氢质子磁共振波谱在脑肿瘤研究中现状
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国外医学临床放射学分册 2000年第23卷第1期
氢质子磁共振波谱在脑肿瘤研究中现状
中国人民解放军第四军医大学西京医院放射科 印弘(综述) 周康荣 黄志兰(审校)
摘要 磁共振波谱是一种新兴的无创性在体观察组织代谢方法，1HMRS及相关的1HMRSI及1HMRDS技术具有无创性 、连续性、准确性的特点。本文重点综述了1HMRS在脑肿瘤的诊断鉴别诊断：手术及放疗效果的观察及预后、生物因子及栓塞治疗后疗效的评价，以及术前评估并制定治疗方案等方面的应用价值。
关键词：磁共振氢质子波谱 脑肿瘤 诊断 治疗
自1984年Koeze[1]首次应用磷磁共振波谱(31P magnetic resonance spectroscopy,31P MRS)在体观察大鼠脑肿瘤放疗反应以来，MRS得到了广泛的应用和发展。质子磁共振波谱(1H MRS)有助于无创性地在体连续观察多种脑组织及肿瘤组织在神经生物学上起重要的代谢物质的浓度，主要包括N-乙酰门冬氨酸(NAA)，肌酸(Cr)、肌碱(Cho)、乳酸(Lac)、谷氨酸(Glu)、脂质(Lip)、肌醇(lns)、γ-氨基丁酸(GABA)，这对于观察脑肿瘤的生物学特性，提供准确的诊断及观察脑肿瘤的发展、治疗效果和治疗反应起着重要的作用。近年来，氢质子弥散共振波谱成像(1H magnetic resonance Spectroscopy imaging,1H MRSI)及氢质子弥散波谱(1H magnetic resonance diffusion spectroscopy,1H MRDS)使人们能够观察代谢物质的分布、浓度及细胞内多种代谢物质的弥散动物，作者就1H MRS及相应技术在脑肿瘤中的研究现状应用做一综述。
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一、脑肿瘤的NAA、Cho、Or、Lac浓度测定及意义
NAA主要存在于神经元内[2]，其含量下降提示正常神经元数量减少，提示肿瘤侵犯及神经元功能受损。起源于脑外的肿瘤，如脑膜瘤、神经纤维瘤、转移瘤等，由于不含神经元，可检测不到NAA，Cho升高反映肿瘤细胞膜的转换增强。Lac为无氧酵解的终产物，其含量升高代表肿瘤生长旺盛，含量多往往愈后较差，有报道其含量肿瘤恶性程度有关[3]。Lac含量与肿瘤病理分类无相关性[19，20]。
二、手术后疗效评价
胶质瘤多数不能完全切除，因此术后残留肿瘤的生长情况对预后非常重要。肿瘤组织体积缩小，不能做为治疗反应的可靠指标，因此需要一种能反映肿瘤生长潜力的方法。1H MRSI不仅能反映肿瘤代谢产物分布，还能反映其浓度变化，被认为是反映肿瘤代谢及发展的可靠指标[4]。Lazareff等[4]观察10例行脑组织活检或脑肿瘤切除儿童手术前后MRSI，将瘤组织/对侧脑组织的Cho信号强度比进行比较，发现瘤体缩小或稳定的患者，其Cho比值下降(P<0.01),而瘤体积增大,Cho比值升高,这表明了系列的MRSI脑肿瘤手术效果的观察有帮助。Quan[5]观察了1列胶质瘤术后癫痫的患者，MRS正常，而MRI显示肿瘤切除部位有强化，且为长T2高信号，RET显示高代谢，经抗癫痫治疗后PET及MRI均显示恢复正常，表明MRS判断术后瘢痕的准确性。
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三、对脑肿瘤鉴别诊断
因组成细胞成份不同，不同脑肿瘤的1HMRS有明显的差别。星形细胞瘤是起源于脑内的肿瘤，由异常增生的星形细胞形成，肿瘤细胞侵犯了正常神经元，因此1H MRS显示NAA含量下降，MAA/Cr、NAA/Cho比值下降，Cho/Cr比值升高[17]。肿瘤分化程度不同，1H-MRS表现也不同，利用NAA/Cr、NAA/Cho及Cho/Cr比值可以区分正常脑组织，良性及恶性星形细胞瘤[18]。恶性肿瘤NAA/Cho比值下降明显，而Cho/Cr较良性肿瘤高。起源于脑外的肿瘤，如脑膜瘤、神经纤维瘤、转移瘤等，由于不含正常的神经元，往往测不到NAA，而Cho/Cr比值升高[3]。脑膜瘤中，化学位移为1.47ppm处可出现信号增强,代表丙氨酸(Ala),多见于高场强的MRS。Peeling[19]认为，除Ala外区分脑膜瘤和胶质瘤的特征，还包括脑膜瘤中肌醇信号减低或消失。转移瘤的MRS多出现双重脂质信号。
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MRS能够准确反映组织代谢产物的变化，因此对于放疗引起的脑组织坏死、残余的瘤组织、手术疤痕及肿瘤的良恶性能够提供有效地诊断依据，对于颅内占位性病变如脑脓肿也能提供参考。Norfray[6]对11例行脑肿瘤活检术或切除术的患者的1 H MRS进行系列观察，5例准确鉴别了肿瘤的良恶性，2例准确诊断为术后疤痕，3例为放疗早期反应。Tzika[7]观察到儿童脑肿瘤的Cho浓度升高，NAA下降，而局部脑组织坏死者，则无Cho、NAA及Cr。放疗后延迟性脑组织坏死(delayed cerebral necrosis,DN)是放疗的最大危险，而普通MRI不能进行鉴别。Taylor[8]观察12例放疗后儿童脑肿瘤患者，并取病理进行对照，发现Cho、Cr、NAA浓度都下降者有DN的存在，而Cho\Cr浓度中到高度升高伴有肿瘤复发和进展。这表明1H MRS对CN的诊断具有敏感性和特异性。
四、非手术疗效的评价
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脑胶质瘤的非手术治疗包括放疗、化疗、栓塞治疗及生物治疗，生物治疗包括生物因子及转基因治疗。
有作者[9]用PET与1H MRSI对照的方法观察放疗后肿瘤体积改变与代谢改变的关系，发现Cho的降低伴有肿瘤体积减小。Esteve[10]观察11例放疗患者的病侧及对侧脑组织的1H MRS发现，对侧脑组织在放疗4个月时，NAA/Cho、NAA下降 ,Cho升高，8个月后，瘤组织对侧脑组织的1H MRS恢复正常，提示1H MRS对放疗的负作用评价有一定的意义。
Ross[11]观察9个大鼠胶质瘤经HSVtk基因转染治疗后的MRI及MRS，0.9～1.3PP段信号强度升高。Kizu[12]对行γ刀前后的1H MRSI进行观察，术前Cho升高，术后Lip及Cho升高者有局部瘤组织坏死，Cho下降或稳定，伴有肿瘤生长能力下降。Cho及Lip升高对鉴别肿瘤组织坏死与复发有重要意义。Hakumaki[3]用1H MRDS观察BT4C小鼠胶质瘤HSVtk基因转染后局部的改变，发现快速弥散复合物的表面弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)升高，水的比例升高 ，而慢速弥散水复合物及大分子的ABC未改变，表明肿瘤细胞体积及数量减少，细胞内粘度升高，大分子化合物流体力学半径减小，与细胞凋亡指标的改变相符。
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五、治疗决策
(一)Adamson[14]对78例怀疑肿瘤行MRS的患者进行了调查，其中49例MRS阳性，29例阴性。经治疗及随访证实阳性组中8例肿瘤患者，阴性组中15例为非肿瘤患者，显示MRS对治疗有潜在的正相关作用。阳性组中2例非肿瘤患者显示MRS有潜在的负相关作用。结论是MRS对怀疑有肿瘤者的治疗有正相关作用。
(二)MRSI结合PEI、MRI可以推测肿瘤的病理学特性 ，利于手术切除或脑定向活检的选择，改善诊断的特异性[15]。Preul[16]采用1H MRSI鉴别胶质瘤复发和放疗改变，肿瘤复发区呈高Cho信号，放疗改变区呈低Cho，保证了最大范围切除瘤组织，最小范围减少神经损害。
总之，1H MRS及相关的技术对脑肿瘤切除后的疤痕及脑肿瘤残余及复发具有较高的敏感性和特异性，优于MRI及PET。1H MRS对脑肿瘤良恶性的鉴别具有特异性，还可以区分正常脑组织及肿瘤组织，对于手术方案的特定有一定的前瞻性意义。1H MRS对确定隐匿的暂不增长的肿瘤的病理也有一定的帮助，1H MRS最适于脑肿瘤放疗及生物治疗疗效的观察，可以无创地连续观察不同代谢物在脑内的弥散运动的状态，评价药物的药理代谢。随着1H MRS及相关技术的不断推广和软、硬件的进步，1H MRS将给脑肿瘤诊断及治疗的研究提供更多、更准确的信息。
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参考文献
1 Koeze TH et al.J Cancer,1984;49(3):357-361
2 Nadler JV et al.J Neurochem,1972;19(2):313-319
3 Kugel H et al.Radiology,1992;183(3):701-709
4 Lazareff JA et al.J Neurooncol,1999;41(3):291-298
5 Quan D et al.Neurology,1999;53(1):211-213
6 Norfray JF et al.AJR,1999;173(1):119-125
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7 Tzika AA et al.AJNR,1997;18(2):203-218
8 Taylor JS et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1996;36(5):1251-1261
9 Heesters MA et al.Neuroradiology,1998;40(2):103-108
10 Esteve F et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998;40(2):279-286
11 Ross BD et al.Clin Cancer Res,1995;1(6):651-657
12 Kizu O et al.Magn Reson Imaging,1998;16(2):197-204
, 百拇医药
13 Hakumaki JM et al.Cancer Res,1998;58(17):3791-3799
14 Adamson AJ et al.Radiology,1998;209(1):73-78
15 Preul MC et al.NMR Biomed,1998;11(4-5):192-200
16 Preul MC et al.Can J Neurol Sci,1998;25(1):13-22
17 Gill SS et al.J Conput Assist Tomogr,1990;14(4):497-504
18 Sutton LN et al.Neurosurg,1992;31:195
19 Peeling J et al.Magn Reson Med, 1992;24(1):123-136
19 Peeling J et al.Magn Reson Med,1992;24(1):123-136
20 Henriksen O et al.Acta Radiologica,1991;32(2):95-99, 百拇医药
中国人民解放军第四军医大学西京医院放射科 印弘(综述) 周康荣 黄志兰(审校)
摘要 磁共振波谱是一种新兴的无创性在体观察组织代谢方法，1HMRS及相关的1HMRSI及1HMRDS技术具有无创性 、连续性、准确性的特点。本文重点综述了1HMRS在脑肿瘤的诊断鉴别诊断：手术及放疗效果的观察及预后、生物因子及栓塞治疗后疗效的评价，以及术前评估并制定治疗方案等方面的应用价值。
关键词：磁共振氢质子波谱 脑肿瘤 诊断 治疗
自1984年Koeze[1]首次应用磷磁共振波谱(31P magnetic resonance spectroscopy,31P MRS)在体观察大鼠脑肿瘤放疗反应以来，MRS得到了广泛的应用和发展。质子磁共振波谱(1H MRS)有助于无创性地在体连续观察多种脑组织及肿瘤组织在神经生物学上起重要的代谢物质的浓度，主要包括N-乙酰门冬氨酸(NAA)，肌酸(Cr)、肌碱(Cho)、乳酸(Lac)、谷氨酸(Glu)、脂质(Lip)、肌醇(lns)、γ-氨基丁酸(GABA)，这对于观察脑肿瘤的生物学特性，提供准确的诊断及观察脑肿瘤的发展、治疗效果和治疗反应起着重要的作用。近年来，氢质子弥散共振波谱成像(1H magnetic resonance Spectroscopy imaging,1H MRSI)及氢质子弥散波谱(1H magnetic resonance diffusion spectroscopy,1H MRDS)使人们能够观察代谢物质的分布、浓度及细胞内多种代谢物质的弥散动物，作者就1H MRS及相应技术在脑肿瘤中的研究现状应用做一综述。
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一、脑肿瘤的NAA、Cho、Or、Lac浓度测定及意义
NAA主要存在于神经元内[2]，其含量下降提示正常神经元数量减少，提示肿瘤侵犯及神经元功能受损。起源于脑外的肿瘤，如脑膜瘤、神经纤维瘤、转移瘤等，由于不含神经元，可检测不到NAA，Cho升高反映肿瘤细胞膜的转换增强。Lac为无氧酵解的终产物，其含量升高代表肿瘤生长旺盛，含量多往往愈后较差，有报道其含量肿瘤恶性程度有关[3]。Lac含量与肿瘤病理分类无相关性[19，20]。
二、手术后疗效评价
胶质瘤多数不能完全切除，因此术后残留肿瘤的生长情况对预后非常重要。肿瘤组织体积缩小，不能做为治疗反应的可靠指标，因此需要一种能反映肿瘤生长潜力的方法。1H MRSI不仅能反映肿瘤代谢产物分布，还能反映其浓度变化，被认为是反映肿瘤代谢及发展的可靠指标[4]。Lazareff等[4]观察10例行脑组织活检或脑肿瘤切除儿童手术前后MRSI，将瘤组织/对侧脑组织的Cho信号强度比进行比较，发现瘤体缩小或稳定的患者，其Cho比值下降(P<0.01),而瘤体积增大,Cho比值升高,这表明了系列的MRSI脑肿瘤手术效果的观察有帮助。Quan[5]观察了1列胶质瘤术后癫痫的患者，MRS正常，而MRI显示肿瘤切除部位有强化，且为长T2高信号，RET显示高代谢，经抗癫痫治疗后PET及MRI均显示恢复正常，表明MRS判断术后瘢痕的准确性。
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三、对脑肿瘤鉴别诊断
因组成细胞成份不同，不同脑肿瘤的1HMRS有明显的差别。星形细胞瘤是起源于脑内的肿瘤，由异常增生的星形细胞形成，肿瘤细胞侵犯了正常神经元，因此1H MRS显示NAA含量下降，MAA/Cr、NAA/Cho比值下降，Cho/Cr比值升高[17]。肿瘤分化程度不同，1H-MRS表现也不同，利用NAA/Cr、NAA/Cho及Cho/Cr比值可以区分正常脑组织，良性及恶性星形细胞瘤[18]。恶性肿瘤NAA/Cho比值下降明显，而Cho/Cr较良性肿瘤高。起源于脑外的肿瘤，如脑膜瘤、神经纤维瘤、转移瘤等，由于不含正常的神经元，往往测不到NAA，而Cho/Cr比值升高[3]。脑膜瘤中，化学位移为1.47ppm处可出现信号增强,代表丙氨酸(Ala),多见于高场强的MRS。Peeling[19]认为，除Ala外区分脑膜瘤和胶质瘤的特征，还包括脑膜瘤中肌醇信号减低或消失。转移瘤的MRS多出现双重脂质信号。
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MRS能够准确反映组织代谢产物的变化，因此对于放疗引起的脑组织坏死、残余的瘤组织、手术疤痕及肿瘤的良恶性能够提供有效地诊断依据，对于颅内占位性病变如脑脓肿也能提供参考。Norfray[6]对11例行脑肿瘤活检术或切除术的患者的1 H MRS进行系列观察，5例准确鉴别了肿瘤的良恶性，2例准确诊断为术后疤痕，3例为放疗早期反应。Tzika[7]观察到儿童脑肿瘤的Cho浓度升高，NAA下降，而局部脑组织坏死者，则无Cho、NAA及Cr。放疗后延迟性脑组织坏死(delayed cerebral necrosis,DN)是放疗的最大危险，而普通MRI不能进行鉴别。Taylor[8]观察12例放疗后儿童脑肿瘤患者，并取病理进行对照，发现Cho、Cr、NAA浓度都下降者有DN的存在，而Cho\Cr浓度中到高度升高伴有肿瘤复发和进展。这表明1H MRS对CN的诊断具有敏感性和特异性。
四、非手术疗效的评价
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脑胶质瘤的非手术治疗包括放疗、化疗、栓塞治疗及生物治疗，生物治疗包括生物因子及转基因治疗。
有作者[9]用PET与1H MRSI对照的方法观察放疗后肿瘤体积改变与代谢改变的关系，发现Cho的降低伴有肿瘤体积减小。Esteve[10]观察11例放疗患者的病侧及对侧脑组织的1H MRS发现，对侧脑组织在放疗4个月时，NAA/Cho、NAA下降 ,Cho升高，8个月后，瘤组织对侧脑组织的1H MRS恢复正常，提示1H MRS对放疗的负作用评价有一定的意义。
Ross[11]观察9个大鼠胶质瘤经HSVtk基因转染治疗后的MRI及MRS，0.9～1.3PP段信号强度升高。Kizu[12]对行γ刀前后的1H MRSI进行观察，术前Cho升高，术后Lip及Cho升高者有局部瘤组织坏死，Cho下降或稳定，伴有肿瘤生长能力下降。Cho及Lip升高对鉴别肿瘤组织坏死与复发有重要意义。Hakumaki[3]用1H MRDS观察BT4C小鼠胶质瘤HSVtk基因转染后局部的改变，发现快速弥散复合物的表面弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)升高，水的比例升高 ，而慢速弥散水复合物及大分子的ABC未改变，表明肿瘤细胞体积及数量减少，细胞内粘度升高，大分子化合物流体力学半径减小，与细胞凋亡指标的改变相符。
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五、治疗决策
(一)Adamson[14]对78例怀疑肿瘤行MRS的患者进行了调查，其中49例MRS阳性，29例阴性。经治疗及随访证实阳性组中8例肿瘤患者，阴性组中15例为非肿瘤患者，显示MRS对治疗有潜在的正相关作用。阳性组中2例非肿瘤患者显示MRS有潜在的负相关作用。结论是MRS对怀疑有肿瘤者的治疗有正相关作用。
(二)MRSI结合PEI、MRI可以推测肿瘤的病理学特性 ，利于手术切除或脑定向活检的选择，改善诊断的特异性[15]。Preul[16]采用1H MRSI鉴别胶质瘤复发和放疗改变，肿瘤复发区呈高Cho信号，放疗改变区呈低Cho，保证了最大范围切除瘤组织，最小范围减少神经损害。
总之，1H MRS及相关的技术对脑肿瘤切除后的疤痕及脑肿瘤残余及复发具有较高的敏感性和特异性，优于MRI及PET。1H MRS对脑肿瘤良恶性的鉴别具有特异性，还可以区分正常脑组织及肿瘤组织，对于手术方案的特定有一定的前瞻性意义。1H MRS对确定隐匿的暂不增长的肿瘤的病理也有一定的帮助，1H MRS最适于脑肿瘤放疗及生物治疗疗效的观察，可以无创地连续观察不同代谢物在脑内的弥散运动的状态，评价药物的药理代谢。随着1H MRS及相关技术的不断推广和软、硬件的进步，1H MRS将给脑肿瘤诊断及治疗的研究提供更多、更准确的信息。
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参考文献
1 Koeze TH et al.J Cancer,1984;49(3):357-361
2 Nadler JV et al.J Neurochem,1972;19(2):313-319
3 Kugel H et al.Radiology,1992;183(3):701-709
4 Lazareff JA et al.J Neurooncol,1999;41(3):291-298
5 Quan D et al.Neurology,1999;53(1):211-213
6 Norfray JF et al.AJR,1999;173(1):119-125
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7 Tzika AA et al.AJNR,1997;18(2):203-218
8 Taylor JS et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1996;36(5):1251-1261
9 Heesters MA et al.Neuroradiology,1998;40(2):103-108
10 Esteve F et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998;40(2):279-286
11 Ross BD et al.Clin Cancer Res,1995;1(6):651-657
12 Kizu O et al.Magn Reson Imaging,1998;16(2):197-204
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13 Hakumaki JM et al.Cancer Res,1998;58(17):3791-3799
14 Adamson AJ et al.Radiology,1998;209(1):73-78
15 Preul MC et al.NMR Biomed,1998;11(4-5):192-200
16 Preul MC et al.Can J Neurol Sci,1998;25(1):13-22
17 Gill SS et al.J Conput Assist Tomogr,1990;14(4):497-504
18 Sutton LN et al.Neurosurg,1992;31:195
19 Peeling J et al.Magn Reson Med, 1992;24(1):123-136
19 Peeling J et al.Magn Reson Med,1992;24(1):123-136
20 Henriksen O et al.Acta Radiologica,1991;32(2):95-99, 百拇医药