血管内皮生长因子与头颈肿瘤
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国外医学耳鼻咽喉科学分册 2000年第24卷第1期
血管内皮生长因子与头颈肿瘤
同济医学大学附属协和医院耳鼻咽喉科(武汉 430022) 王彦君(综述) 毕胜斌(审校)
摘要 血管内皮生长因子(VEGF)又称血管通透性因子，它对于正常生理性血管形成和病理性血管形成都起着重要调节作用，其对肿瘤生长的研究倍受重视，本文就VEGF家族的生物学特性，VEGF与头颈肿瘤的关系，VEGF抗体与肿瘤治疗作一综述。
关键词：血管内皮生长因子 头颈肿瘤
1983年，Senger等在研究癌性腹水病理时发现，肿瘤细胞可分泌一种对肿瘤微血管透性产生有效刺激作用的因子，命名为血管通透因子(vascular permeability factor,VPF),之后，于1989年Ferrara等，在牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中纯化提纯了一种肝素结合因子，能特异性作用于血管内皮细胞，是一种对血管生长有极强诱导作用的因子，被命名为血管内皮的生长因子(vascular endothelial growth factor VEGF)。Connolly等研究发现VPF对内皮细胞有促进血管增生的能力，cDNAs是同一种分子[1，2]，由于近年来对VEGF/VPF的研究多注重其促血管形成研究，故目前对该因子的研究多取名VEGF。VEGF不仅对胚胎发育、伤口修复、骨形成、骨改建等生理过程有重要作用，同时对肿瘤形成和转移、糖尿病性视网膜炎、早熟性视网膜炎等病理过程也有重要作用。由于对该因子的研究涉及面甚广，本文仅就其生物学特性，与头颈肿瘤的关系及其抗体在肿瘤治疗方面的研究作一综述。
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【VEGF家族及其生物特性】对VEGFs的研究显示；VEGF是由两个相同分子量(17-23KD)亚基以二硫键结合形成的二羟聚体，其分子量为34-46KD，与血小板衍生生长因子(PDGF)具有结构同种性，与胎盘生长因子(PIGF)接近同种性。由于VEGFmRNA的不同剪切方式可得到4种同种异构体VEGF206，189，165，121分别含有206，189，165，121个氨基酸，这些同种异构体表现出同样的生物学特性，但分子量和对肝素的亲和力不同[3]，VEGF的第5种异构体VEGF145是在胎盘细胞和女性生殖道癌细胞中发现的[4]，最近研究VEGF家族又扩增了4个新成员PIGF、VEGF-B，VEGF-C和VEGF-D，目前研究比较成熟的形式是VEGF165同种异构体，分子量为45kD，可与游离的肝素和分布于细胞表面、细胞外基质中的类肝素蛋白多糖结合。VEGF189和VEGF206是最基本的形式，与肝素的结合力强于VEGF165，并且在细胞外基质中完全分离，VEGF121是最小的最易溶解的异构体且不与肝素结合，由于它缺乏与肝素结合的碱性氨基酸，所以它略显酸性，在细胞处间隙，纤维蛋白溶酶分裂VEGF分子的一部分，产生一含有第110NH2-未端氨基酸的34KD蛋白，依靠水解机制，VEGF生物性活性由蛋白水解作用在细胞外基质中从大的异构体中分离释放出来[2，5]。
, 百拇医药
VEGF与两种酪氨酸激活酶受体有很高亲合力，这两种受体分别为VEGFR-1或Flt-1和VEGFR-2或KDR(Flk-1存在于小鼠)，它们都是具有胞质酪氨酸激活酶的跨膜蛋白，这两种受体表现出调节VEGF不同生物影响。在VEGF过度表达的情况下，在体内微血管VEGF受体上调[3]，在体外缺氧可能通过旁分泌机制导致内皮细胞VEGF受体表达[6]。在培养肾内皮细胞中，缺氧首先通过腺苷和腺苷A2受体下调VEGFR-2KDR，而慢性缺氧症可导致VEGFR-2表达。另一方面，在培养内皮细胞中，TGF-B可下调VEGFR-2表达，VEGF与其受体结合可引起受体二聚体化，随后发生受体的自动磷酸化作用和信号传导[7]，VEGFR-1和VEGFR-2有显著不同，没有内源性VEG-FRs的内皮细胞，当转染VEGFR-2后引起迁移和增生的应答，VEGFR-1转染则无此应答作用，然而，VEGFR-1具有调节PIGF减少内皮细胞增生和纤维蛋白酶原激活剂的表达能力，基因敲除试验已证实了VEGFR-1和VEGFR-2在血管表成中的关键作用[8，9]。
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PIGF基因有三种同种的异构体PIGF-1、PIGF-2、PIGF-3，它们有不同的分泌形式，肝素结合力和二聚体化特性，PIGF与VEGFR-1有很高亲合力，而与VEGFR-2无亲合力。PIGF仅在胎盘组织中表达，大多数正常成年组织没有表达，它可与VEGF形成杂二聚体，而减少VEGF效能。PIGF可减少VEGF的生物活性，但可提高VEGF最适浓度下的活性[10，11，12]。Ziche[13]等报道在兔角膜分析中，从过度表达的真核细胞提纯的重组体PIGF-1与VEGF和bFGF在刺激血管形成中是一样的，PIGF-1的有丝分裂作用依赖于内皮细胞类型，基于此，他们认为PIGF的优先靶是后毛细血管内皮细胞，而VEGF对大、小血管同内皮细胞有相同的刺激能力。
VEGF-B是一个23kD或34kD的多肽。23kD多肽不是糖基化的，可形成细胞表面相关的二硫化物键杂二聚体，当VEGF-B与VEGF产生于小细胞时，二者可形成杂二聚体。VEGF-B是人类上皮细胞的有丝分裂原，在人类组织，1.4kD的VEGF转录本的表达最丰富。在心脏、骨骼肌、胰腺和前列腺中均已测到。VEGF-B与VEGF在许多组织中共同起作用[14]。
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VEGF-C包含29kD和31kD的多肽。VEGF-C也可形成二聚体，在Northern杂交分析中，VEGF-mRNA在人类心脏、胎盘、肌肉、卵巢和小肠中已被测出，VEGF-C可刺激内皮细胞在胶原凝胶中迁移，暗示它是一个新的内皮调节因子，象VEGF一样，VEGF-C可与VEGFR-2(KDR)结合。另外，VEGF-C是VEGFR-4(Flt-4)的一个配体，该配体主要表达于淋巴管内皮细胞，最近对转基因小鼠的研究显示，VEGF-C的表达是与正常组织中淋巴管的发展相联系的[14，15]。
VEGF-D是VEGF家族中最新成员。VEGF-C和VEGF-D都有一个长的NH2-的扩展的C-残端，VEGF-D由C-fos诱导，并在发育中的幼儿肺中有强烈的表达。在成人首先在骨骼肌、心脏、肺和小肠中发现，VEGF-D是VEGFR-2和VEGFR-3的配体，并能刺激内皮细胞增生[16，17]。
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【VEGF与头颈肿瘤】实体肿瘤的和生长依赖于血管形成，血管形成的过程是由原有血管内皮细胞发展而来的，肿瘤通过分泌刺激内皮移行、增殖、蛋白水解活性和毛细血管形态形成的生长因子促进肿瘤生长，新形成的血管为肿瘤提供营养物质和氧气，处理代谢的废物并产生旁分泌刺激素，它能进一步促进肿瘤的增殖力和侵袭力，目前研究VEGF在胃癌、乳癌、直肠癌、卵巢癌、肿癌、肾癌、膀胱癌等恶性肿瘤中均有较高水平的表达，并与某些肿瘤转移、临床预后复发相关，已为众多研究者所共识，但在头颈肿瘤中的研究却存在着争议。
Dray[18]用免疫组化法研究了106例原发头颈肿瘤病人，并进行随访3～15年，发现VEGF与肿瘤转移，局部复发及生态率均无关系。Gleich[19]等通过分析微血管密度在T1期口腔癌病人中的表达，发现血管形成与肿瘤转移无关。而Benhart[20]等用原位杂交技术检测了16例口腔或喉的鳞癌病人，10例高度鳞状细胞发育异常的病人，19例正常，反应性和轻微不良鳞状粘膜，结果：在12/16的鳞状细胞癌，5/10的高度鳞状细胞发育异常病例中，有VEGF/VPF mRNA的强烈表达，在对照组没有一例是强烈表达VEGF/VPF mRNA的，而且5/9的鳞癌病例、3/6高度鳞状细胞发育异常病例，2/14正常、反应性或轻微异常鳞状上皮强烈表达VEGF/VPF受体的mRNA，结论：VEGF/VPF和它的受体表达在高度鳞状细胞发育异常组织和口腔、喉的侵袭性鳞癌中显著升高并在血管形成的损害中起重要作用。
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Salven[14]等用免疫组化技术研究了头颈鳞癌的VEGF表达，共研究了156例放疗和手术后放疗的病人随访至病人死亡或至少5年，在这些检测中，31%显示VEGF在癌细胞质中着色，一些肿瘤渗入的炎性细胞(包括血细胞和组织巨噬细胞)显示了高水平的VEGF表达。研究显示瘤细胞的VEGF表达与组织分级、TNM分期、肿瘤微血管计数和总的生存率无关，这些结果证实，在头颈鳞癌中被癌细胞表达的VEGF经常被肿瘤浸润的炎症细胞、临近正常的组织细胞所表达，该结果提示：血管形成因子不同于VEGF，可以提供一个正性血管形成调节信号，在头颈鳞癌中，癌细胞VEGF表达不是一个预后指标。
Eisma[21]等研究了63例原发头颈鳞癌病人，所有组织标本都经免疫组化进行VEGF的存在与定位研究，然而只有36例有足够样本的病例进行了ELISA定量检测。结果所有样本都有VEGF表达并位于癌细胞和微血管的内皮细胞，分化差的癌细胞分化好的着色重，着色部位发生在角质化的、低分化的肿瘤区域，对照样本仅有轻微的内皮细胞着色，用ELISA测定VEGF总蛋白均值为241±326pg(分布在2～1484pg/mg)对照组VEGF均值为13±11pg/mg(分布在1～78pg/mg)。表达很高水平VEGF的病人，倾向于有一个很高的疾病复发率(P≤0.048)和很短的疾病治愈期(P≤0.05)。结论：VEGF是与头颈鳞癌细胞和内皮细胞相关联的重要血管生成因子，它与头颈肿瘤的转移与预后有关。
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从目前的研究来看，VEGF在头颈鳞癌中的表达升高已基本共识，但VEGF与头颈肿瘤转移及预后尚存在较大争议。值得注意的是Dray和Gleich所研究的病人均为T1期早期病人，而在肿瘤形成早期并没有血管出现，这一时期肿瘤细胞产生的VEGF无作用的肿瘤血管，自然就不会有转移可言了，只有当肿瘤形成了自身血管系统，即进入血管期后，才会有VEGF作用下的新生血管形成与肿瘤转移。
【VEGF与抗肿瘤治疗】实体肿瘤的生长离不开持续和广泛的血管形成，抗肿瘤的新生血管和抗血管形成治疗是治疗实体肿瘤的有效方法。抗新生血管是从已存在的肿瘤血管为攻击靶，利用肿瘤组织中血管内皮细胞和正常组织中血管内皮细胞差异，直接损害已建成的肿瘤血管系统，导致肿瘤血管破坏、肿瘤坏死和萎缩，抗血管形成治疗则是限制和预防新生血管形成，它是以血管形成的各个阶段为攻击靶，如抑制血管形成因子的释放，中和刚释放的血管形成因子，阻断血管形成因子与血管内皮细胞的结合。动物试验模型已证实了抗VEGF抗体可阻断肿瘤的生长[4]。这一效应是由于抗体的抗血管形成活性阻断了肿瘤的血供而饿死肿瘤细胞。有人报道有限数量的肿瘤表达VEGF的能力可被抗VEGF治疗所阻断，这也就是说通过抗VEGF而减少了VEGF表达，从而抑制肿瘤新生血管形成，限制了肿瘤发展。然而认为仅用抗VEGF抗体就能治疗所有肿瘤是不全面的。Salven[14]等报告了一些肿瘤不表达任何已知的VEGFs，如：导管乳癌和胃肠腺癌，这些肿瘤中血管形成的刺激可能是由血管形成生长因子所提供的，而不是VEGF、VEGF-B、VEGF-C。因此推测可能还存在人们未知的VEGF相关分子可以促进这些疾病。对于VEGF及VEGF相关分子在各种肿瘤中的表达是不同的，因此对于肿瘤血管形成的有效阻断是使用抗VEGF和抗VEGF相关分子的抗体的混合剂或酪氨酸激酶阻滞剂。
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【展望】现在还不清楚VEGF相关分子是如何相互作用来影响肿瘤血管形成的，未来血管形成模型的实验研究将阐明VEGF和VEGF相关分子的潜在拮抗作用、协同作用和加强效应，对设计针对阻滞肿瘤血管发生的抗癌措施方面将是有价值的研究，并给肿瘤治疗带来更新的发展。
参考文献
1 Connoly DT et al.J Clin Invest 1989;84:1470～1478
2 Ferrara N et al.Endocr Rev,1997;18:4～25
3 Schlingermann RO et al.Bri J Ophtalmol, 1997;81:501～512
4 Poltorak Z et al.J Biol Chem,1992;272:7151～7158
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5 Houck KA et al.J Biol Chem,1992;267:26032～26037
6 Brogi E et al. J Clin Invest ,1996;97:469～476
7 Mandriota SJ et al.J Biol Chem,1996;271:11500～11505
8 Shalaby F et al.Nature,1995;376:62～66
9 Fong GH et al.Nature,1995;376:66～70
10 Maglione D et al.Ocogene,1993;8:925～931
11 Hauser S et al.Growth Factors,1993;9:259～268
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12 Cao Y et al.Biochem Biophys Res Commun,1997;235:493～498
13 Ziche M et al.Lab Invest,1997;76:517～531
14 Salven P et al.Am J Pathol,1998;153:103～108
15 Kaipanen A et al.Proc Natl Acad Sci USA.1995;92:3566～3570
16 Yamada Y et al.Genomics,1997;42:483～488
17 Achen M et al.Proc Natl Acad Sci USA,1998;95:548～553
18 Dray TG et al.Ann Otol Rhinol Laryngol,1995;104:724～729
19 Gleich LL et al.Head Neck,1996;18:343～346
20 Benhart BC et al.Lab Invest,1997;77:659～664
21 Eisma RJ et al.Am J Surg,1997;174:513～517, 百拇医药
同济医学大学附属协和医院耳鼻咽喉科(武汉 430022) 王彦君(综述) 毕胜斌(审校)
摘要 血管内皮生长因子(VEGF)又称血管通透性因子，它对于正常生理性血管形成和病理性血管形成都起着重要调节作用，其对肿瘤生长的研究倍受重视，本文就VEGF家族的生物学特性，VEGF与头颈肿瘤的关系，VEGF抗体与肿瘤治疗作一综述。
关键词：血管内皮生长因子 头颈肿瘤
1983年，Senger等在研究癌性腹水病理时发现，肿瘤细胞可分泌一种对肿瘤微血管透性产生有效刺激作用的因子，命名为血管通透因子(vascular permeability factor,VPF),之后，于1989年Ferrara等，在牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中纯化提纯了一种肝素结合因子，能特异性作用于血管内皮细胞，是一种对血管生长有极强诱导作用的因子，被命名为血管内皮的生长因子(vascular endothelial growth factor VEGF)。Connolly等研究发现VPF对内皮细胞有促进血管增生的能力，cDNAs是同一种分子[1，2]，由于近年来对VEGF/VPF的研究多注重其促血管形成研究，故目前对该因子的研究多取名VEGF。VEGF不仅对胚胎发育、伤口修复、骨形成、骨改建等生理过程有重要作用，同时对肿瘤形成和转移、糖尿病性视网膜炎、早熟性视网膜炎等病理过程也有重要作用。由于对该因子的研究涉及面甚广，本文仅就其生物学特性，与头颈肿瘤的关系及其抗体在肿瘤治疗方面的研究作一综述。
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【VEGF家族及其生物特性】对VEGFs的研究显示；VEGF是由两个相同分子量(17-23KD)亚基以二硫键结合形成的二羟聚体，其分子量为34-46KD，与血小板衍生生长因子(PDGF)具有结构同种性，与胎盘生长因子(PIGF)接近同种性。由于VEGFmRNA的不同剪切方式可得到4种同种异构体VEGF206，189，165，121分别含有206，189，165，121个氨基酸，这些同种异构体表现出同样的生物学特性，但分子量和对肝素的亲和力不同[3]，VEGF的第5种异构体VEGF145是在胎盘细胞和女性生殖道癌细胞中发现的[4]，最近研究VEGF家族又扩增了4个新成员PIGF、VEGF-B，VEGF-C和VEGF-D，目前研究比较成熟的形式是VEGF165同种异构体，分子量为45kD，可与游离的肝素和分布于细胞表面、细胞外基质中的类肝素蛋白多糖结合。VEGF189和VEGF206是最基本的形式，与肝素的结合力强于VEGF165，并且在细胞外基质中完全分离，VEGF121是最小的最易溶解的异构体且不与肝素结合，由于它缺乏与肝素结合的碱性氨基酸，所以它略显酸性，在细胞处间隙，纤维蛋白溶酶分裂VEGF分子的一部分，产生一含有第110NH2-未端氨基酸的34KD蛋白，依靠水解机制，VEGF生物性活性由蛋白水解作用在细胞外基质中从大的异构体中分离释放出来[2，5]。
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VEGF与两种酪氨酸激活酶受体有很高亲合力，这两种受体分别为VEGFR-1或Flt-1和VEGFR-2或KDR(Flk-1存在于小鼠)，它们都是具有胞质酪氨酸激活酶的跨膜蛋白，这两种受体表现出调节VEGF不同生物影响。在VEGF过度表达的情况下，在体内微血管VEGF受体上调[3]，在体外缺氧可能通过旁分泌机制导致内皮细胞VEGF受体表达[6]。在培养肾内皮细胞中，缺氧首先通过腺苷和腺苷A2受体下调VEGFR-2KDR，而慢性缺氧症可导致VEGFR-2表达。另一方面，在培养内皮细胞中，TGF-B可下调VEGFR-2表达，VEGF与其受体结合可引起受体二聚体化，随后发生受体的自动磷酸化作用和信号传导[7]，VEGFR-1和VEGFR-2有显著不同，没有内源性VEG-FRs的内皮细胞，当转染VEGFR-2后引起迁移和增生的应答，VEGFR-1转染则无此应答作用，然而，VEGFR-1具有调节PIGF减少内皮细胞增生和纤维蛋白酶原激活剂的表达能力，基因敲除试验已证实了VEGFR-1和VEGFR-2在血管表成中的关键作用[8，9]。
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PIGF基因有三种同种的异构体PIGF-1、PIGF-2、PIGF-3，它们有不同的分泌形式，肝素结合力和二聚体化特性，PIGF与VEGFR-1有很高亲合力，而与VEGFR-2无亲合力。PIGF仅在胎盘组织中表达，大多数正常成年组织没有表达，它可与VEGF形成杂二聚体，而减少VEGF效能。PIGF可减少VEGF的生物活性，但可提高VEGF最适浓度下的活性[10，11，12]。Ziche[13]等报道在兔角膜分析中，从过度表达的真核细胞提纯的重组体PIGF-1与VEGF和bFGF在刺激血管形成中是一样的，PIGF-1的有丝分裂作用依赖于内皮细胞类型，基于此，他们认为PIGF的优先靶是后毛细血管内皮细胞，而VEGF对大、小血管同内皮细胞有相同的刺激能力。
VEGF-B是一个23kD或34kD的多肽。23kD多肽不是糖基化的，可形成细胞表面相关的二硫化物键杂二聚体，当VEGF-B与VEGF产生于小细胞时，二者可形成杂二聚体。VEGF-B是人类上皮细胞的有丝分裂原，在人类组织，1.4kD的VEGF转录本的表达最丰富。在心脏、骨骼肌、胰腺和前列腺中均已测到。VEGF-B与VEGF在许多组织中共同起作用[14]。
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VEGF-C包含29kD和31kD的多肽。VEGF-C也可形成二聚体，在Northern杂交分析中，VEGF-mRNA在人类心脏、胎盘、肌肉、卵巢和小肠中已被测出，VEGF-C可刺激内皮细胞在胶原凝胶中迁移，暗示它是一个新的内皮调节因子，象VEGF一样，VEGF-C可与VEGFR-2(KDR)结合。另外，VEGF-C是VEGFR-4(Flt-4)的一个配体，该配体主要表达于淋巴管内皮细胞，最近对转基因小鼠的研究显示，VEGF-C的表达是与正常组织中淋巴管的发展相联系的[14，15]。
VEGF-D是VEGF家族中最新成员。VEGF-C和VEGF-D都有一个长的NH2-的扩展的C-残端，VEGF-D由C-fos诱导，并在发育中的幼儿肺中有强烈的表达。在成人首先在骨骼肌、心脏、肺和小肠中发现，VEGF-D是VEGFR-2和VEGFR-3的配体，并能刺激内皮细胞增生[16，17]。
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【VEGF与头颈肿瘤】实体肿瘤的和生长依赖于血管形成，血管形成的过程是由原有血管内皮细胞发展而来的，肿瘤通过分泌刺激内皮移行、增殖、蛋白水解活性和毛细血管形态形成的生长因子促进肿瘤生长，新形成的血管为肿瘤提供营养物质和氧气，处理代谢的废物并产生旁分泌刺激素，它能进一步促进肿瘤的增殖力和侵袭力，目前研究VEGF在胃癌、乳癌、直肠癌、卵巢癌、肿癌、肾癌、膀胱癌等恶性肿瘤中均有较高水平的表达，并与某些肿瘤转移、临床预后复发相关，已为众多研究者所共识，但在头颈肿瘤中的研究却存在着争议。
Dray[18]用免疫组化法研究了106例原发头颈肿瘤病人，并进行随访3～15年，发现VEGF与肿瘤转移，局部复发及生态率均无关系。Gleich[19]等通过分析微血管密度在T1期口腔癌病人中的表达，发现血管形成与肿瘤转移无关。而Benhart[20]等用原位杂交技术检测了16例口腔或喉的鳞癌病人，10例高度鳞状细胞发育异常的病人，19例正常，反应性和轻微不良鳞状粘膜，结果：在12/16的鳞状细胞癌，5/10的高度鳞状细胞发育异常病例中，有VEGF/VPF mRNA的强烈表达，在对照组没有一例是强烈表达VEGF/VPF mRNA的，而且5/9的鳞癌病例、3/6高度鳞状细胞发育异常病例，2/14正常、反应性或轻微异常鳞状上皮强烈表达VEGF/VPF受体的mRNA，结论：VEGF/VPF和它的受体表达在高度鳞状细胞发育异常组织和口腔、喉的侵袭性鳞癌中显著升高并在血管形成的损害中起重要作用。
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Salven[14]等用免疫组化技术研究了头颈鳞癌的VEGF表达，共研究了156例放疗和手术后放疗的病人随访至病人死亡或至少5年，在这些检测中，31%显示VEGF在癌细胞质中着色，一些肿瘤渗入的炎性细胞(包括血细胞和组织巨噬细胞)显示了高水平的VEGF表达。研究显示瘤细胞的VEGF表达与组织分级、TNM分期、肿瘤微血管计数和总的生存率无关，这些结果证实，在头颈鳞癌中被癌细胞表达的VEGF经常被肿瘤浸润的炎症细胞、临近正常的组织细胞所表达，该结果提示：血管形成因子不同于VEGF，可以提供一个正性血管形成调节信号，在头颈鳞癌中，癌细胞VEGF表达不是一个预后指标。
Eisma[21]等研究了63例原发头颈鳞癌病人，所有组织标本都经免疫组化进行VEGF的存在与定位研究，然而只有36例有足够样本的病例进行了ELISA定量检测。结果所有样本都有VEGF表达并位于癌细胞和微血管的内皮细胞，分化差的癌细胞分化好的着色重，着色部位发生在角质化的、低分化的肿瘤区域，对照样本仅有轻微的内皮细胞着色，用ELISA测定VEGF总蛋白均值为241±326pg(分布在2～1484pg/mg)对照组VEGF均值为13±11pg/mg(分布在1～78pg/mg)。表达很高水平VEGF的病人，倾向于有一个很高的疾病复发率(P≤0.048)和很短的疾病治愈期(P≤0.05)。结论：VEGF是与头颈鳞癌细胞和内皮细胞相关联的重要血管生成因子，它与头颈肿瘤的转移与预后有关。
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从目前的研究来看，VEGF在头颈鳞癌中的表达升高已基本共识，但VEGF与头颈肿瘤转移及预后尚存在较大争议。值得注意的是Dray和Gleich所研究的病人均为T1期早期病人，而在肿瘤形成早期并没有血管出现，这一时期肿瘤细胞产生的VEGF无作用的肿瘤血管，自然就不会有转移可言了，只有当肿瘤形成了自身血管系统，即进入血管期后，才会有VEGF作用下的新生血管形成与肿瘤转移。
【VEGF与抗肿瘤治疗】实体肿瘤的生长离不开持续和广泛的血管形成，抗肿瘤的新生血管和抗血管形成治疗是治疗实体肿瘤的有效方法。抗新生血管是从已存在的肿瘤血管为攻击靶，利用肿瘤组织中血管内皮细胞和正常组织中血管内皮细胞差异，直接损害已建成的肿瘤血管系统，导致肿瘤血管破坏、肿瘤坏死和萎缩，抗血管形成治疗则是限制和预防新生血管形成，它是以血管形成的各个阶段为攻击靶，如抑制血管形成因子的释放，中和刚释放的血管形成因子，阻断血管形成因子与血管内皮细胞的结合。动物试验模型已证实了抗VEGF抗体可阻断肿瘤的生长[4]。这一效应是由于抗体的抗血管形成活性阻断了肿瘤的血供而饿死肿瘤细胞。有人报道有限数量的肿瘤表达VEGF的能力可被抗VEGF治疗所阻断，这也就是说通过抗VEGF而减少了VEGF表达，从而抑制肿瘤新生血管形成，限制了肿瘤发展。然而认为仅用抗VEGF抗体就能治疗所有肿瘤是不全面的。Salven[14]等报告了一些肿瘤不表达任何已知的VEGFs，如：导管乳癌和胃肠腺癌，这些肿瘤中血管形成的刺激可能是由血管形成生长因子所提供的，而不是VEGF、VEGF-B、VEGF-C。因此推测可能还存在人们未知的VEGF相关分子可以促进这些疾病。对于VEGF及VEGF相关分子在各种肿瘤中的表达是不同的，因此对于肿瘤血管形成的有效阻断是使用抗VEGF和抗VEGF相关分子的抗体的混合剂或酪氨酸激酶阻滞剂。
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【展望】现在还不清楚VEGF相关分子是如何相互作用来影响肿瘤血管形成的，未来血管形成模型的实验研究将阐明VEGF和VEGF相关分子的潜在拮抗作用、协同作用和加强效应，对设计针对阻滞肿瘤血管发生的抗癌措施方面将是有价值的研究，并给肿瘤治疗带来更新的发展。
参考文献
1 Connoly DT et al.J Clin Invest 1989;84:1470～1478
2 Ferrara N et al.Endocr Rev,1997;18:4～25
3 Schlingermann RO et al.Bri J Ophtalmol, 1997;81:501～512
4 Poltorak Z et al.J Biol Chem,1992;272:7151～7158
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5 Houck KA et al.J Biol Chem,1992;267:26032～26037
6 Brogi E et al. J Clin Invest ,1996;97:469～476
7 Mandriota SJ et al.J Biol Chem,1996;271:11500～11505
8 Shalaby F et al.Nature,1995;376:62～66
9 Fong GH et al.Nature,1995;376:66～70
10 Maglione D et al.Ocogene,1993;8:925～931
11 Hauser S et al.Growth Factors,1993;9:259～268
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12 Cao Y et al.Biochem Biophys Res Commun,1997;235:493～498
13 Ziche M et al.Lab Invest,1997;76:517～531
14 Salven P et al.Am J Pathol,1998;153:103～108
15 Kaipanen A et al.Proc Natl Acad Sci USA.1995;92:3566～3570
16 Yamada Y et al.Genomics,1997;42:483～488
17 Achen M et al.Proc Natl Acad Sci USA,1998;95:548～553
18 Dray TG et al.Ann Otol Rhinol Laryngol,1995;104:724～729
19 Gleich LL et al.Head Neck,1996;18:343～346
20 Benhart BC et al.Lab Invest,1997;77:659～664
21 Eisma RJ et al.Am J Surg,1997;174:513～517, 百拇医药