阵发性睡眠性血红蛋白尿并发骨髓增生异常综合征(附1例报告)
作者：苗瞄 李建勇 邵景章
单位：苏州医学院附属一院血液科，苏州，215006
关键词：阵发性睡眠性血红蛋白尿；骨髓增生异常综合征；并发症；克隆性疾病
苏州医学院学报000628 摘要 报告1例阵发性睡眠性血红蛋白尿患者11年后并发骨髓增生异常综合征，结合文献复习，从两者之间的相互关系证实，其发病均发生于多能造血干细胞水平，是造血克隆异常增殖的结果，均属于克隆性疾病。
中图法分类号 R556.64
现在普遍认为，阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是异常造血克隆扩增的结果，临床表现、严重程度及转归在不同患者之间有很大差别。以往有报道，PNH和再生障碍性贫血(AA)相互转变及PNH发展转变成急、慢性白血病或两者共存，而近年来，从分子水平阐明了PNH的病因机制，出现典型的PNH并发骨髓增生异常综合征(MDS)的报道(国内尚未见报道)。本文报告1例，试图进一步阐述PNH和MDS的关系。
, 百拇医药
1 病例
患者，男，66岁。反复头晕、乏力，间歇性晨起酱油色尿11年，经血常规、骨髓象、溶血、血液方面检查确诊为PNH，予强的松间断治疗后，晨起酱油色尿发作次数逐渐减少，并消失1年。近1年来头晕、乏力、面色苍白加重，以贫血待查收住我科。既往史和家族史无特殊。查体：T36.2℃，P84次/min，R20次/min，BP13.5/6.5kPa。神志清楚，精神欠佳，全身皮肤、粘膜苍白，中度贫血貌，巩膜黄染，皮肤轻度黄染，无瘀点、瘀斑，全身浅表淋巴结不肿大，胸骨无压痛，心肺无明显异常体征，腹平软，肝、脾肋下未触及，双下肢不肿，生理反射存在，无病理征。血常规：Hb65g/L,WBC2.0×109/L，N0.54，L0.43，M0.03，PLT69×109/L，Ret 0.047,大便常规、隐血阴性，尿Rou's试验阳性。心电图、全胸片正常，腹部B超：肝、胆、脾、胰、双肾无异常。骨髓象：骨髓有核细胞增生活跃，粒∶红0.37∶1，粒系增生减低占0.205，其中原粒+早幼粒=0.035，可见类巨幼变；红系增生明显活跃，占0.665，也可见类巨幼变，核破裂、点彩红、豪周氏小体、三核、四核红，部分成熟红细胞大小不一，苍白区扩大；淋巴细胞形态正常；全片巨核细胞12只，可见典型小巨核细胞1只，血小板少见。细胞遗传学检查采用R和G显带技术进行骨髓染色体核型分析示：46，XY，+8[4]/46，XY[26]。抗人球蛋白试验(Coomb's)阴性，酸溶血试验(Ham's)、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验均阳性，HP<20mgHb%,p-HB 11.5mg%,HbA2 2.0%，HbF0.3%,异丙醇试验阴性，未见异常Hb区带，pH 8.6电泳未见异常Hb区带，GPI荧光斑点试验、PK荧光斑点试验、G-6-PD荧光斑点试验均正常。血生化检查：BIL-T40.8μmol/L，BIL-D15.8μmol/L,AST34U/T，ALT21U/L，LDH466U/L，GGT19U/L，UREAN6.78mmol/L。根据上述病史、临床表现和各项结果，并按严格的FAB分型标准，确诊为PNH合并骨髓增生异常综合征—难治性贫血(MDS-RA)。入院后，予强的松30～40mg/d，全反式维甲酸60mg/d，丙酸睾丸酮0.1g/d，VitD360万U，qW,VitE90mg/d等治疗1个月后复查骨髓象、血常规等示MDS-RA无好转，带药出院继续治疗。
, 百拇医药
2 讨论
已知PNH是一种获得溶血性贫血，属克隆性疾病，是多能干细胞水平上的体细胞突变，不单只影响红系祖细胞，尚可影响粒系祖细胞、粒细胞、血小板和淋巴细胞的某些亚群，受累细胞的基本病变是细胞膜异常，这种膜异常存在于各种血细胞上。Longo等[1]曾发现1例PNH并发MDS患者外周血中10% RBC、中性粒细胞、单核细胞和20%淋巴细胞均属于PNH克隆，且发现有8号染色体三体的改变。三体8是MDS染色体的典型标志，患者的粒、单核细胞上也发现存有原导致PNH发病的GPI锚蛋白的缺陷，故此他们推断MDS克隆原自PNH的异常克隆。结合本例及国内外文献报道(附表)发现这些病例的特点如下：①PNH的病程长短不一，在PNH基础上，MDS发病的临床表现较隐匿，可发展成MDS的5型中的任一类型。②在并发MDS后溶血试验可有一至多项的阳性持续存在。③染色体核型具有MDS特征性的染色体，如三体、部分缺失等。④骨髓象由原来的细胞形态正常发展成两至三系的病态造血。
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附表 文献中PNH并发MDS的病例情况 性别
年龄
确诊时间
诊断
演变
时间
Ham
试验
染色体验查
Hb
(g/L)
WBC
(.109/L)
, 百拇医药
PLT
(.109/L)
参考
文献
男
52
?/1984
PNH
+
未作
78
4.0
200
, 百拇医药
本例
05/1995
MDS-RA
11年
+
46，XY，+8
65
2.0
69
男
63
10/1980
PNH
, http://www.100md.com
+
未作
87
3.2
190
4
11/1982
MDS-RA
2年
+
46，XY，-10，-16，-20，+mar
79
2.1
, http://www.100md.com
100
男
11
12/1969
PNH
+
46，XY
94
9.6
206
1
07/1987
MDS-RAS
, http://www.100md.com
18年
+
47，XY，+8
89
6.3
184
女
30
05/1983
PNH
+
未作
90
, 百拇医药
4.0
246
5
08/1983
MDS-RAEB-T
3个月
未作
46，XX，-5，+8，+17
60
4.0
122
女
18
, http://www.100md.com
08/1976
PNH
+
46，XX
/
/
/
1
11/1984
MDS-RAEB
8年
未作
45，XX，-7
, 百拇医药
/
/
/
女
15
?/1975
PNH
+
未作
/
/
/
6
07/1985
, 百拇医药
MDS-RAEB
10年
未做
46，XX,t(7,11)(p14,p15)
27
1.5
10
AA与PNH可相互转变已众所周知，而在PNH基础上并发MDS国内外报道较少。1984年，就有人提出PNH是一种特殊类型的MDS[2]，PNH样症状可为MDS前的一个早期表现，不能认为补体敏感的红细胞的存在是PNH所特有，红细胞具有PNH样特征也可见于MDS[3]，故在MDS病例中可有Ham、糖水试验假阳性。典型的PNH骨髓象无病态造血，染色体核型大多为正常核型，仅有少数为非整倍体。Renan等[2]通过分析14例PNH患者的染色体也得出同样的结果。针对PNH并发MDS的发病机制，Longo等[1]提出MDS克隆的增生可能来源于一个受PNH影响的克隆突变，MDS克隆具有象PNH克隆的缺陷，如赋予其有利条件，它将随之代替原PNH克隆而发病或可能是由于两者的发病均起源于造血干细胞水平，故可设想PNH和MDS的克隆共存于同一个多能造血干细胞上，这个干细胞就成为一个嵌合体，如存在对MDS克隆增殖的有利条件，MDS就表现出来，反之，PNH就发病。
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本例患者在原有的PNH基础上并发MDS-RA，我们推想MDS的发病可能是在原异常克隆基础上干细胞的DNA进一步受损，也可能是MDS的PNH样缺陷处于静止状态，临床上仅表现MDS，而处于活动状态，PNH即表现出来。我们知道，PNH的克隆细胞具有遗传不稳定性，本患者是否还有可能在此基础上发展成其它克隆性疾病，有待今后进一步随访。由于对这种病例的研究多是回顾性，有些检查不可能重作，故建议今后在确诊PNH之前，尤其是对病程较长、溶血症状消失而贫血仍进行性加重并伴有全血细胞减少的患者尽可能作仔细全面的检查分析，包括观察多部位多张骨髓片、染色体核型分析，不能仅以溶血的检查来诊断PNH。
这两种疾患在发病机制上存在着密切关系，我们推测它们或者是有同一原因如GPI锚蛋白的缺陷引起的异常克隆增殖，或者是同一造血干细胞上存在的两种不同克隆分别在不同条件下向两个不同方向发展的结果，或者PNH对于MDS的发生是准备性的，是MDS的早期表现。如此诸多设想，都有待临床、实验等研究工作中进一步探讨。 参考文献
, 百拇医药
[1] Longo L,Bessler,P,Beris P,et al.Myelodysplasia in a patient with pre-existing paroxysmal nocturnal haemoglobinuria∶a clonal disease originating from within a clonal disease.Br J Haematol,1994,87∶401
[2] Rean A,Gongora Biachi,Pedro Gonzalez Martinez,et al.Chromosomic findings in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria.Int J Haematil，1993,58∶163
[3] 黄梓伦.阵发性睡眠性血红蛋白尿.广东医学，1995，16∶197
, 百拇医药 [4] J P Aymard,J Buisine,M J Gregoire,et al.Refractory Anaemia with Excess of Blasts as a Terminal Evolution of Paroxysmal Noctural Haemoglobinuria.A case report with Chromosomal Analysis.Acta Haematol,1985,74∶181
[5] Jean Raymond Teyssier,Frederique Pigeon,Catherine Behar,et al.Chromosomal Subclonal Evolution in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Evolving into a cute Megakaryoblastic Leukemia.Cancer Genetics and Cytogenetics,1987,25∶259
[6] Jazume Ohyashiki,Junko H Ohyashiki,Daniel H Ryan,et al.Translocation Betwe en Chromosomes 7 and 11 in Nonlymphocytic Neoplasia.Cancer Genetics and Cyto genetics,1987,26∶191
(1999年11月20日收稿), 百拇医药
单位：苏州医学院附属一院血液科，苏州，215006
关键词：阵发性睡眠性血红蛋白尿；骨髓增生异常综合征；并发症；克隆性疾病
苏州医学院学报000628 摘要 报告1例阵发性睡眠性血红蛋白尿患者11年后并发骨髓增生异常综合征，结合文献复习，从两者之间的相互关系证实，其发病均发生于多能造血干细胞水平，是造血克隆异常增殖的结果，均属于克隆性疾病。
中图法分类号 R556.64
现在普遍认为，阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是异常造血克隆扩增的结果，临床表现、严重程度及转归在不同患者之间有很大差别。以往有报道，PNH和再生障碍性贫血(AA)相互转变及PNH发展转变成急、慢性白血病或两者共存，而近年来，从分子水平阐明了PNH的病因机制，出现典型的PNH并发骨髓增生异常综合征(MDS)的报道(国内尚未见报道)。本文报告1例，试图进一步阐述PNH和MDS的关系。
, 百拇医药
1 病例
患者，男，66岁。反复头晕、乏力，间歇性晨起酱油色尿11年，经血常规、骨髓象、溶血、血液方面检查确诊为PNH，予强的松间断治疗后，晨起酱油色尿发作次数逐渐减少，并消失1年。近1年来头晕、乏力、面色苍白加重，以贫血待查收住我科。既往史和家族史无特殊。查体：T36.2℃，P84次/min，R20次/min，BP13.5/6.5kPa。神志清楚，精神欠佳，全身皮肤、粘膜苍白，中度贫血貌，巩膜黄染，皮肤轻度黄染，无瘀点、瘀斑，全身浅表淋巴结不肿大，胸骨无压痛，心肺无明显异常体征，腹平软，肝、脾肋下未触及，双下肢不肿，生理反射存在，无病理征。血常规：Hb65g/L,WBC2.0×109/L，N0.54，L0.43，M0.03，PLT69×109/L，Ret 0.047,大便常规、隐血阴性，尿Rou's试验阳性。心电图、全胸片正常，腹部B超：肝、胆、脾、胰、双肾无异常。骨髓象：骨髓有核细胞增生活跃，粒∶红0.37∶1，粒系增生减低占0.205，其中原粒+早幼粒=0.035，可见类巨幼变；红系增生明显活跃，占0.665，也可见类巨幼变，核破裂、点彩红、豪周氏小体、三核、四核红，部分成熟红细胞大小不一，苍白区扩大；淋巴细胞形态正常；全片巨核细胞12只，可见典型小巨核细胞1只，血小板少见。细胞遗传学检查采用R和G显带技术进行骨髓染色体核型分析示：46，XY，+8[4]/46，XY[26]。抗人球蛋白试验(Coomb's)阴性，酸溶血试验(Ham's)、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验均阳性，HP<20mgHb%,p-HB 11.5mg%,HbA2 2.0%，HbF0.3%,异丙醇试验阴性，未见异常Hb区带，pH 8.6电泳未见异常Hb区带，GPI荧光斑点试验、PK荧光斑点试验、G-6-PD荧光斑点试验均正常。血生化检查：BIL-T40.8μmol/L，BIL-D15.8μmol/L,AST34U/T，ALT21U/L，LDH466U/L，GGT19U/L，UREAN6.78mmol/L。根据上述病史、临床表现和各项结果，并按严格的FAB分型标准，确诊为PNH合并骨髓增生异常综合征—难治性贫血(MDS-RA)。入院后，予强的松30～40mg/d，全反式维甲酸60mg/d，丙酸睾丸酮0.1g/d，VitD360万U，qW,VitE90mg/d等治疗1个月后复查骨髓象、血常规等示MDS-RA无好转，带药出院继续治疗。
, 百拇医药
2 讨论
已知PNH是一种获得溶血性贫血，属克隆性疾病，是多能干细胞水平上的体细胞突变，不单只影响红系祖细胞，尚可影响粒系祖细胞、粒细胞、血小板和淋巴细胞的某些亚群，受累细胞的基本病变是细胞膜异常，这种膜异常存在于各种血细胞上。Longo等[1]曾发现1例PNH并发MDS患者外周血中10% RBC、中性粒细胞、单核细胞和20%淋巴细胞均属于PNH克隆，且发现有8号染色体三体的改变。三体8是MDS染色体的典型标志，患者的粒、单核细胞上也发现存有原导致PNH发病的GPI锚蛋白的缺陷，故此他们推断MDS克隆原自PNH的异常克隆。结合本例及国内外文献报道(附表)发现这些病例的特点如下：①PNH的病程长短不一，在PNH基础上，MDS发病的临床表现较隐匿，可发展成MDS的5型中的任一类型。②在并发MDS后溶血试验可有一至多项的阳性持续存在。③染色体核型具有MDS特征性的染色体，如三体、部分缺失等。④骨髓象由原来的细胞形态正常发展成两至三系的病态造血。
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附表 文献中PNH并发MDS的病例情况 性别
年龄
确诊时间
诊断
演变
时间
Ham
试验
染色体验查
Hb
(g/L)
WBC
(.109/L)
, 百拇医药
PLT
(.109/L)
参考
文献
男
52
?/1984
PNH
+
未作
78
4.0
200
, 百拇医药
本例
05/1995
MDS-RA
11年
+
46，XY，+8
65
2.0
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男
63
10/1980
PNH
, http://www.100md.com
+
未作
87
3.2
190
4
11/1982
MDS-RA
2年
+
46，XY，-10，-16，-20，+mar
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2.1
, http://www.100md.com
100
男
11
12/1969
PNH
+
46，XY
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206
1
07/1987
MDS-RAS
, http://www.100md.com
18年
+
47，XY，+8
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女
30
05/1983
PNH
+
未作
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, 百拇医药
4.0
246
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08/1983
MDS-RAEB-T
3个月
未作
46，XX，-5，+8，+17
60
4.0
122
女
18
, http://www.100md.com
08/1976
PNH
+
46，XX
/
/
/
1
11/1984
MDS-RAEB
8年
未作
45，XX，-7
, 百拇医药
/
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女
15
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PNH
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未作
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6
07/1985
, 百拇医药
MDS-RAEB
10年
未做
46，XX,t(7,11)(p14,p15)
27
1.5
10
AA与PNH可相互转变已众所周知，而在PNH基础上并发MDS国内外报道较少。1984年，就有人提出PNH是一种特殊类型的MDS[2]，PNH样症状可为MDS前的一个早期表现，不能认为补体敏感的红细胞的存在是PNH所特有，红细胞具有PNH样特征也可见于MDS[3]，故在MDS病例中可有Ham、糖水试验假阳性。典型的PNH骨髓象无病态造血，染色体核型大多为正常核型，仅有少数为非整倍体。Renan等[2]通过分析14例PNH患者的染色体也得出同样的结果。针对PNH并发MDS的发病机制，Longo等[1]提出MDS克隆的增生可能来源于一个受PNH影响的克隆突变，MDS克隆具有象PNH克隆的缺陷，如赋予其有利条件，它将随之代替原PNH克隆而发病或可能是由于两者的发病均起源于造血干细胞水平，故可设想PNH和MDS的克隆共存于同一个多能造血干细胞上，这个干细胞就成为一个嵌合体，如存在对MDS克隆增殖的有利条件，MDS就表现出来，反之，PNH就发病。
, http://www.100md.com
本例患者在原有的PNH基础上并发MDS-RA，我们推想MDS的发病可能是在原异常克隆基础上干细胞的DNA进一步受损，也可能是MDS的PNH样缺陷处于静止状态，临床上仅表现MDS，而处于活动状态，PNH即表现出来。我们知道，PNH的克隆细胞具有遗传不稳定性，本患者是否还有可能在此基础上发展成其它克隆性疾病，有待今后进一步随访。由于对这种病例的研究多是回顾性，有些检查不可能重作，故建议今后在确诊PNH之前，尤其是对病程较长、溶血症状消失而贫血仍进行性加重并伴有全血细胞减少的患者尽可能作仔细全面的检查分析，包括观察多部位多张骨髓片、染色体核型分析，不能仅以溶血的检查来诊断PNH。
这两种疾患在发病机制上存在着密切关系，我们推测它们或者是有同一原因如GPI锚蛋白的缺陷引起的异常克隆增殖，或者是同一造血干细胞上存在的两种不同克隆分别在不同条件下向两个不同方向发展的结果，或者PNH对于MDS的发生是准备性的，是MDS的早期表现。如此诸多设想，都有待临床、实验等研究工作中进一步探讨。 参考文献
, 百拇医药
[1] Longo L,Bessler,P,Beris P,et al.Myelodysplasia in a patient with pre-existing paroxysmal nocturnal haemoglobinuria∶a clonal disease originating from within a clonal disease.Br J Haematol,1994,87∶401
[2] Rean A,Gongora Biachi,Pedro Gonzalez Martinez,et al.Chromosomic findings in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria.Int J Haematil，1993,58∶163
[3] 黄梓伦.阵发性睡眠性血红蛋白尿.广东医学，1995，16∶197
, 百拇医药 [4] J P Aymard,J Buisine,M J Gregoire,et al.Refractory Anaemia with Excess of Blasts as a Terminal Evolution of Paroxysmal Noctural Haemoglobinuria.A case report with Chromosomal Analysis.Acta Haematol,1985,74∶181
[5] Jean Raymond Teyssier,Frederique Pigeon,Catherine Behar,et al.Chromosomal Subclonal Evolution in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Evolving into a cute Megakaryoblastic Leukemia.Cancer Genetics and Cytogenetics,1987,25∶259
[6] Jazume Ohyashiki,Junko H Ohyashiki,Daniel H Ryan,et al.Translocation Betwe en Chromosomes 7 and 11 in Nonlymphocytic Neoplasia.Cancer Genetics and Cyto genetics,1987,26∶191
(1999年11月20日收稿), 百拇医药