氟硝丁酰胺抑制大鼠前列腺增生的作用
作者：陆群 谢梅林 朱路佳 钱曾年 顾振纶
单位：苏州医学院药理学教研室，苏州，215007
关键词：氟硝丁酰胺；前列腺增生；睾酮；双氢睾酮
苏州医学院学报000608 摘要 目的 探讨氟硝丁酰胺抑制前列腺增生的作用及其机制。方法 采用丙酸睾丸素诱发大鼠前列腺增生模型，观察氟硝丁酰胺对其的抑制作用，用放免法测定该品对正常大鼠血浆和前列腺组织中睾酮及双氢睾酮的影响。结果 氟硝丁酰胺能使大鼠的前列腺增生明显缩小，血浆和前列腺组织中的睾酮及双氢睾酮含量明显减少。结论 氟硝丁酰胺通过拮抗雄激素作用而抑制前列腺增生。
中图法分类号 R697.3205
Study on Inhibitory Effects of Flutamide on Hyperplasia of Prostate in Rats
, http://www.100md.com
Lu Qun,Xie Meiling,Zhu Lujia,et al
(Department of Pharmacology,Suzhou Medical College,Suzhou,215007)
Abstract Objective To investigate the effects of flutamide on hyperplasia of prostate and its mechanism.Methods The experimental rats of hyperplasia of prostate were created 7 days after injecting testosterone propionate at a dosage of 3 mg/kg.d-1 and inhibitory effects of flutamide on hyperplasia of prostate were observed. Testosterone and dihydrotestosterone in normal rat plasma and prostatic tissue were determined with radioimmunoassay.Results Flutamide obviously inhibited hyperplasia of prostate and lowered the testosterone and dihydrotestosterone levels in plasma and prostate tissue.Conclusion Inhibition of flutamide on hyperplasia of prostate is associated with antagonizing the effect of androgen.
, 百拇医药
Key words flutamide;hyperplasia of prostate;testosterone;dihydrotestosterone
氟硝丁酰胺(Flutamide,4-硝基-三氟甲基苯基异丁酰胺)是一种非类固醇性抗雄激素化合物，已证实该药在临床上对良性前列腺增生症和前列腺癌都具有较好的疗效[1，2]。为进一步验证其作用，我们观察了氟硝丁酰胺对丙酸睾丸素诱发大鼠前列腺增生的抑制作用及对正常大鼠血浆、前列腺组织中睾酮和双氢睾酮水平的影响。
1 材料和方法
1.1 药品与试剂 氟硝丁酰胺：黄色结晶粉末，不溶于水，由淮阴制药厂提供，临用时用10%阿拉伯胶配制；甲地孕酮片：上海信谊制药厂产品；丙酸睾丸素注射液：山东博山制药厂产品；睾酮和双氢睾酮放射免疫试剂盒：由上海内分泌研究所研制并提供。
, http://www.100md.com
1.2 前列腺增生模型制备及实验分组 Wistar 雄性大鼠66只，体重198±28g，由苏州医学院实验动物中心提供。除溶媒(10%阿拉伯胶)对照组外，其余给予皮下注射丙酸睾丸素3mg/kg.d-1，连续7d造成模型。再将前列腺增生模型大鼠随机分成5组，分别为模型组、氟硝丁酰胺小剂量组(7.5mg/kg.d-1)、中剂量组(15mg/kg.d-1)、大剂量组(30mg/kg.d-1)，甲地孕酮组(6.4mg/kg.d-1)。每鼠按10ml/kg体重灌胃给药，连续20d后，剖检前列腺称重，按前列腺重量(mg)/原大鼠重量(g)计算比值，并切片镜检。
1.3 对正常大鼠血浆及前列腺组织中睾酮和双氢睾酮的影响 Wistar雄性大鼠50只，体重216±26g(来源同上)，随机分成5组，即溶媒(10%阿拉伯胶)对照组，氟硝丁酰胺小剂量组(7.5mg/kg.d-1)、中剂量组(15mg/kg.d-1)、大剂量组(30mg/kg.d-1)，甲地孕酮组(6.4mg/kg.d-1)。每组10只，连续给药7d，然后用45mg/kg戊巴比妥钠麻醉，自腹主动脉取血分离血浆，同时取出前列腺组织称重，按1∶10加入0.1mol/L磷酸缓 冲液(pH7.5)匀浆，离心后吸取上清液备用。血浆及前列腺组织中睾酮和双氢睾酮按上海内分泌研究所放免试剂盒使用说明书测定。
, 百拇医药
2 结果
2.1 氟硝丁酰胺对大鼠前列腺增生的影响 前列腺增生模型组在连续7d皮下注射丙酸睾丸素后，其前列腺组织的重量明显增加，与溶媒对照组比较差异非常显著(P<0.01)。而氟硝丁酰胺组随着给药剂量的增加，前列腺的重量逐步减少，与体重的比值也依次降低，差别均非常显著(P<0.01)。镜检前列腺组织显示，前列腺增生组的前列腺腺体数目增多，腺泡体积增大，腺上皮细胞增生明显，而氟硝丁酰胺各组的腺体明显减少，腺上皮细胞与平滑肌增生程度有所减轻(表1)。
表1 口服氟硝丁酰胺20d后对大鼠前列腺增生的影响(
±s) 组别
剂量
(mg/kg)
n
, 百拇医药
体重
(g)
前列腺
(mg)
比值
(mg/g)
溶媒对照组
8
188±24
406±
75**
2.2±
0.8**
, http://www.100md.com
模 型 组
11
194±18
561±
71
2.9±
0.5
氟硝丁酰胺组
7.5
12
196±45
341±
168**
, http://www.100md.com
1.8±
0.9**
15
12
196±27
297±
116**
1.5±
0.5**
30
12
198±26
, http://www.100md.com
197±
78**
1.0±
0.4**
甲地孕酮组
6.4
11
211±18
365±
77**
1.8±
0.3**
, http://www.100md.com
**与模型组比较，P<0.01
2.2 氟硝丁酰胺对正常大鼠血浆及前列腺组织中睾酮和双氢睾酮水平的影响 从表2、3看出，大鼠连续7d给予氟硝丁酰胺后，血浆及前列腺组织中睾酮和双氢睾酮含量与溶媒对照组相比，显著降低(P<0.01)，降低程度随着剂量的加大而增强，大剂量组的作用强度与甲地孕酮相似。
表2 口服氟硝丁酰胺7d后对大鼠血浆睾酮和双氢睾酮水平的影响(±s) 组别
剂量
(mg/kg)
睾酮
(ng/L)
, http://www.100md.com 双氢睾酮
(ng/L)
溶媒对照组
9147±2159
727±168
氟硝丁酰胺组
7.5
5423±2723**
385±226**
15
3961±1604**
307±127**
, 百拇医药
30
3122±1441**
247±118**
甲地孕酮组
6.4
3461±871**
269±63**
**与溶媒对照组比较，P<0.01；各组均n=10
表3 口服氟硝丁酰胺7d后对大鼠前列腺组织中睾酮和双氢睾酮的影响(±s) 组别
, 百拇医药
剂量
(mg/kg)
睾酮
(ng/g湿组织)
双氢睾酮
(ng/g湿组织)
溶媒对照组
8.6±1.5
0.71±0.16
氟硝丁酰胺组
7.5
4.1±3.1**
, http://www.100md.com
0.32±0.25**
15
3.3±2.0**
0.27±0.18**
30
2.8±1.4**
0.21±0.11**
甲地孕酮组
6.4
2.7±1.1**
0.19±0.10**
, 百拇医药
**与溶媒对照组比较，P<0.01；各组均n=10
3 讨论
双氢睾酮在前列腺内过度积聚是发生良性前列腺增生的原因，睾酮并不直接作用于前列腺，它仅为双氢睾酮前体，需经过5α-还原酶的作用转化成双氢睾酮才能对前列腺产生作用[3]。Shapiro[4]通过研究，证明前列腺增生的主要部分是基质(平滑肌+结缔组织)增生，而以平滑肌最为明显。氟硝丁酰胺作为非甾体类雄激素拮抗剂，能在细胞水平与雄激素受体结合，通过阻断雄激素—受体复合物由胞浆向胞核的转运，而发挥拮抗雄激素的作用，进而达到抑制前列腺癌细胞生长的目的[2]。本实验结果表明，氟硝丁酰胺能使丙酸睾丸素诱发前列腺增生大鼠的前列腺重量明显降低，平滑肌增生程度减轻，血浆、整个前列腺组织中的睾酮、双氢睾酮含量均显著下降。表明氟硝丁酰胺不仅可以干扰雄激素与其受体的相互结合，而且可降低血浆和前列腺组织中对雄激素受体最具亲合性的双氢睾酮水平，从而表现出强大的抗雄激素作用。
, 百拇医药
参考文献
[1] 熊旭林.良性前列腺增生症的治疗问题.临床泌尿科杂志，1990，5(1)∶36
[2] 那彦群，周利群，李宁忱，等.氟他胺治疗前列腺癌.中华泌尿外科杂志，1995，16(9)∶557
[3] Matzkin H,Braf Z.Endocrine treatment of benign prostatic hyperplasia:Current concepts.Urology,1991,3∶1
[4] 鲍镇美.良性前列腺增生的药物治疗.中华泌尿外科杂志，1996，17(7)∶387
(1999年11月10日收稿), 百拇医药
单位：苏州医学院药理学教研室，苏州，215007
关键词：氟硝丁酰胺；前列腺增生；睾酮；双氢睾酮
苏州医学院学报000608 摘要 目的 探讨氟硝丁酰胺抑制前列腺增生的作用及其机制。方法 采用丙酸睾丸素诱发大鼠前列腺增生模型，观察氟硝丁酰胺对其的抑制作用，用放免法测定该品对正常大鼠血浆和前列腺组织中睾酮及双氢睾酮的影响。结果 氟硝丁酰胺能使大鼠的前列腺增生明显缩小，血浆和前列腺组织中的睾酮及双氢睾酮含量明显减少。结论 氟硝丁酰胺通过拮抗雄激素作用而抑制前列腺增生。
中图法分类号 R697.3205
Study on Inhibitory Effects of Flutamide on Hyperplasia of Prostate in Rats
, http://www.100md.com
Lu Qun,Xie Meiling,Zhu Lujia,et al
(Department of Pharmacology,Suzhou Medical College,Suzhou,215007)
Abstract Objective To investigate the effects of flutamide on hyperplasia of prostate and its mechanism.Methods The experimental rats of hyperplasia of prostate were created 7 days after injecting testosterone propionate at a dosage of 3 mg/kg.d-1 and inhibitory effects of flutamide on hyperplasia of prostate were observed. Testosterone and dihydrotestosterone in normal rat plasma and prostatic tissue were determined with radioimmunoassay.Results Flutamide obviously inhibited hyperplasia of prostate and lowered the testosterone and dihydrotestosterone levels in plasma and prostate tissue.Conclusion Inhibition of flutamide on hyperplasia of prostate is associated with antagonizing the effect of androgen.
, 百拇医药
Key words flutamide;hyperplasia of prostate;testosterone;dihydrotestosterone
氟硝丁酰胺(Flutamide,4-硝基-三氟甲基苯基异丁酰胺)是一种非类固醇性抗雄激素化合物，已证实该药在临床上对良性前列腺增生症和前列腺癌都具有较好的疗效[1，2]。为进一步验证其作用，我们观察了氟硝丁酰胺对丙酸睾丸素诱发大鼠前列腺增生的抑制作用及对正常大鼠血浆、前列腺组织中睾酮和双氢睾酮水平的影响。
1 材料和方法
1.1 药品与试剂 氟硝丁酰胺：黄色结晶粉末，不溶于水，由淮阴制药厂提供，临用时用10%阿拉伯胶配制；甲地孕酮片：上海信谊制药厂产品；丙酸睾丸素注射液：山东博山制药厂产品；睾酮和双氢睾酮放射免疫试剂盒：由上海内分泌研究所研制并提供。
, http://www.100md.com
1.2 前列腺增生模型制备及实验分组 Wistar 雄性大鼠66只，体重198±28g，由苏州医学院实验动物中心提供。除溶媒(10%阿拉伯胶)对照组外，其余给予皮下注射丙酸睾丸素3mg/kg.d-1，连续7d造成模型。再将前列腺增生模型大鼠随机分成5组，分别为模型组、氟硝丁酰胺小剂量组(7.5mg/kg.d-1)、中剂量组(15mg/kg.d-1)、大剂量组(30mg/kg.d-1)，甲地孕酮组(6.4mg/kg.d-1)。每鼠按10ml/kg体重灌胃给药，连续20d后，剖检前列腺称重，按前列腺重量(mg)/原大鼠重量(g)计算比值，并切片镜检。
1.3 对正常大鼠血浆及前列腺组织中睾酮和双氢睾酮的影响 Wistar雄性大鼠50只，体重216±26g(来源同上)，随机分成5组，即溶媒(10%阿拉伯胶)对照组，氟硝丁酰胺小剂量组(7.5mg/kg.d-1)、中剂量组(15mg/kg.d-1)、大剂量组(30mg/kg.d-1)，甲地孕酮组(6.4mg/kg.d-1)。每组10只，连续给药7d，然后用45mg/kg戊巴比妥钠麻醉，自腹主动脉取血分离血浆，同时取出前列腺组织称重，按1∶10加入0.1mol/L磷酸缓 冲液(pH7.5)匀浆，离心后吸取上清液备用。血浆及前列腺组织中睾酮和双氢睾酮按上海内分泌研究所放免试剂盒使用说明书测定。
, 百拇医药
2 结果
2.1 氟硝丁酰胺对大鼠前列腺增生的影响 前列腺增生模型组在连续7d皮下注射丙酸睾丸素后，其前列腺组织的重量明显增加，与溶媒对照组比较差异非常显著(P<0.01)。而氟硝丁酰胺组随着给药剂量的增加，前列腺的重量逐步减少，与体重的比值也依次降低，差别均非常显著(P<0.01)。镜检前列腺组织显示，前列腺增生组的前列腺腺体数目增多，腺泡体积增大，腺上皮细胞增生明显，而氟硝丁酰胺各组的腺体明显减少，腺上皮细胞与平滑肌增生程度有所减轻(表1)。
表1 口服氟硝丁酰胺20d后对大鼠前列腺增生的影响(
±s) 组别剂量
(mg/kg)
n
, 百拇医药
体重
(g)
前列腺
(mg)
比值
(mg/g)
溶媒对照组
8
188±24
406±
75**
2.2±
0.8**
, http://www.100md.com
模 型 组
11
194±18
561±
71
2.9±
0.5
氟硝丁酰胺组
7.5
12
196±45
341±
168**
, http://www.100md.com
1.8±
0.9**
15
12
196±27
297±
116**
1.5±
0.5**
30
12
198±26
, http://www.100md.com
197±
78**
1.0±
0.4**
甲地孕酮组
6.4
11
211±18
365±
77**
1.8±
0.3**
, http://www.100md.com
**与模型组比较，P<0.01
2.2 氟硝丁酰胺对正常大鼠血浆及前列腺组织中睾酮和双氢睾酮水平的影响 从表2、3看出，大鼠连续7d给予氟硝丁酰胺后，血浆及前列腺组织中睾酮和双氢睾酮含量与溶媒对照组相比，显著降低(P<0.01)，降低程度随着剂量的加大而增强，大剂量组的作用强度与甲地孕酮相似。
表2 口服氟硝丁酰胺7d后对大鼠血浆睾酮和双氢睾酮水平的影响(
±s) 组别剂量
(mg/kg)
睾酮
(ng/L)
, http://www.100md.com 双氢睾酮
(ng/L)
溶媒对照组
9147±2159
727±168
氟硝丁酰胺组
7.5
5423±2723**
385±226**
15
3961±1604**
307±127**
, 百拇医药
30
3122±1441**
247±118**
甲地孕酮组
6.4
3461±871**
269±63**
**与溶媒对照组比较，P<0.01；各组均n=10
表3 口服氟硝丁酰胺7d后对大鼠前列腺组织中睾酮和双氢睾酮的影响(
±s) 组别, 百拇医药
剂量
(mg/kg)
睾酮
(ng/g湿组织)
双氢睾酮
(ng/g湿组织)
溶媒对照组
8.6±1.5
0.71±0.16
氟硝丁酰胺组
7.5
4.1±3.1**
, http://www.100md.com
0.32±0.25**
15
3.3±2.0**
0.27±0.18**
30
2.8±1.4**
0.21±0.11**
甲地孕酮组
6.4
2.7±1.1**
0.19±0.10**
, 百拇医药
**与溶媒对照组比较，P<0.01；各组均n=10
3 讨论
双氢睾酮在前列腺内过度积聚是发生良性前列腺增生的原因，睾酮并不直接作用于前列腺，它仅为双氢睾酮前体，需经过5α-还原酶的作用转化成双氢睾酮才能对前列腺产生作用[3]。Shapiro[4]通过研究，证明前列腺增生的主要部分是基质(平滑肌+结缔组织)增生，而以平滑肌最为明显。氟硝丁酰胺作为非甾体类雄激素拮抗剂，能在细胞水平与雄激素受体结合，通过阻断雄激素—受体复合物由胞浆向胞核的转运，而发挥拮抗雄激素的作用，进而达到抑制前列腺癌细胞生长的目的[2]。本实验结果表明，氟硝丁酰胺能使丙酸睾丸素诱发前列腺增生大鼠的前列腺重量明显降低，平滑肌增生程度减轻，血浆、整个前列腺组织中的睾酮、双氢睾酮含量均显著下降。表明氟硝丁酰胺不仅可以干扰雄激素与其受体的相互结合，而且可降低血浆和前列腺组织中对雄激素受体最具亲合性的双氢睾酮水平，从而表现出强大的抗雄激素作用。
, 百拇医药
参考文献
[1] 熊旭林.良性前列腺增生症的治疗问题.临床泌尿科杂志，1990，5(1)∶36
[2] 那彦群，周利群，李宁忱，等.氟他胺治疗前列腺癌.中华泌尿外科杂志，1995，16(9)∶557
[3] Matzkin H,Braf Z.Endocrine treatment of benign prostatic hyperplasia:Current concepts.Urology,1991,3∶1
[4] 鲍镇美.良性前列腺增生的药物治疗.中华泌尿外科杂志，1996，17(7)∶387
(1999年11月10日收稿), 百拇医药