染。给氧后，PaO2尚能维持，但患者已属I型呼衰。我院呼吸监护病房因院内感染死亡病例中，第1位革兰氏阴性菌，其次为真菌感染。本病人使用大剂量激素后，胸相斑片影不均匀，也应排除结核感染可能。患者肺间质纤维化属系统性硬化继发改变，激素用量可以小，用30 mg/d以下。
, http://www.100md.com
柯美云医师(消化科)：系统性硬化同许多自身免疫病一样，均有反流性食管炎，本病人也不例外，应予以治疗，才能更好地控制肺部感染。
张火 亘医师(风湿免疫科)：患者出现肺部院内感染，激素是诱发因素之一。但患者肾功能不全，一般情况很差，又合并有反流性食管炎，本身就容易出现肺部感染。该患者入院虽已有纤维化，但仍有早期肺泡炎表现如渗出性病变及毛玻璃样变。肺间质病变如果不予治疗，进行性进展纤维化加重，也是系统性硬化预后不佳的重要原因。目前肺间质病变治疗缺乏很好的有效手段，激素仍为首选，文献报道对早期肺间质病变有效率可达30%～50%。但具体用量用法目前仍存在很大争议。对该患者来说，治疗就很矛盾。
沈悌医师(血液科)：系统性硬化机制不清，上述所提及的治疗均非根本治疗。造血干细胞移植术治疗系统性硬化、系统性红斑狼疮等自身免疫病，国外已经开展。虽然本患者年龄大，一般情况差，不适于做这种治疗，但造血干细胞移植为今后有如此快速进展的自身免疫病病人的治疗提供了一条新路。
(收稿日期：1999-05-31), 百拇医药
单位：张烜(100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科)；唐福林(100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科)
关键词：
中华风湿病学杂志000525 患者：男，65岁。因全身皮肤肿胀变硬10个月、活动后呼吸困难2个月于1998年11月24日入院。患者自1998年1月无诱因渐出现双手对称性指、背、腕皮肤肿胀变硬，并进行性加重，累及双侧手臂、面部、颈部及胸腹部，伴局部肌肉酸痛。3月我院门诊查ANA、抗dsDNA、抗ENA均阴性，类风湿因子(RF)1∶16，抗Scl-70(-)，红细胞沉降率(ESR)8 mm/1h，尿蛋白0.25 g/L，肌酶正常。胸部CT示双肺纹理增厚。1998年5月诊为“硬皮病”予强的松5 mg，3次/d，MTX 2.5 mg，3次/周及洛汀新、复方丹参等治疗。1个月后皮科按“成人硬肿病”停上述药物，改服中药治疗，症状进行性加重。1998年9月明显行走困难、活动后胸闷、呼吸困难，休息后可缓解，平卧无加重，伴间断咳嗽，咯少量白黏痰。1998年11月14日，患者咳嗽、咳痰、喘憋加重，夜间不能平卧。查尿蛋白1.0 g/24h，血Cr 194.5 μmol/L，BUN 14.3 mmol/L。血气PO2 76.5 mm Hg。胸相：双肺间质纤维化，双侧胸膜肥厚，心影增大。胸部CT：肺间质纤维化，双侧胸腔积液并右胸膜增厚，心包积液，纵隔内淋巴结肿大。双肾B超：双肾皮质回声增强，双肾大小正常。UCG：中等量心包积液，轻度肺动脉高压，左心房轻度增大。1998年11月24日急诊入院。病程中有双手雷诺现象。既往吸烟史50年，10支/d。入院体检：T 36.5 ℃，P 90次/min，R 30次/min，BP 22.7/13.3 kPa。双手皮温低。全身皮肤肿胀变硬，指压有轻度凹陷，有色素沉着，活动受限。浅表淋巴结无肿大。口鼻三角区皮肤发白，鼻孔变小，鼻翼萎缩。无颈静脉怒张，心界向左扩大，双肺底散在爆裂音。辅助检查：血RBC 2.75×1012/L，PLT 84×109/L；尿镜检：RBC 5～8/HP，正常形态100%；24 h尿蛋白0.6 g；血Cr 327.1 μmol/L，BUN 23.9 mmol/L；ESR 16 mm/1h；ANA 1∶160，抗dsDNA(-)，抗Scl-70(+)，ACA(-)；肺功能：重度限制性通气障碍、弥散功能障碍。入院诊断系统性硬化肾危象。予雷公藤多甙20 mg，3次/d，强的松60 mg，1次/d，CTX 0.2 g，隔日一次及复方丹参、肠溶阿司匹林等治疗，并积极予ACEI类药及钙拮抗剂控制血压。但患者血压控制不佳，血压波动在20.0～22.7/12.0～13.3 kPa，肾功能进行性恶化。1998年12月24日血Cr升至464.2 μmol/L，1999年1月6日升至689.5 μmol/L，1月8日患者出现阵发性抽搐、意识不清，Cr升至733.7 μmol/L，考虑尿毒症脑病，急行血透治疗，后未再发作。
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刘永明医师(放射科)：从胸相及CT表现看，1998年12月表现为肺间质纤维化、心包积液、胸腔积液，至1999年1月出现肺部感染、肺水肿，病情加重。患者肺间质纤维化、多浆膜腔积液，符合结缔组织病表现。双手相为普通的骨质疏松，未见骨质破坏。
张火 亘医师(风湿免疫科)：患者为老年男性，病程进展快，皮肤表现为快速进展性、弥漫性、对称性皮肤肿胀硬化；肾脏表现为急进性肾功能不全伴高血压，药物效果不佳；肺脏表现为间质纤维化、胸腔积液；另外还有心包积液、抗SCL-70(+)及血小板下降。从患者的临床表现来看，系统性硬化诊断是明确的。患者近几个月突然出现顽固性高血压伴肾功能急进性恶化，且有血小板降低，同时患者又为老年男性，病程较短，肾病进展与皮肤病变平行，因此考虑患者存在系统性硬化肾危象。患者1998年5月至10月一直在皮科按成人硬肿病治疗，此病与系统性硬化不同。我们认为硬肿病诊断不能成立。硬肿病一般手足不会受累，多不伴雷诺现象，血清不会出现抗SCL-70阳性，且如此快速进展性肾功能不全也不能用硬肿病解释。系统性硬化肾危象机制目前一般认为是肾脏血管尤其是小叶间动脉及弓状动脉血管痉挛收缩以及血管内膜增生、中层纤维素样坏死等因素造成肾皮质灌注不足，引起肾素释放，导致血管紧张素Ⅱ产生增加，进一步加重肾皮质缺血坏死，形成恶性循环。因此其治疗原则是应该尽可能在肾危象早期积极予ACEI类药物控制血压，防止肾功能进一步恶化。国外文献报道即使肾功能衰竭仍应使用ACEI类药物。但一般认为在血Cr>353.6 μmol/L再使用ACEI类药有加重肾功能恶化危险，确实存在矛盾的地方。本病人是ACEI用晚了还是后期不应用?但个人认为硬皮病肾危象的治疗ACEI类药物应该积极应用。
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倪超医师(心脏科)：患者既往无高血压病史，病程中高血压认为是肾性高血压，但血压增高程度不高，用药反应不好与肾功能差有关。ACEI有致肾衰可能，尤其在双侧肾动脉硬化情况下，且可致肾间质病变，但从尿及肾功变化看不好说肾衰与ACEI有关。还是较支持系统性硬化系统性损害所致。关于血压控制，哌唑嗪较安全，可乐定、长压定降压效果好，可配合使用速尿。患者透析后降压药可以减少。
苏颖医师(肾脏科)：患者肾脏表现为急进性肾功能不全及蛋白尿，而无其他肾前、肾后影响因素，因此考虑与系统性硬化有关。系统性硬化肾损机率高，文献报道可达15%～50%。但其机制与原发性肾小球肾炎不同，激素免疫抑制剂效果不佳，多表现高肾素水平，有使用ACEI指征，透析后更可以使用，有报道系统性硬化透析后继续用ACEI，肾功有恢复的可能。普通慢性肾衰血Cr>353.6 μmol/L，ACEI应慎用，因其可以使肾小球灌注压下降。但本病机制为高肾素，仍有使用ACEI指征。治疗上，本病人因存在血管病变，腹透效果不会好，血透造瘘术成功机率不高，长期静脉置管术是较好选择，肾移植也非绝对禁忌。
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曾小峰医师(风湿免疫科)：系统性硬化诊断标准：(1)掌指关节近端硬皮改变为主要标准；(2)次要标准：①指硬化；②指尖凹陷性瘢痕；③指腹消失；④肺基底段间质纤维化。(1)或(2)中2点即可诊断，本病人诊断明确。复习我院近年来收治的59例系统性硬化，男性8例，女性51例。合并有肺间质纤维化50.8%、心脏受累35.6%、肾受累22.0%、消化系统受累23.7%。其中死亡5例，2例死于肾衰，1例死于心衰，1例死于呼衰，1例死于脑出血。
唐福林医师(风湿免疫科)：患者系统性硬化表现为多系统损害，目前病情危重，预后很差。从该患者的诊治中我们应该吸取的教训是：此种病应早诊断早治疗。而本患者1998年5月至10月一直按成人硬肿病诊治，治疗耽误，导致目前情况。但系经性硬化治疗较棘手，激素认为无效果，青霉胺早期认为有效。现有人提出使用γ干扰素，但也有认为其可促使肾危象发生。本患者符合系统性硬化肾危象(scleroderma renal crisis，SRC)，定义为突发进展性高血压、急性肾功能不全、微血管内溶血性贫血、消耗性血小板减少伴高肾素血症。下列情况预示系统性硬化肾危象：①早期迅速发展的弥漫型硬皮病；②新近出现贫血、PLT下降、进行性高血压；③血Cr上升，伴血浆肾素水平升高；④充血性心衰和无症状性心包积液；⑤呼吸困难、头痛、抽搐；⑥眼底检查和尿分析异常。系统性硬化肾危象治疗原则应尽早诊断、及早使用ACEI类药，尽可能在3 d内使血压控制平稳。肾功不全仍可使用ACEI，50%的血透患者在使用ACEI 3个月后可停止透析。系统性硬化肾危象未用ACEI者1年生存率15%，使用ACEI 1年生存率75%，5年生存率60%。预后不佳的因素：①高龄男性；②ACEI使用时血Cr>265.2 μmol/L；③血压转为正常时间>3 d；④出现充血性心衰。
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张乃峥医师(风湿免疫科)：患者硬皮病进展较快，病情重，很少见。硬皮病病因不明确，临床表现也复杂，不单出现皮肤病变，内脏受累也较多。大家今后对该类患者应提高警惕，老年男性，病变早期即出现广泛皮肤受累，且呈进行性进展者易致肾危象。有文献报道，系统性硬化应用激素可刺激产生血管紧张素转换酶，加速肾衰，不主张用激素，本病人肾衰急剧进展是否因激素而加重(用药量较大)，个人认为本病人激素可用一般量，甚至不用。针对系统性硬化可以用：①抑制血小板药物如阿司匹林。②免疫抑制剂。③针对纤维母细胞类药如青霉胺。
董怡医师(风湿免疫科)：针对本病人的讨论，大家要认识到：①系统性硬化要早期诊断和治疗，如手指雷诺氏现象一般不引起大家注意，不予治疗，但实际上手指皮肤表现也反应了体内各脏器血管存在病变，国外就有人提出应予治疗，如应用扩血管药；②系统性硬化是系统性疾病，不仅仅局限于皮肤，发病机制中有内皮细胞功能丧失。目前细胞因子拮抗剂如γ干扰素等的效果正在研究中。
黄席珍医师(呼吸科)：患者于1998年11月胸相与12月及1999年1月胸相相比可以看出，肺部病变加重，考虑合并感染。给氧后，PaO2尚能维持，但患者已属I型呼衰。我院呼吸监护病房因院内感染死亡病例中，第1位革兰氏阴性菌，其次为真菌感染。本病人使用大剂量激素后，胸相斑片影不均匀，也应排除结核感染可能。患者肺间质纤维化属系统性硬化继发改变，激素用量可以小，用30 mg/d以下。
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柯美云医师(消化科)：系统性硬化同许多自身免疫病一样，均有反流性食管炎，本病人也不例外，应予以治疗，才能更好地控制肺部感染。
张火 亘医师(风湿免疫科)：患者出现肺部院内感染，激素是诱发因素之一。但患者肾功能不全，一般情况很差，又合并有反流性食管炎，本身就容易出现肺部感染。该患者入院虽已有纤维化，但仍有早期肺泡炎表现如渗出性病变及毛玻璃样变。肺间质病变如果不予治疗，进行性进展纤维化加重，也是系统性硬化预后不佳的重要原因。目前肺间质病变治疗缺乏很好的有效手段，激素仍为首选，文献报道对早期肺间质病变有效率可达30%～50%。但具体用量用法目前仍存在很大争议。对该患者来说，治疗就很矛盾。
沈悌医师(血液科)：系统性硬化机制不清，上述所提及的治疗均非根本治疗。造血干细胞移植术治疗系统性硬化、系统性红斑狼疮等自身免疫病，国外已经开展。虽然本患者年龄大，一般情况差，不适于做这种治疗，但造血干细胞移植为今后有如此快速进展的自身免疫病病人的治疗提供了一条新路。
(收稿日期：1999-05-31), 百拇医药