对乙酰氨基酚缓释片的生产工艺研究
作者：施文 汪新夏
单位：上海强生制药有限公司，上海市200245
关键词：对乙酰氨基酚缓释片；释放度；生物利用度；制备工艺
中国药房000606
摘要：目的：研究制备对乙酰氨基酚缓释片最佳工艺。方法：通过测定颗粒的可压性和片剂释放度来评价并确定制备工艺。结果与结论：实验表明，分层制粒为较理想的制备工艺。采用该工艺所制样品的体外释放度和体内生物利用度与美国麦克尼尔公司进口的对乙酰氨基酚控释片基本一致，达到国外同品种的技术要求。
中图分类号：R971+1文献标识码：B文章编号：1001-0408(2000)06-0251-02
Study of Manufacturing Technology for Acetaminophen Extended Release Tablets
, 百拇医药
SHI Wen WANG Xinxia
(Shanghai Johnson ＆ Johnson Pharmaceuticals Ltd,Shanghai 200245)
ABSTRACT： AIM： To achieve an optimum manufacturing process for acetaminophen extended release tablets.METHODS： To evaluate and set the manufacturing process according to the compressibility of the granule and the dissolubility of the finished tablets.RESULTS ＆ CONCLUSION： The results showed that the bi- layer tablet technology was the most preferable process.The in vitro dissolution behavior and the in vivo bioavailability of the tablets are comparable to those of the imported products from McNEIL Consumer Healtheare Co.USA.
, 百拇医药
KEY WORDS： acetaminophen extended release tablets;dissolution;bioavailability;technology of preparation
对乙酰氨基酚为苯胺类解热镇痛药，临床上使用安全、有效，是治疗发热、镇痛的首选药物之一[1]。但由于该药生物半衰期短，需多次服用，给患者带来不便。本文根据国内现有的制剂技术水平，运用骨架技术，并采用双层压片方法制备缓释片，以满足患者需要。
1 仪器与试药
1.1 仪器
GPCP1.1型流化床制粒机(德国Glatt公司)；KJZ-10型搅拌制粒机(上海信谊制药装备公司)；ZPW21A型旋转压片机(上海天祥制药机械公司)；HP1100型高效液相色谱仪(美国惠普公司)；HP8453紫外分光光度仪(美国惠普公司)；ZRS-6智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；CJY-300B型片剂脆碎度测定仪(上海黄海药检仪器厂)。
, http://www.100md.com
1.2 试药
对乙酰氨基酚(无锡山禾集团第一制药有限公司)；对照样品(美国强生公司麦克尼尔药厂)；羟乙基纤维素(美商公利洋行)；羟丙基甲基纤维素(上海卡乐康公司)；甲醇(色谱级，TEDIACompany)。
2 实验方法
2.1 缓释片制备
2.1.1 处方：对乙酰氨基酚、淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁等。
2.1.2 制粒工艺：(1)流化床制粒：将粘合材料加入适量纯水中，制成粘合溶液；将对乙酰氨基酚和预胶化淀粉等加到GPCP1.1型流化床制粒机盛料槽中，混合均匀，喷入粘合溶液制粒，同时干燥，在干燥颗粒中加入硬脂酸镁，过筛，混合均匀，即得。(2)快速搅拌制粒：将粘合材料加入适量纯水中，制成粘合溶液；将对乙酰氨基酚和预胶化淀粉等加入KJZ-10型搅拌制粒机中混合均匀，喷入粘合溶液制粒，然后干燥，制粒结束后，加入硬脂酸镁，过筛，混合均匀，即得。(3)分层制粒：根据缓释片的特点，将处方组成按速释部分和缓释部分进行组合，速释部分采用流化床制粒；缓释部分采用快速搅拌制粒。
, 百拇医药
2.1.3 压片：按处方比例将3种颗粒分别用ZPW21A旋转压片机压片(分层制粒工艺的颗粒采用分层压片的方法)。
2.1.4 包衣：压制片放入包衣锅中，喷入欧巴代包衣液进行包衣。包衣液喷完后，撒入棕榈蜡打光，制成样品。
2.2 溶出度测定
采用《中国药典》1995年版规定的溶出度测定第二法，评估缓释片体外释药性能。以1.8g氯化钠和6.3ml盐酸加水溶解至900ml为介质，转速为50r/min，温度(37±0.5)℃，定时吸取溶液5ml，滤过后作为样品溶液。每次采样后补充同温、同体积的新鲜介质。另精密称取对乙酰氨基酚对照品适量，加4ml甲醇溶解，再用释放介质制成每1ml含7.2μg的对照液，按《中国药典》1995年版紫外分光光度法要求，在243nm波长处测定吸收值，计算溶出度。
2.3 生物利用度
, 百拇医药
男性志愿者23名，平均年龄(22.5±0.98)a，平均体重(67.9±9.9)kg，平均身高(173.5±6.97)cm，在受试前经血、尿常规和心、肝、肾、血压检查证实为健康。受试者在受试前1wk及试验期间未服用任何其它药物，禁烟酒。受试者用药前禁食12h，清晨空腹服用对乙酰氨基酚缓释片，用200ml温开水送服，服药后4h，进食统一的标准餐。服药后于0、0.25、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、16.0和24.0h采血，分离得血浆，—20℃保存，待测。
对乙酰氨基酚血药浓度采用HPLC测定，流动相：甲醇∶乙腈∶水(25∶15∶360V/V)；流速：1.0ml/min；检测波长254nm[2]。
精密吸取血样0.2ml，上固相柱，真空抽干后高真空抽滤2min，用蒸馏水0.4ml清洗，真空抽干后高真空抽滤2min，弃所有滤液，换上洁净接收管，用甲醇∶水(60∶40)溶液0.8ml洗脱，收集洗脱液，再加入内标茶碱200μl，混合后，移至0.2ml聚丙烯离心管，置HPLC自动进样器中进样20μl。
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3 实验结果
3.1 样品可压性比较
3种工艺对样品可压性的影响结果见表1。
表1 工艺对可压性的影响*
样品
含量
片重差异(%)
脆碎度(%)
硬度(kg)
样品1
99.6
2.12
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1.12
7.60
样品2
100.3
2.65
0
12.23
样品3
101.0
2.17
0.03
11.34
*样品1：硫化床制粒；样品2：快速搅拌制粒；样品3：分层制粒
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3.2 样品溶出度比较
3种工艺对溶出度的影响结果见表2。
表2 工艺对溶出度的影响*
样品
时间(min)
5
15
30
60
90
120
180
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240
进口样品
49.37
54.48
59.91
69.15
78.49
84.25
93.55
98.86
样品1
56.07
70.11
, 百拇医药
76.03
82.31
89.21
98.14
101.06
102.33
样品2
28.71
37.97
46.06
55.84
65.38
76.20
, 百拇医药
85.03
92.05
样品3
47.97
57.01
63.70
72.99
81.73
88.09
97.90
101.08
*样品1：硫化床制粒；样品2：快速搅拌制粒；样品3：分层制粒
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从表1的数据可以看出，3种工艺对药物的含量和片重差异无明显影响，而片剂的硬度和脆碎度差异明显。表2的溶出试验表明，样品3的溶出结果最为理想。由此可见，本处方不适宜采用单一的制粒工艺。
3.3 药物动力学参数
样品3的体内生物利用度参数见表3。
表3 样品3的体内生物利用度参数
∧n
(1/h)
T1/2
(h)
Tm
(H)
, 百拇医药
Cm
(μg/ml)
AUCo～t
h/(μg.ml)
AUCo～inf
h/(μg.ml)
样品
Mea
0.2200
4.0673
1.52
10.748
, 百拇医药
61.66
64.721
SD
0.1168
1.9825
1.18
2.7682
14.706
15.649
资料报道
Mea
0.225
3.17
, 百拇医药
1.23
10.83
59.26
63.01
SD
0.038
0.57
0.68
1.67
15.24
16.22
4 讨论
本研究主要通过对样品的可压性和溶出度比较来确定制备工艺。流化床的成粒机制是以聚积的模式成粒，颗粒较为松散，药物易从包合的辅料中脱离出来，溶出相对较快；快速搅拌成粒模式是以挤搓的模式成粒，所以颗粒相对较紧密结实，药物不易释出，从而延缓了药物的溶出。
, 百拇医药
利用上述两种工艺的特点，采用分层制粒工艺制备对乙酰氨基酚缓释片不失为一较理想的方式，这样既可以保证速释部分在给药的初始阶段迅速起效，又可使缓释部分缓慢释药，延长药物的作用时间。
表2的溶出数据、表3生物利用度参数均表明，用分层制粒工艺制备的样品3与进口样品的溶出数据及国外资料报道的有关对乙酰氨基酚控释片生物利用度基本一致。由此证明，本研究采用的工艺合理，所制制剂达到了国外进口同类制剂要求。
参 考 文 献 ：
1，TYLENOL Extended relief acetaminophen extended release caplets.In:Curtis B.Allen,ed.Physicians' De_ sk Reference[M].1997:1 570.
2，唐春萍，金描真，陈一岳两种扑热息痛薄膜包衣异型片的药物动力学比较及生物利用度的初步研究[J]中国临床药理学与治疗，1998，3(4)：279
(收稿日期：2000-07-25修回日期：2000-08-25), http://www.100md.com
单位：上海强生制药有限公司，上海市200245
关键词：对乙酰氨基酚缓释片；释放度；生物利用度；制备工艺
中国药房000606
摘要：目的：研究制备对乙酰氨基酚缓释片最佳工艺。方法：通过测定颗粒的可压性和片剂释放度来评价并确定制备工艺。结果与结论：实验表明，分层制粒为较理想的制备工艺。采用该工艺所制样品的体外释放度和体内生物利用度与美国麦克尼尔公司进口的对乙酰氨基酚控释片基本一致，达到国外同品种的技术要求。
中图分类号：R971+1文献标识码：B文章编号：1001-0408(2000)06-0251-02
Study of Manufacturing Technology for Acetaminophen Extended Release Tablets
, 百拇医药
SHI Wen WANG Xinxia
(Shanghai Johnson ＆ Johnson Pharmaceuticals Ltd,Shanghai 200245)
ABSTRACT： AIM： To achieve an optimum manufacturing process for acetaminophen extended release tablets.METHODS： To evaluate and set the manufacturing process according to the compressibility of the granule and the dissolubility of the finished tablets.RESULTS ＆ CONCLUSION： The results showed that the bi- layer tablet technology was the most preferable process.The in vitro dissolution behavior and the in vivo bioavailability of the tablets are comparable to those of the imported products from McNEIL Consumer Healtheare Co.USA.
, 百拇医药
KEY WORDS： acetaminophen extended release tablets;dissolution;bioavailability;technology of preparation
对乙酰氨基酚为苯胺类解热镇痛药，临床上使用安全、有效，是治疗发热、镇痛的首选药物之一[1]。但由于该药生物半衰期短，需多次服用，给患者带来不便。本文根据国内现有的制剂技术水平，运用骨架技术，并采用双层压片方法制备缓释片，以满足患者需要。
1 仪器与试药
1.1 仪器
GPCP1.1型流化床制粒机(德国Glatt公司)；KJZ-10型搅拌制粒机(上海信谊制药装备公司)；ZPW21A型旋转压片机(上海天祥制药机械公司)；HP1100型高效液相色谱仪(美国惠普公司)；HP8453紫外分光光度仪(美国惠普公司)；ZRS-6智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；CJY-300B型片剂脆碎度测定仪(上海黄海药检仪器厂)。
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1.2 试药
对乙酰氨基酚(无锡山禾集团第一制药有限公司)；对照样品(美国强生公司麦克尼尔药厂)；羟乙基纤维素(美商公利洋行)；羟丙基甲基纤维素(上海卡乐康公司)；甲醇(色谱级，TEDIACompany)。
2 实验方法
2.1 缓释片制备
2.1.1 处方：对乙酰氨基酚、淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁等。
2.1.2 制粒工艺：(1)流化床制粒：将粘合材料加入适量纯水中，制成粘合溶液；将对乙酰氨基酚和预胶化淀粉等加到GPCP1.1型流化床制粒机盛料槽中，混合均匀，喷入粘合溶液制粒，同时干燥，在干燥颗粒中加入硬脂酸镁，过筛，混合均匀，即得。(2)快速搅拌制粒：将粘合材料加入适量纯水中，制成粘合溶液；将对乙酰氨基酚和预胶化淀粉等加入KJZ-10型搅拌制粒机中混合均匀，喷入粘合溶液制粒，然后干燥，制粒结束后，加入硬脂酸镁，过筛，混合均匀，即得。(3)分层制粒：根据缓释片的特点，将处方组成按速释部分和缓释部分进行组合，速释部分采用流化床制粒；缓释部分采用快速搅拌制粒。
, 百拇医药
2.1.3 压片：按处方比例将3种颗粒分别用ZPW21A旋转压片机压片(分层制粒工艺的颗粒采用分层压片的方法)。
2.1.4 包衣：压制片放入包衣锅中，喷入欧巴代包衣液进行包衣。包衣液喷完后，撒入棕榈蜡打光，制成样品。
2.2 溶出度测定
采用《中国药典》1995年版规定的溶出度测定第二法，评估缓释片体外释药性能。以1.8g氯化钠和6.3ml盐酸加水溶解至900ml为介质，转速为50r/min，温度(37±0.5)℃，定时吸取溶液5ml，滤过后作为样品溶液。每次采样后补充同温、同体积的新鲜介质。另精密称取对乙酰氨基酚对照品适量，加4ml甲醇溶解，再用释放介质制成每1ml含7.2μg的对照液，按《中国药典》1995年版紫外分光光度法要求，在243nm波长处测定吸收值，计算溶出度。
2.3 生物利用度
, 百拇医药
男性志愿者23名，平均年龄(22.5±0.98)a，平均体重(67.9±9.9)kg，平均身高(173.5±6.97)cm，在受试前经血、尿常规和心、肝、肾、血压检查证实为健康。受试者在受试前1wk及试验期间未服用任何其它药物，禁烟酒。受试者用药前禁食12h，清晨空腹服用对乙酰氨基酚缓释片，用200ml温开水送服，服药后4h，进食统一的标准餐。服药后于0、0.25、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、16.0和24.0h采血，分离得血浆，—20℃保存，待测。
对乙酰氨基酚血药浓度采用HPLC测定，流动相：甲醇∶乙腈∶水(25∶15∶360V/V)；流速：1.0ml/min；检测波长254nm[2]。
精密吸取血样0.2ml，上固相柱，真空抽干后高真空抽滤2min，用蒸馏水0.4ml清洗，真空抽干后高真空抽滤2min，弃所有滤液，换上洁净接收管，用甲醇∶水(60∶40)溶液0.8ml洗脱，收集洗脱液，再加入内标茶碱200μl，混合后，移至0.2ml聚丙烯离心管，置HPLC自动进样器中进样20μl。
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3 实验结果
3.1 样品可压性比较
3种工艺对样品可压性的影响结果见表1。
表1 工艺对可压性的影响*
样品
含量
片重差异(%)
脆碎度(%)
硬度(kg)
样品1
99.6
2.12
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1.12
7.60
样品2
100.3
2.65
0
12.23
样品3
101.0
2.17
0.03
11.34
*样品1：硫化床制粒；样品2：快速搅拌制粒；样品3：分层制粒
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3.2 样品溶出度比较
3种工艺对溶出度的影响结果见表2。
表2 工艺对溶出度的影响*
样品
时间(min)
5
15
30
60
90
120
180
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240
进口样品
49.37
54.48
59.91
69.15
78.49
84.25
93.55
98.86
样品1
56.07
70.11
, 百拇医药
76.03
82.31
89.21
98.14
101.06
102.33
样品2
28.71
37.97
46.06
55.84
65.38
76.20
, 百拇医药
85.03
92.05
样品3
47.97
57.01
63.70
72.99
81.73
88.09
97.90
101.08
*样品1：硫化床制粒；样品2：快速搅拌制粒；样品3：分层制粒
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从表1的数据可以看出，3种工艺对药物的含量和片重差异无明显影响，而片剂的硬度和脆碎度差异明显。表2的溶出试验表明，样品3的溶出结果最为理想。由此可见，本处方不适宜采用单一的制粒工艺。
3.3 药物动力学参数
样品3的体内生物利用度参数见表3。
表3 样品3的体内生物利用度参数
∧n
(1/h)
T1/2
(h)
Tm
(H)
, 百拇医药
Cm
(μg/ml)
AUCo～t
h/(μg.ml)
AUCo～inf
h/(μg.ml)
样品
Mea
0.2200
4.0673
1.52
10.748
, 百拇医药
61.66
64.721
SD
0.1168
1.9825
1.18
2.7682
14.706
15.649
资料报道
Mea
0.225
3.17
, 百拇医药
1.23
10.83
59.26
63.01
SD
0.038
0.57
0.68
1.67
15.24
16.22
4 讨论
本研究主要通过对样品的可压性和溶出度比较来确定制备工艺。流化床的成粒机制是以聚积的模式成粒，颗粒较为松散，药物易从包合的辅料中脱离出来，溶出相对较快；快速搅拌成粒模式是以挤搓的模式成粒，所以颗粒相对较紧密结实，药物不易释出，从而延缓了药物的溶出。
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利用上述两种工艺的特点，采用分层制粒工艺制备对乙酰氨基酚缓释片不失为一较理想的方式，这样既可以保证速释部分在给药的初始阶段迅速起效，又可使缓释部分缓慢释药，延长药物的作用时间。
表2的溶出数据、表3生物利用度参数均表明，用分层制粒工艺制备的样品3与进口样品的溶出数据及国外资料报道的有关对乙酰氨基酚控释片生物利用度基本一致。由此证明，本研究采用的工艺合理，所制制剂达到了国外进口同类制剂要求。
参 考 文 献 ：
1，TYLENOL Extended relief acetaminophen extended release caplets.In:Curtis B.Allen,ed.Physicians' De_ sk Reference[M].1997:1 570.
2，唐春萍，金描真，陈一岳两种扑热息痛薄膜包衣异型片的药物动力学比较及生物利用度的初步研究[J]中国临床药理学与治疗，1998，3(4)：279
(收稿日期：2000-07-25修回日期：2000-08-25), http://www.100md.com