维生素D受体基因多态性对慢性血液透析患者骨代谢的影响
作者：孙珉丹 王国印 杜玉君
单位：130021 长春，白求恩医科大学第一临床学院肾内科
关键词：基因；骨疾病，代谢性；血液透析
中华内科杂志000607 【摘要】 目的 探讨慢性血液透析患者维生素D受体(VDR)基因多态性对骨代谢的影响。方法用DEXA法测定了201例维持性血液透析患者的骨密度，用RFLPs解析法分析VDR的基因多态性，同时考察两者间的关系。结果 VDR的基因型为Bb的慢性血液透析患者，与其他型比较，其高感部PTH(HS-PTH)值呈现高值(P<0.05)，而其腰椎和桡骨的骨密度呈现低值(P分别<0.05)。结论 慢性血液透析患者的骨代谢受遗传因素的影响；在临床方面，VDR基因型可以作为骨质疏松症等肾性骨病的预测因子，并对其治疗提供参考。
Effect of vitamin D receptor gene on bone mineral density in chronic hemodialysis patients
, 百拇医药
SUN Mindan, WANG Guoyin, DU Yujun.
Department of Nephrology， Bethune Medical Uniuersity, Changchun 130021,China
【Abstract】 Objective To study the gene diversity of vitamin D receptor(VDR) in chronic hemodialysis patients and its effect on bone mineral supersession. Methods In two hundred and one chronic hemodialysis patients bone mineral density was studied with DEXA method and the gene diversity of VDR with RFLP analysis.Their relation was also observed. Results Chronic hemodialysis patients with VDR gene type of Bb had higher numerical value of HS-PTH but lower numerical value of bone mineral density of lumbar vertebrae and radius as compared with other types of gene diversity. Conclusion Bone metabolism in chronic hemodialysis patients is affected by inheritance factors such as clinical gene types of VDR and may predict the occurrence of osteoporosis and other bone mineral diseases of kidney origin as well as to provide guidelines for treatment.
, 百拇医药
【Key words】 Gene; Bone diseases,metabolic; Hemodialysis
有报告日本人以及欧美健康者，其维生素D受体(VDR)的基因多态性与骨密度相关，可以作为骨质疏松症的预测指标[1]；而另一方面，慢性肾功能不全患者，特别是慢性血液透析患者，由于维生素D活化障碍及磷的排泄障碍，引起甲状旁腺激素分泌过剩，进一步合并纤维性骨炎、尿毒症性软骨病等肾性骨营养不良症。这也是血液透析患者在长期生存中的重要合并症。现在，虽然对患者进行限制磷、投用维生素D和行甲状旁腺切除等各种治疗，但是引人注目的是其临床效果却有很大的个体差异。从而可以推测由于个体受到遗传性的钙代谢的影响，因此其对治疗的反应也就不同。为此，笔者在日本研修期间测定了慢性血液透析患者VDR的基因多态性，考察了其与骨代谢间的关联。即试图探讨以下问题：(1)慢性血液透析患者和健康人比较，其VDR基因型有否差别。(2)研究VDR基因型和骨代谢指标间是否相关，从而说明透析患者的骨代谢是否受遗传因素的影响。(3)在临床方面，VDR基因型能否成为肾性骨病的预测因子，并对其治疗提供参考。
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资料与方法
对象是进行维持性血液透析的慢性肾功能不全患者，共201例(男性114例，女性87例)。其原发病为：慢性肾小球肾炎93例，糖尿病肾病78例，肾硬化病12例，多囊肾7例，肾病综合征4例，痛风肾2例，系统性红斑狼疮、慢性肾盂肾炎、类风湿性关节炎、返流性肾病、妊娠高血压综合征各1例。年龄18～85岁，平均60岁，平均透析时间为(44±36)个月。
基因DNA从白细胞中提取，用两种引物(5′-CA-ACCAAGACTACAAGTACAAGTACCGCGTCAGTGA-3′，5′-AACCAGCGGAAGAGGTCAAGGG-3′)，将得到的存在于第12对染色体的基因DNA(即VDR基因)用PCR法扩增，进一步用切断酶Bsm-Ⅰ将VDR基因内的Bsm-Ⅰ结合点切断。将不能用限制切断酶切断的对立基因用B表示，能切断的对立基因用b表示，得到三种基因型BB、Bb、bb。
采血是在透析进行前空腹时进行。透析液的钙浓度为6.0 mmol/L。测定项目有一般生化学检查，包括血清钙(Ca)、磷(P)和碱性磷酸酶(ALP)。骨代谢指标包括1-25(OH)2D3、骨钙(IRMA法，BGPIRM药盒，三菱石化)、甲状旁腺激素(PTH, C-PTH：RIA法，PTH-C药盒；intact-PTH：IRMA法，INTACT-PTH药盒；HS-PTH：RIA法，PTH药盒)。骨密度用Hologic公司的QDR1000的DEXA法进行。腰椎骨密度采用第二腰椎到第四腰椎的平均值。
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统计处理用χ2检验、直线回归分析、t检验和多元逐步回归分析。变量用平均值±标准误(±)差值表示，P<0.05作为有统计学意义。
结果
一、慢性血液透析患者VDR基因多态性整体的分布
201例患者中BB型9例，占4.3%;Bb型37例，占18.4%;bb型155例，占77.1%。其频率与目前为止报告的健康人大体相同[1]。
二、慢性血液透析女性和健康女性的VDR基因多态性分布的比较
87例慢性血液透析女性中BB型6例，占6.9%；Bb型14例，占16.1%；bb型67例，占77%。而本实验室所做的188例健康女性的分布为BB型4例，占2.1%；Bb型49例，占26.1%；bb型135例，占71.8%。慢性血液透析女性与健康女性比较，BB型多，Bb型少，均有统计学意义(P分别<0.05，表1)。
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表1 慢性血液透析女性和健康女性的VDR
基因多态性分布的比较 维生素D受体
基因多态性分布
血透女性
健康女性
例数
百分比(%)
例数
百分比(%)
BB
6
6.9*
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4
2.1
Bb
14
16.1
49
26.1*
bb
67
77.0
135
71.8
共计
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87
100.0
188
100.0
注：对照为闭经前健康女性；经χ2检验，慢性血液透析女性和健康女性比较，*P<0.05三、慢性血液透析患者中糖尿病和非糖尿病VDR基因多态性分布的比较
72例糖尿病患者中BB型4例，占5.6%；Bb型13例，占18.1%；bb型55例，占76.3%。129例非糖尿病中BB型有5例，占3.9%；Bb型有24例，占18.6%；bb型有100例，占77.5%。两者差别无统计学意义。
四、骨代谢相关项目和骨密度间的关系
关于透析时间和骨密度之间，男女均无相关性。此外，就年龄和骨密度之间的考察中，男性相关性无统计学意义，而女性年龄与腰椎和桡骨的骨密度间显示了有统计学意义的负相关(分别为r=-0.52，P=0.000 7；r=-0.66，P<0.0001)。还比较了慢性血液透析患者的性别和腰椎及桡骨的骨密度，男性在这两者都显示了高值(分别为P<0.05，P<0.000 1)。在血清Ca、P和骨密度间的考察中，其相关性未发现有统计学意义，而ALP和腰椎及桡骨的骨密度间，均显示了有统计学意义的负相关(分别为r=-0.32，P=0.003 3；r=-0.26，P=0.029)。除此以外，作为骨代谢指标，又测定了C-PTH、intact-PTH、HS-PTH、1-25(OH)2D3和骨钙。其中，C-PTH、intact-PTH、1-25(OH)2D3、骨钙与骨密度间的相关性无统计学意义；但HS-PTH与腰椎和桡骨的骨密度间皆呈负相关(分别为r=-0.28，P=0.039；r=-0.29，P=0.038)。活化维生素D、碳酸钙的投用量和骨密度间无统计学意义。还有，根据慢性血液透析患者的原发病是否为糖尿病而进行了骨密度的比较。结果腰椎的骨密度在糖尿病(35例)和非糖尿病(57例)的平均值分别为(1.00±0.22)和(0.92±0.22) g/cm2，糖尿病患者具有高的倾向(P=0.066 3)；桡骨的骨密度在糖尿病(37例)和非糖尿病(47例)的平均值分别为(0.63±0.14)和(0.58±0.14) g/cm2，两者差异无统计学意义(P=0.124)。
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五、VDR基因多态性与生化学指标及骨代谢指标间的关系
根据多元逐步回归分析，VDR基因多态性与血清Ca、血P、ALP、C-PTH、intact-PTH、1-25-(OH)2D3、骨钙间差异无统计学意义。但VDR基因型各型的HS-PTH平均值(pg/ml)分别为：BB型3 000±5 458、Bb型11 177±13 133、bb型4 718±8 893，Bb的HS-PTH呈现高值，各型间比较差异均具有统计学意义(分别为P<0.05)。VDR基因型各型的腰椎骨密度的平均值(g/cm2)分别为：BB型0.96±0.21、Bb型0.91±0.26、bb型0.95±0.22，VDR基因型的各型的桡骨骨密度的平均值(g/cm2)分别为：BB型0.64±0.14、Bb型0.55±0.14、bb型0.63±0.14，其Bb型的腰椎和桡骨的骨密度呈现低值，与其他各型间比较差异均具有统计学意义(分别为P<0.05)。
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讨论
一般认为，透析患者的骨密度随着透析时间的延长将减少[2]。笔者在研究中就男性与女性、透析时间和骨密度之间皆未发现有相关关系。其原因在于作为维持性透析患者，对于因肾功能不全引起的继发性甲状旁腺功能亢进症的基本治疗方法，现在采取了限制磷和排除磷，同时尽可能大量地投用活化维生素D,并积极地采取除去铝和切除甲状旁腺等措施的结果。此外在男性，不拘于年龄，其腰椎的骨密度和桡骨的骨密度都大体保持在一定的水平；而在女性，年龄和腰椎的骨密度及桡骨的骨密度间都显示了良好的负相关。这点可以推测女性骨代谢原本与女性激素有紧密的关联，若发生肾功能不全，则女性激素与同年龄女性相比，则更加低下所致。关于骨密度和性别的关系，无论是腰椎的骨密度，还是桡骨的骨密度，女性都显现出降低并有统计学意义。笔者认为这除了与男女间体重的差别和工作量的差别外，也与日本女性多产等因素有关；另一方面，作为糖尿病的严重合并症有慢性肾功能不全。有报告提出在慢性肾功能不全患者，当原发病是糖尿病性肾病的时候，甲状旁腺功能亢进症的发生是低频率的[3]。本组糖尿病性肾病与非糖尿病性肾病比较，其腰椎的骨密度有高的倾向；结合此次HS-PTH呈现高值，而其骨密度呈现有统计学意义的低下这一事实，推测原发病是糖尿病性肾病时，其高转运性肾性骨营养不良症的发生频率将是较低的。但其成因现在还不完全清楚。此外，由于目前在临床上使用着种种治疗手段，因此血清Ca、P、1-25(OH)2D3、骨钙等与骨密度间的相互关系则不易观察到。此外，骨密度受种种因素的影响，故本组活化维生素D和碳酸钙的投用量与骨密度间未观察到明显的相关性。现在作为慢性肾功能不全患者的骨代谢指标被广泛使用的是ALP和PTH。ALP在慢性肾功能不全时，特别是接受人工透析的病例，则骨性ALP(ALP3)增加，其也被作为骨形成的指标[4]。血清PTH值的测定方法有以下三种，即识别无生物活性的C末端的C-PTH，识别C末端及有生物活性的N末端的intact-PTH及高感部PTH(HS-PTH)。其中HS-PTH测定的是PTH的无活性部位，具有与N末端平行移动等较多优点[5]。事实上，有报告ALP3和HS-PTH之间具有较强的正相关[6]。本研究中未发现C-PTH、intact-PTH与骨密度间有相关性；但是，HS-PTH与腰椎的骨密度和桡骨的骨密度间都显示了良好的负相关。
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ALP3值对于肾功能不全的患者，在形成高转运骨的纤维性骨炎和尿毒症性软骨病这两者时都上升，分别反映其严重程度。PTH值高时形成纤维性骨炎，不高时铝则蓄积，表现为尿毒症性软骨病。但实际上两者混合存在的骨病变占透析患者的多数，称为混合性肾性骨营养不良症(mixed uremic osteodystrophy)。再者，PTH显示低值时也有可能形成与纤维性骨炎完全相反的病态，即骨硬化性肾性骨营养不良症。此时ALP值亦不高。本组虽未发现有这样的病例，但已有这种肾性骨营养不良症随着透析疗法的长期化而渐增加的报告[7]。
肾性骨营养不良症有各种类型，临床上治疗效果也不尽相同，最引人注目的是其存在着基因多态性。本组对全部病例用Bsm-Ⅰ进行了RFLPs解析。其Bb型占18.4%；与健康人比较，骨密度呈现低值。Bb型中以HS-PTH为高值，且具有统计学意义。即慢性血液透析患者如VDR基因型为Bb型而其HS-PTH是高值，骨密度是低值，显见慢性血液透析患者的甲状旁腺激素及骨密度也受遗传因素的影响。原发病是糖尿病抑或非糖尿病，其VDR基因多态性的分布无统计学意义。有报道糖尿病性肾病的肾性骨病发生频率较低[8]，笔者认为这缘于遗传以外的因素。骨密度不但受多种因素的影响，而且骨密度的变化随着骨的部位也呈现多样性[9]。临床上有必要对骨密度的各个影响因素进行分析。考虑到骨代谢在遗传方面存在多样性，也受后天环境因素的影响，故应尽早地针对VDR基因型各型的肾性骨病进行预测，并选择不同的治疗方针，因而通过Bsm-Ⅰ的基因型分析具有深远意义。
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志谢 本文系作者在日本爱知医科大学第一内科(肾内科)研修期间在普天间新生副教授和加藤芳郎副教授的指导下完成
参考文献
1，时田章史，渡边孝子. ビタミンD受容体遗传子多型と骨粗しょう症. Medical Practice,1994,11:1948-1949.
2，Rickers H，Christensen M, Rdbro P. Bone miner al content in patients on prolonged maintenace homodialysis: a three year followupstudy. Clin Nephrol, 1983,20:302-307.
3，山中正人，沼田 明，汤浅 诚. 透析性骨症に关する临床学的检讨. 肾と骨代谢，1996， 9:343-352.
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4，海藤 勇. ALP. 日本临床，1982，40(秋季临时增刊号)：136-139.
5，丸茂文昭，立花 健. PTHのアッセイ.肾と骨代谢，1952，5：190-200.
6，渡边孝子，饭田俊郎，北野 充，ほか.透析患者の骨代谢の检讨.爱知医大医会志， 1994，22：621-629.
7，Sherrard DJ, Hercz G, Pei Y, et al. The spectrum of bone disease in end-stage renal failure---an evolving disorder. Kidney Int, 1993,43:436-442.
8，Roberts SW, Katheryn DN, Sappington LJ. Dual energy X-ray abssorptiometry versus single photon absorptiometry of the radius. Calcif Tissue Int, 1991, 49: 313-316.
9，Delmas PD, Wahner HW, Mann KG, et al. Assessment of bone turnover in postmenopausal osteoporosis by measurement of serum bone Glaprotein. J Lab Clin Med, 1983,102:470-476.
(收稿日期：1999-08-29), http://www.100md.com
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关键词：基因；骨疾病，代谢性；血液透析
中华内科杂志000607 【摘要】 目的 探讨慢性血液透析患者维生素D受体(VDR)基因多态性对骨代谢的影响。方法用DEXA法测定了201例维持性血液透析患者的骨密度，用RFLPs解析法分析VDR的基因多态性，同时考察两者间的关系。结果 VDR的基因型为Bb的慢性血液透析患者，与其他型比较，其高感部PTH(HS-PTH)值呈现高值(P<0.05)，而其腰椎和桡骨的骨密度呈现低值(P分别<0.05)。结论 慢性血液透析患者的骨代谢受遗传因素的影响；在临床方面，VDR基因型可以作为骨质疏松症等肾性骨病的预测因子，并对其治疗提供参考。
Effect of vitamin D receptor gene on bone mineral density in chronic hemodialysis patients
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【Abstract】 Objective To study the gene diversity of vitamin D receptor(VDR) in chronic hemodialysis patients and its effect on bone mineral supersession. Methods In two hundred and one chronic hemodialysis patients bone mineral density was studied with DEXA method and the gene diversity of VDR with RFLP analysis.Their relation was also observed. Results Chronic hemodialysis patients with VDR gene type of Bb had higher numerical value of HS-PTH but lower numerical value of bone mineral density of lumbar vertebrae and radius as compared with other types of gene diversity. Conclusion Bone metabolism in chronic hemodialysis patients is affected by inheritance factors such as clinical gene types of VDR and may predict the occurrence of osteoporosis and other bone mineral diseases of kidney origin as well as to provide guidelines for treatment.
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【Key words】 Gene; Bone diseases,metabolic; Hemodialysis
有报告日本人以及欧美健康者，其维生素D受体(VDR)的基因多态性与骨密度相关，可以作为骨质疏松症的预测指标[1]；而另一方面，慢性肾功能不全患者，特别是慢性血液透析患者，由于维生素D活化障碍及磷的排泄障碍，引起甲状旁腺激素分泌过剩，进一步合并纤维性骨炎、尿毒症性软骨病等肾性骨营养不良症。这也是血液透析患者在长期生存中的重要合并症。现在，虽然对患者进行限制磷、投用维生素D和行甲状旁腺切除等各种治疗，但是引人注目的是其临床效果却有很大的个体差异。从而可以推测由于个体受到遗传性的钙代谢的影响，因此其对治疗的反应也就不同。为此，笔者在日本研修期间测定了慢性血液透析患者VDR的基因多态性，考察了其与骨代谢间的关联。即试图探讨以下问题：(1)慢性血液透析患者和健康人比较，其VDR基因型有否差别。(2)研究VDR基因型和骨代谢指标间是否相关，从而说明透析患者的骨代谢是否受遗传因素的影响。(3)在临床方面，VDR基因型能否成为肾性骨病的预测因子，并对其治疗提供参考。
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资料与方法
对象是进行维持性血液透析的慢性肾功能不全患者，共201例(男性114例，女性87例)。其原发病为：慢性肾小球肾炎93例，糖尿病肾病78例，肾硬化病12例，多囊肾7例，肾病综合征4例，痛风肾2例，系统性红斑狼疮、慢性肾盂肾炎、类风湿性关节炎、返流性肾病、妊娠高血压综合征各1例。年龄18～85岁，平均60岁，平均透析时间为(44±36)个月。
基因DNA从白细胞中提取，用两种引物(5′-CA-ACCAAGACTACAAGTACAAGTACCGCGTCAGTGA-3′，5′-AACCAGCGGAAGAGGTCAAGGG-3′)，将得到的存在于第12对染色体的基因DNA(即VDR基因)用PCR法扩增，进一步用切断酶Bsm-Ⅰ将VDR基因内的Bsm-Ⅰ结合点切断。将不能用限制切断酶切断的对立基因用B表示，能切断的对立基因用b表示，得到三种基因型BB、Bb、bb。
采血是在透析进行前空腹时进行。透析液的钙浓度为6.0 mmol/L。测定项目有一般生化学检查，包括血清钙(Ca)、磷(P)和碱性磷酸酶(ALP)。骨代谢指标包括1-25(OH)2D3、骨钙(IRMA法，BGPIRM药盒，三菱石化)、甲状旁腺激素(PTH, C-PTH：RIA法，PTH-C药盒；intact-PTH：IRMA法，INTACT-PTH药盒；HS-PTH：RIA法，PTH药盒)。骨密度用Hologic公司的QDR1000的DEXA法进行。腰椎骨密度采用第二腰椎到第四腰椎的平均值。
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统计处理用χ2检验、直线回归分析、t检验和多元逐步回归分析。变量用平均值±标准误(±)差值表示，P<0.05作为有统计学意义。
结果
一、慢性血液透析患者VDR基因多态性整体的分布
201例患者中BB型9例，占4.3%;Bb型37例，占18.4%;bb型155例，占77.1%。其频率与目前为止报告的健康人大体相同[1]。
二、慢性血液透析女性和健康女性的VDR基因多态性分布的比较
87例慢性血液透析女性中BB型6例，占6.9%；Bb型14例，占16.1%；bb型67例，占77%。而本实验室所做的188例健康女性的分布为BB型4例，占2.1%；Bb型49例，占26.1%；bb型135例，占71.8%。慢性血液透析女性与健康女性比较，BB型多，Bb型少，均有统计学意义(P分别<0.05，表1)。
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表1 慢性血液透析女性和健康女性的VDR
基因多态性分布的比较 维生素D受体
基因多态性分布
血透女性
健康女性
例数
百分比(%)
例数
百分比(%)
BB
6
6.9*
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4
2.1
Bb
14
16.1
49
26.1*
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67
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注：对照为闭经前健康女性；经χ2检验，慢性血液透析女性和健康女性比较，*P<0.05三、慢性血液透析患者中糖尿病和非糖尿病VDR基因多态性分布的比较
72例糖尿病患者中BB型4例，占5.6%；Bb型13例，占18.1%；bb型55例，占76.3%。129例非糖尿病中BB型有5例，占3.9%；Bb型有24例，占18.6%；bb型有100例，占77.5%。两者差别无统计学意义。
四、骨代谢相关项目和骨密度间的关系
关于透析时间和骨密度之间，男女均无相关性。此外，就年龄和骨密度之间的考察中，男性相关性无统计学意义，而女性年龄与腰椎和桡骨的骨密度间显示了有统计学意义的负相关(分别为r=-0.52，P=0.000 7；r=-0.66，P<0.0001)。还比较了慢性血液透析患者的性别和腰椎及桡骨的骨密度，男性在这两者都显示了高值(分别为P<0.05，P<0.000 1)。在血清Ca、P和骨密度间的考察中，其相关性未发现有统计学意义，而ALP和腰椎及桡骨的骨密度间，均显示了有统计学意义的负相关(分别为r=-0.32，P=0.003 3；r=-0.26，P=0.029)。除此以外，作为骨代谢指标，又测定了C-PTH、intact-PTH、HS-PTH、1-25(OH)2D3和骨钙。其中，C-PTH、intact-PTH、1-25(OH)2D3、骨钙与骨密度间的相关性无统计学意义；但HS-PTH与腰椎和桡骨的骨密度间皆呈负相关(分别为r=-0.28，P=0.039；r=-0.29，P=0.038)。活化维生素D、碳酸钙的投用量和骨密度间无统计学意义。还有，根据慢性血液透析患者的原发病是否为糖尿病而进行了骨密度的比较。结果腰椎的骨密度在糖尿病(35例)和非糖尿病(57例)的平均值分别为(1.00±0.22)和(0.92±0.22) g/cm2，糖尿病患者具有高的倾向(P=0.066 3)；桡骨的骨密度在糖尿病(37例)和非糖尿病(47例)的平均值分别为(0.63±0.14)和(0.58±0.14) g/cm2，两者差异无统计学意义(P=0.124)。
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五、VDR基因多态性与生化学指标及骨代谢指标间的关系
根据多元逐步回归分析，VDR基因多态性与血清Ca、血P、ALP、C-PTH、intact-PTH、1-25-(OH)2D3、骨钙间差异无统计学意义。但VDR基因型各型的HS-PTH平均值(pg/ml)分别为：BB型3 000±5 458、Bb型11 177±13 133、bb型4 718±8 893，Bb的HS-PTH呈现高值，各型间比较差异均具有统计学意义(分别为P<0.05)。VDR基因型各型的腰椎骨密度的平均值(g/cm2)分别为：BB型0.96±0.21、Bb型0.91±0.26、bb型0.95±0.22，VDR基因型的各型的桡骨骨密度的平均值(g/cm2)分别为：BB型0.64±0.14、Bb型0.55±0.14、bb型0.63±0.14，其Bb型的腰椎和桡骨的骨密度呈现低值，与其他各型间比较差异均具有统计学意义(分别为P<0.05)。
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讨论
一般认为，透析患者的骨密度随着透析时间的延长将减少[2]。笔者在研究中就男性与女性、透析时间和骨密度之间皆未发现有相关关系。其原因在于作为维持性透析患者，对于因肾功能不全引起的继发性甲状旁腺功能亢进症的基本治疗方法，现在采取了限制磷和排除磷，同时尽可能大量地投用活化维生素D,并积极地采取除去铝和切除甲状旁腺等措施的结果。此外在男性，不拘于年龄，其腰椎的骨密度和桡骨的骨密度都大体保持在一定的水平；而在女性，年龄和腰椎的骨密度及桡骨的骨密度间都显示了良好的负相关。这点可以推测女性骨代谢原本与女性激素有紧密的关联，若发生肾功能不全，则女性激素与同年龄女性相比，则更加低下所致。关于骨密度和性别的关系，无论是腰椎的骨密度，还是桡骨的骨密度，女性都显现出降低并有统计学意义。笔者认为这除了与男女间体重的差别和工作量的差别外，也与日本女性多产等因素有关；另一方面，作为糖尿病的严重合并症有慢性肾功能不全。有报告提出在慢性肾功能不全患者，当原发病是糖尿病性肾病的时候，甲状旁腺功能亢进症的发生是低频率的[3]。本组糖尿病性肾病与非糖尿病性肾病比较，其腰椎的骨密度有高的倾向；结合此次HS-PTH呈现高值，而其骨密度呈现有统计学意义的低下这一事实，推测原发病是糖尿病性肾病时，其高转运性肾性骨营养不良症的发生频率将是较低的。但其成因现在还不完全清楚。此外，由于目前在临床上使用着种种治疗手段，因此血清Ca、P、1-25(OH)2D3、骨钙等与骨密度间的相互关系则不易观察到。此外，骨密度受种种因素的影响，故本组活化维生素D和碳酸钙的投用量与骨密度间未观察到明显的相关性。现在作为慢性肾功能不全患者的骨代谢指标被广泛使用的是ALP和PTH。ALP在慢性肾功能不全时，特别是接受人工透析的病例，则骨性ALP(ALP3)增加，其也被作为骨形成的指标[4]。血清PTH值的测定方法有以下三种，即识别无生物活性的C末端的C-PTH，识别C末端及有生物活性的N末端的intact-PTH及高感部PTH(HS-PTH)。其中HS-PTH测定的是PTH的无活性部位，具有与N末端平行移动等较多优点[5]。事实上，有报告ALP3和HS-PTH之间具有较强的正相关[6]。本研究中未发现C-PTH、intact-PTH与骨密度间有相关性；但是，HS-PTH与腰椎的骨密度和桡骨的骨密度间都显示了良好的负相关。
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ALP3值对于肾功能不全的患者，在形成高转运骨的纤维性骨炎和尿毒症性软骨病这两者时都上升，分别反映其严重程度。PTH值高时形成纤维性骨炎，不高时铝则蓄积，表现为尿毒症性软骨病。但实际上两者混合存在的骨病变占透析患者的多数，称为混合性肾性骨营养不良症(mixed uremic osteodystrophy)。再者，PTH显示低值时也有可能形成与纤维性骨炎完全相反的病态，即骨硬化性肾性骨营养不良症。此时ALP值亦不高。本组虽未发现有这样的病例，但已有这种肾性骨营养不良症随着透析疗法的长期化而渐增加的报告[7]。
肾性骨营养不良症有各种类型，临床上治疗效果也不尽相同，最引人注目的是其存在着基因多态性。本组对全部病例用Bsm-Ⅰ进行了RFLPs解析。其Bb型占18.4%；与健康人比较，骨密度呈现低值。Bb型中以HS-PTH为高值，且具有统计学意义。即慢性血液透析患者如VDR基因型为Bb型而其HS-PTH是高值，骨密度是低值，显见慢性血液透析患者的甲状旁腺激素及骨密度也受遗传因素的影响。原发病是糖尿病抑或非糖尿病，其VDR基因多态性的分布无统计学意义。有报道糖尿病性肾病的肾性骨病发生频率较低[8]，笔者认为这缘于遗传以外的因素。骨密度不但受多种因素的影响，而且骨密度的变化随着骨的部位也呈现多样性[9]。临床上有必要对骨密度的各个影响因素进行分析。考虑到骨代谢在遗传方面存在多样性，也受后天环境因素的影响，故应尽早地针对VDR基因型各型的肾性骨病进行预测，并选择不同的治疗方针，因而通过Bsm-Ⅰ的基因型分析具有深远意义。
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志谢 本文系作者在日本爱知医科大学第一内科(肾内科)研修期间在普天间新生副教授和加藤芳郎副教授的指导下完成
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(收稿日期：1999-08-29), http://www.100md.com