机械瓣替换后低强度抗凝时F1＋2，D-二聚体水平变化及临床意义
李保军 朱家麟 张宝仁 梅举 王志农
摘 要 目的：探讨机械瓣置换术后低强度抗凝对凝血激活的影响。方法：将137例机械瓣置换术后口服华法林抗凝的患者，根据抗凝强度(INR值)分成3组：A组(1.5≤INR<2.0)，44例；B组(2.0≤INR<3.0)，61例；C组(3.0≤INR<4.5)，32例。20例正常成人为对照组。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定各组患者血浆凝血酶原片段1+2(F1+2)，D-二聚体浓度。结果： A，B，C和正常组F1+2浓度分别为(1.23±0.65)，(0.81±0.45)，(0.73±0.39)，(1.11±0.35) nmol/L。D-二聚体浓度分别为(0.30±0.17)，(0.24±0.10)，(0.25±0.11)，(0.21±0.09) mg/L。A组F1+2浓度与正常对照组无差异(P>0.05)，D-二聚体浓度显著高于正常对照组(P<0.05)；B，C组F1+2浓度均显著低于正常对照组(P<0.05)，但二者之间无显著差异(P>0.05)；B，C组D-二聚体浓度与正常对照组之间均无显著差异(P>0.05)。结论：低强度抗凝使机械瓣置换术后患者凝血激活受到明显抑制。
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关键词：心脏瓣膜置换术 抗凝治疗 凝血酶原 D-二聚体
1985年， WHO规定统一使用INR(凝血酶原国际标准化比值)取代PTR(凝血酶原比值)作为抗凝强度监测指标。美国胸科医师协会1989年推荐INR 3.0～4.5为机械瓣置换术后抗凝标准，并被广泛采纳[1]。但是，近几年出现了低强度抗凝的趋势。本研究通过检测机械瓣置换术后不同抗凝强度下患者血浆凝血酶原片段1+2(F1+2)，D-二聚体的水平变化，评价低强度抗凝对凝血激活的影响。
1 材料和方法
1.1 研究对象和分组 随机选择137例机械瓣置换术后口服华法林抗凝的患者，其中男59例，女78例，年龄20～67岁，平均(47.8±10.8)岁，术后时间3.5个月～14.5年(平均3.4年)，行二尖瓣置换术(MVR)65例，主动脉瓣置换术(AVR)26例，二尖瓣加主动脉瓣置换术(DVR)46例；共植入机械瓣膜183枚，其中CarboMedics瓣88枚，St.Jude瓣43枚，国产C-L侧倾瓣41枚，Omniscience 瓣4枚，Medtronic-Hall瓣7枚。根据抗凝强度(INR值)分为3组：A组(1.5≤INR<2.0)，B组(2.0≤INR<3.0)，C组(3.0≤INR<4.5)。20例正常成人为对照组，其中男、女各10例，平均年龄39.7岁。所有患者红细胞计数、血细胞比容、血小板计数、纤维蛋白原浓度等均在正常范围。患者一般临床资料见表1。
, 百拇医药
表1 患者一般临床资料
Tab 1 Patient clinical data
Group A
(n=44)
Group B
(n=61)
Group C
(n=32)
INR
Mean
1.70
2.48
, http://www.100md.com
3.60
Range
1.5～1.99
2.0～2.99
3.0～4.5
Male
20(44.5%)
26(43.1%)
13(40.6%)
Age(year)
Mean
45.8±9.8
, 百拇医药
48.8±10.8
46.5±10.6
Range
20～65
23～67
23～64
Valve position
Mitral
21(47.7%)
28(46.0%)
16(50.0%)
Aortic
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8(18.2%)
13(21.3%)
5(15.6%)
Mitral plus aortic
15(34.1%)
20(32.7%)
11(34.4%)
Types of valves
St.Jude
12
21
10
, http://www.100md.com
CarboMedics
28
38
22
Omniscience
2
1
1
Medtronic-Hall
2
3
2
C-L tilting
, 百拇医药
15
18
8
Atrial fibrillation
23(52.3%)
31(50.8%)
15(46.9%)
A: 1.5≤INR<2.0; B: 2.0≤INR<3.0; C: 3.0≤INR<4.5
1.2 标本采集 取肘前静脉血，3.8%枸橼酸钠9∶1抗凝，2 000 r/min常温离心15 min，分离血浆，-70℃保存待测。
1.3 检测方法 采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血浆F1+2，D-二聚体浓度。F1+2检测试剂盒由德国Boehringer Mannheim公司提供。D-二聚体检测试剂盒由上海亚都生物技术研究所提供。凝血酶原时间(PT)测定采用一期法。INR＝PTRISI。ISI为凝血活酶国际敏感度指数。本组所用凝血活酶试剂ISI＝2.247。
, 百拇医药
1.4 统计学处理 实验数据均以X±s表示，显著性检验采用非配对资料t检验。
2 结果
A组F1+2浓度与正常对照组比较无显著性差异(P>0.05)，D-二聚体浓度显著高于正常对照组(P<0.05)；B，C组F1+2浓度均显著低于正常对照组(P<0.05)，但二者之间无显著差异(P>0.05)；B，C组D-二聚体浓度与正常对照组之间均无显著差异(P>0.05)。具体数据见表2。
表2 各组患者血浆F1+2，D-二聚体浓度
Tab 2 The levels of F1+2 and D-dimer in group
A, B, C and control
, 百拇医药
(X±s)
Group
n
F1+2
(cB/nmol.L-1)
D-dimer
(ρB/mg.L-1)
Control
20
1.11±0.35
, 百拇医药 0.21±0.09
A
44
1.23±0.65
0.30±0.17*
B
61
0.81±0.45*
0.24±0.10
C
32
0.73±0.39*
, http://www.100md.com
0.25±0.11
*P<0.05 vs control group
3 讨论
INR的应用，避免了因凝血活酶试剂敏感度不同给PT测定结果带来的偏差，使抗凝强度的监测结果具有了可比性。尽管INR 3.0～4.5作为机械瓣置换术后抗凝治疗标准已被广泛采纳，但是，近年来一些临床随访资料表明，低于此抗凝标准的抗凝治疗不仅没有导致血栓发生率升高，反使出血发生率明显降低[2，3]。另外，一些学者也认为，INR 3.0～4.5抗凝标准是根据七八十年代行机械瓣置换患者的临床资料得出的，这些患者多数置换的是旧类型机械瓣膜(笼球瓣和笼碟瓣)，它们的抗血栓性能相对较差。而目前一些新型瓣膜已基本取代了旧的笼球瓣和笼碟瓣，这些瓣膜在材料和设计上的改进使之具有了良好的抗血栓性能，对置换此类型瓣膜的患者仍使用过去的抗凝标准显然是不恰当的。故有学者提出降低抗凝标准的低强度抗凝观点[4]。低强度抗凝对患者凝血激活的影响如何？这是一个值得探讨的问题。
, 百拇医药
F1+2是凝血酶原(因子Ⅱ)在凝血酶原酶(凝血活酶)和因子Ⅹ a裂解下转变成凝血酶的同时所释放出的片段，其血浆水平反映了凝血酶的生成量，是凝血激活敏感和特异的分子标志物。国外已将其作为预测血栓形成和评价抗凝效果的理想指标，开始应用于临床。国内尚未见有关F1+2检测的研究报道。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子Ⅹ Ⅲ 交联后，再经纤溶酶水解所产生的特异降解产物。在凝血激活反应增强时，继发纤溶亢进，血浆D-二聚体浓度升高。临床上已将D-二聚体作为评价血液高凝状态、预测血栓形成和指导抗凝的指标，在血栓性疾病的诊治中应用。Nakamura等[5]动态测定一组机械瓣置换术患者血浆F1+2浓度，发现术后血浆F1+2水平显著升高，华法林抗凝后明显下降。李杰等[6]动态检测机械瓣置换术患者的血浆D-二聚体水平，发现术后显著增高，抗凝治疗后逐渐降至正常。
心脏机械瓣植入后导致血栓形成的主要原因是瓣膜做为异物的介入和非生理性血流的出现，通过对内皮细胞的损伤、血小板的激活和凝血因子的活化，使凝血激活反应增强，其中凝血因子的活化是凝血激活的主要途径。口服华法林能有效地阻止维生素K依赖的凝血因子的活化，从而使增强的凝血激活反应受到抑制。因F1+2，D-二聚体是凝血激活敏感和特异的分子标志物，故通过测定两者的含量，可以了解不同强度抗凝治疗对凝血激活的影响。
, 百拇医药
本研究对机械瓣置换术后患者不同抗凝强度下的血浆F1+2，D-二聚体水平进行检测，结果发现：抗凝强度稳定在INR 2.0～3.0时，F1+2水平已显著低于正常，D-二聚体水平亦降至正常范围；在INR 3.0～4.5时，F1+2，D-二聚体水平并没有进一步下降。由此表明，抗凝强度在INR 2.0～3.0时，患者凝血激活已受到明显抑制，增加抗凝强度对凝血激活似乎没有造成进一步的抑制。
本研究结果与一些学者报道的低强度抗凝临床研究结果相一致。Altman等[7]对抗凝强度在INR 2.0～3.0和INR 3.0～4.5的两组机械瓣置换术后患者分别随访了12.3个月和10.1个月，发现其血栓发生率分别为3.92%患者年和4.92%患者年，而出血发生率分别为3.8%患者年和24.7%患者年。Pengo等[2]对抗凝强度保持在INR 2.5～3.5和3.5～4.5的两组机械瓣置换术后患者，进行了平均3年的随访，结果显示前后两组的血栓发生率分别为1.8%患者年和2.1%患者年，两者之间无明显差异。Saour等[3]的研究结果同样也说明了低强度抗凝的有效性和安全性。
, 百拇医药
综上所述，INR 2.0～3.0抗凝强度对机械瓣置换后患者的抗凝治疗可能是适合的。
*全军“九五”医药卫生科研基金资助项目，项目编号96Z031
作者简介：李保军，男，1964年11月生，硕士，主治医师
作者单位：第二军医大学长海医院胸心外科，上海，200433
参考文献
1 Hirsh J, Dalen JE, Deykin D, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range[J]. Chest, 1992, 102(4 Suppl): 312S
, 百拇医药
2 Pengo V, Barbero F, Banzato A, et al. A comparison of a moderate with moderate-high intensity oral anticoagulant treatment in patients with mechanical heart valve prostheses[J]. Thromb Haemost, 1997, 77(5): 839
3 Saour JN, Sieck JO, Mamo LAR, et al. Trial of different intensities of anticoagulation in patients with prosthetic heart valves[J]. N Engl J Med, 1990, 322(7):428
4 Piper C, Schulte HD, Horstkotte D. Optimization of oral anticoagulation for patients with mechanical heart valve prostheses[J]. J Heart Valve Dis, 1995, 4(2): 127
, 百拇医药
5 Nakamura K, Toyohira H, Kariyazono H, et al. Relationship between changes in F1+2 and TAT levels and blood coagulation early after prosthetic valve replacement[J]. Thromb Res, 1997, 86(2): 161
6 李 杰, 刘国勋, 凌光鑫, 等. 机械瓣置换术后患者血浆D-二聚体动态检测的临床意义[J]. 中国循环杂志, 1997, 12(1): 47
7 Altman R, Rouvier J, Gurfinkel E, et al. Comparison of two levels of anticoagulant therapy in patients with substitute heart valves[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 1991, 101(3): 427, 百拇医药
摘 要 目的：探讨机械瓣置换术后低强度抗凝对凝血激活的影响。方法：将137例机械瓣置换术后口服华法林抗凝的患者，根据抗凝强度(INR值)分成3组：A组(1.5≤INR<2.0)，44例；B组(2.0≤INR<3.0)，61例；C组(3.0≤INR<4.5)，32例。20例正常成人为对照组。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定各组患者血浆凝血酶原片段1+2(F1+2)，D-二聚体浓度。结果： A，B，C和正常组F1+2浓度分别为(1.23±0.65)，(0.81±0.45)，(0.73±0.39)，(1.11±0.35) nmol/L。D-二聚体浓度分别为(0.30±0.17)，(0.24±0.10)，(0.25±0.11)，(0.21±0.09) mg/L。A组F1+2浓度与正常对照组无差异(P>0.05)，D-二聚体浓度显著高于正常对照组(P<0.05)；B，C组F1+2浓度均显著低于正常对照组(P<0.05)，但二者之间无显著差异(P>0.05)；B，C组D-二聚体浓度与正常对照组之间均无显著差异(P>0.05)。结论：低强度抗凝使机械瓣置换术后患者凝血激活受到明显抑制。
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关键词：心脏瓣膜置换术 抗凝治疗 凝血酶原 D-二聚体
1985年， WHO规定统一使用INR(凝血酶原国际标准化比值)取代PTR(凝血酶原比值)作为抗凝强度监测指标。美国胸科医师协会1989年推荐INR 3.0～4.5为机械瓣置换术后抗凝标准，并被广泛采纳[1]。但是，近几年出现了低强度抗凝的趋势。本研究通过检测机械瓣置换术后不同抗凝强度下患者血浆凝血酶原片段1+2(F1+2)，D-二聚体的水平变化，评价低强度抗凝对凝血激活的影响。
1 材料和方法
1.1 研究对象和分组 随机选择137例机械瓣置换术后口服华法林抗凝的患者，其中男59例，女78例，年龄20～67岁，平均(47.8±10.8)岁，术后时间3.5个月～14.5年(平均3.4年)，行二尖瓣置换术(MVR)65例，主动脉瓣置换术(AVR)26例，二尖瓣加主动脉瓣置换术(DVR)46例；共植入机械瓣膜183枚，其中CarboMedics瓣88枚，St.Jude瓣43枚，国产C-L侧倾瓣41枚，Omniscience 瓣4枚，Medtronic-Hall瓣7枚。根据抗凝强度(INR值)分为3组：A组(1.5≤INR<2.0)，B组(2.0≤INR<3.0)，C组(3.0≤INR<4.5)。20例正常成人为对照组，其中男、女各10例，平均年龄39.7岁。所有患者红细胞计数、血细胞比容、血小板计数、纤维蛋白原浓度等均在正常范围。患者一般临床资料见表1。
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表1 患者一般临床资料
Tab 1 Patient clinical data
Group A
(n=44)
Group B
(n=61)
Group C
(n=32)
INR
Mean
1.70
2.48
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3.60
Range
1.5～1.99
2.0～2.99
3.0～4.5
Male
20(44.5%)
26(43.1%)
13(40.6%)
Age(year)
Mean
45.8±9.8
, 百拇医药
48.8±10.8
46.5±10.6
Range
20～65
23～67
23～64
Valve position
Mitral
21(47.7%)
28(46.0%)
16(50.0%)
Aortic
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8(18.2%)
13(21.3%)
5(15.6%)
Mitral plus aortic
15(34.1%)
20(32.7%)
11(34.4%)
Types of valves
St.Jude
12
21
10
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CarboMedics
28
38
22
Omniscience
2
1
1
Medtronic-Hall
2
3
2
C-L tilting
, 百拇医药
15
18
8
Atrial fibrillation
23(52.3%)
31(50.8%)
15(46.9%)
A: 1.5≤INR<2.0; B: 2.0≤INR<3.0; C: 3.0≤INR<4.5
1.2 标本采集 取肘前静脉血，3.8%枸橼酸钠9∶1抗凝，2 000 r/min常温离心15 min，分离血浆，-70℃保存待测。
1.3 检测方法 采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血浆F1+2，D-二聚体浓度。F1+2检测试剂盒由德国Boehringer Mannheim公司提供。D-二聚体检测试剂盒由上海亚都生物技术研究所提供。凝血酶原时间(PT)测定采用一期法。INR＝PTRISI。ISI为凝血活酶国际敏感度指数。本组所用凝血活酶试剂ISI＝2.247。
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1.4 统计学处理 实验数据均以X±s表示，显著性检验采用非配对资料t检验。
2 结果
A组F1+2浓度与正常对照组比较无显著性差异(P>0.05)，D-二聚体浓度显著高于正常对照组(P<0.05)；B，C组F1+2浓度均显著低于正常对照组(P<0.05)，但二者之间无显著差异(P>0.05)；B，C组D-二聚体浓度与正常对照组之间均无显著差异(P>0.05)。具体数据见表2。
表2 各组患者血浆F1+2，D-二聚体浓度
Tab 2 The levels of F1+2 and D-dimer in group
A, B, C and control
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(X±s)
Group
n
F1+2
(cB/nmol.L-1)
D-dimer
(ρB/mg.L-1)
Control
20
1.11±0.35
, 百拇医药 0.21±0.09
A
44
1.23±0.65
0.30±0.17*
B
61
0.81±0.45*
0.24±0.10
C
32
0.73±0.39*
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0.25±0.11
*P<0.05 vs control group
3 讨论
INR的应用，避免了因凝血活酶试剂敏感度不同给PT测定结果带来的偏差，使抗凝强度的监测结果具有了可比性。尽管INR 3.0～4.5作为机械瓣置换术后抗凝治疗标准已被广泛采纳，但是，近年来一些临床随访资料表明，低于此抗凝标准的抗凝治疗不仅没有导致血栓发生率升高，反使出血发生率明显降低[2，3]。另外，一些学者也认为，INR 3.0～4.5抗凝标准是根据七八十年代行机械瓣置换患者的临床资料得出的，这些患者多数置换的是旧类型机械瓣膜(笼球瓣和笼碟瓣)，它们的抗血栓性能相对较差。而目前一些新型瓣膜已基本取代了旧的笼球瓣和笼碟瓣，这些瓣膜在材料和设计上的改进使之具有了良好的抗血栓性能，对置换此类型瓣膜的患者仍使用过去的抗凝标准显然是不恰当的。故有学者提出降低抗凝标准的低强度抗凝观点[4]。低强度抗凝对患者凝血激活的影响如何？这是一个值得探讨的问题。
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F1+2是凝血酶原(因子Ⅱ)在凝血酶原酶(凝血活酶)和因子Ⅹ a裂解下转变成凝血酶的同时所释放出的片段，其血浆水平反映了凝血酶的生成量，是凝血激活敏感和特异的分子标志物。国外已将其作为预测血栓形成和评价抗凝效果的理想指标，开始应用于临床。国内尚未见有关F1+2检测的研究报道。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子Ⅹ Ⅲ 交联后，再经纤溶酶水解所产生的特异降解产物。在凝血激活反应增强时，继发纤溶亢进，血浆D-二聚体浓度升高。临床上已将D-二聚体作为评价血液高凝状态、预测血栓形成和指导抗凝的指标，在血栓性疾病的诊治中应用。Nakamura等[5]动态测定一组机械瓣置换术患者血浆F1+2浓度，发现术后血浆F1+2水平显著升高，华法林抗凝后明显下降。李杰等[6]动态检测机械瓣置换术患者的血浆D-二聚体水平，发现术后显著增高，抗凝治疗后逐渐降至正常。
心脏机械瓣植入后导致血栓形成的主要原因是瓣膜做为异物的介入和非生理性血流的出现，通过对内皮细胞的损伤、血小板的激活和凝血因子的活化，使凝血激活反应增强，其中凝血因子的活化是凝血激活的主要途径。口服华法林能有效地阻止维生素K依赖的凝血因子的活化，从而使增强的凝血激活反应受到抑制。因F1+2，D-二聚体是凝血激活敏感和特异的分子标志物，故通过测定两者的含量，可以了解不同强度抗凝治疗对凝血激活的影响。
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本研究对机械瓣置换术后患者不同抗凝强度下的血浆F1+2，D-二聚体水平进行检测，结果发现：抗凝强度稳定在INR 2.0～3.0时，F1+2水平已显著低于正常，D-二聚体水平亦降至正常范围；在INR 3.0～4.5时，F1+2，D-二聚体水平并没有进一步下降。由此表明，抗凝强度在INR 2.0～3.0时，患者凝血激活已受到明显抑制，增加抗凝强度对凝血激活似乎没有造成进一步的抑制。
本研究结果与一些学者报道的低强度抗凝临床研究结果相一致。Altman等[7]对抗凝强度在INR 2.0～3.0和INR 3.0～4.5的两组机械瓣置换术后患者分别随访了12.3个月和10.1个月，发现其血栓发生率分别为3.92%患者年和4.92%患者年，而出血发生率分别为3.8%患者年和24.7%患者年。Pengo等[2]对抗凝强度保持在INR 2.5～3.5和3.5～4.5的两组机械瓣置换术后患者，进行了平均3年的随访，结果显示前后两组的血栓发生率分别为1.8%患者年和2.1%患者年，两者之间无明显差异。Saour等[3]的研究结果同样也说明了低强度抗凝的有效性和安全性。
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综上所述，INR 2.0～3.0抗凝强度对机械瓣置换后患者的抗凝治疗可能是适合的。
*全军“九五”医药卫生科研基金资助项目，项目编号96Z031
作者简介：李保军，男，1964年11月生，硕士，主治医师
作者单位：第二军医大学长海医院胸心外科，上海，200433
参考文献
1 Hirsh J, Dalen JE, Deykin D, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range[J]. Chest, 1992, 102(4 Suppl): 312S
, 百拇医药
2 Pengo V, Barbero F, Banzato A, et al. A comparison of a moderate with moderate-high intensity oral anticoagulant treatment in patients with mechanical heart valve prostheses[J]. Thromb Haemost, 1997, 77(5): 839
3 Saour JN, Sieck JO, Mamo LAR, et al. Trial of different intensities of anticoagulation in patients with prosthetic heart valves[J]. N Engl J Med, 1990, 322(7):428
4 Piper C, Schulte HD, Horstkotte D. Optimization of oral anticoagulation for patients with mechanical heart valve prostheses[J]. J Heart Valve Dis, 1995, 4(2): 127
, 百拇医药
5 Nakamura K, Toyohira H, Kariyazono H, et al. Relationship between changes in F1+2 and TAT levels and blood coagulation early after prosthetic valve replacement[J]. Thromb Res, 1997, 86(2): 161
6 李 杰, 刘国勋, 凌光鑫, 等. 机械瓣置换术后患者血浆D-二聚体动态检测的临床意义[J]. 中国循环杂志, 1997, 12(1): 47
7 Altman R, Rouvier J, Gurfinkel E, et al. Comparison of two levels of anticoagulant therapy in patients with substitute heart valves[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 1991, 101(3): 427, 百拇医药