冷冻外科治疗肢体恶性骨肿瘤
陶惠民 杨迪生 何荣新 叶招明 范顺武 黄宗坚
摘 要：目的：总结和评估液氮冷冻治疗肢体恶性骨肿瘤的价值。方法：对54例肢体恶性骨肿瘤采用瘤骨液氮浸泡法，杀灭恶性肿瘤细胞，保留骨的原来结构，采用内固定术，恢复患者肢体的完整结构和功能。结果：经过平均5年随访，本组病例按Enneking's肢体功能评价优良率68.5%；局部肿瘤复发率在11.1%，并发症为18.5%，关节退变为22.2%。肿瘤坏死率评价发现冷冻后肿瘤细胞完全坏死。结论：液氮瘤骨灭活法是肢体恶性骨肿瘤保肢术的有效方法。
关键词：骨肿瘤 冷冻外科 液氮
液氮冷冻治疗各种骨肿瘤已有30余年的历史，而系统用于治疗骨恶性肿瘤不多，我科从1983年开始，采用瘤骨液氮浸泡法，治疗原发性肢体骨恶性肿瘤54例，经平均5年随访，获得了良好的肿瘤局部控制效果，保留了肢体及其功能。
, http://www.100md.com
1 临床资料
本组54例，经术前活检病理证实，骨肉瘤42例，皮质旁骨肉瘤3例，软骨肉瘤5例，恶纤组1例，恶性骨巨细胞瘤1例，尤文氏瘤1例，纤维肉瘤1例。其中男33例，女21例，男女比例大约3∶2。年龄在13～74岁。部位分布：股骨下段35例、胫骨上段16例、肱骨上段3例。外科分期ⅡA3例、ⅡB51例，其中离断瘤骨14例、未离断30例。
化疗：其中活检证实的33例骨肉瘤术前均以阿霉素、顺铂、氨甲喋呤化疗3次，保肢术后常规化疗1年左右。另9例骨肉瘤和其余12例肿瘤病例未曾术前化疗。
手术方法：我们采用与冷冻灌注骨巨细胞术式完全不同的方式，即以骨肿瘤外科广泛切除术为原则，完全游离瘤骨端，距肿瘤边界约5～7cm处横断瘤骨，将连同肿瘤在内的瘤骨整块取出，在瘤骨上将肿瘤组织及周围软组织清除干净，保留必要的韧带及腱性组织放入容器中，倒入液氮，浸泡瘤骨至其完全冻结。或不锯断瘤骨，剥离瘤骨以上正常软组织及骨膜距肿瘤至少7cm以上，连同肿瘤在内的瘤骨套入灭菌的塑料袋内，袋口扎在距肿瘤5cm以上处，在袋上剪一出口，将肿瘤组织及骨周围软组织清除干净，保留必要的韧带及腱性组织，正常肢体软组织用干布类保护，以免冻伤，袋内倒入液氮完全浸泡瘤骨。让液氮自然汽化，监测骨表面及瘤腔的温度，如达到-60℃以下，一般不需要再次浸泡，否则尚需再次浸泡。冻结的瘤骨保持冷冻状态10min后，待冷冻完全融化，再次清除坏死组织后，经冲洗，用髓内钉或“L”形角钢板固定骨离断处或骨缺损薄弱处，再用骨水泥填充骨缺损，3例皮质旁骨肉瘤因骨结构完整，仅作内固定，回纳瘤骨，重建关节稳定。
, 百拇医药
术后常规使用CPM机功能锻炼。6个月以后扶拐下地活动。
2 结果
术后随访时间最长14年，最短1.5年，平均约5年。
2.1 肿瘤复发 本组病例复发6例，其中骨组织肿瘤复发2例，1例在未化疗组，另1例在化疗组。软组织复发主要邻近大血管神经处共4例，3例分布在未化疗组，1例分布在化疗组。肢体肿瘤复发率为11.1%。
2.2 关节功能评价 关节功能评价主要按照Enneking's评分系统。对保肢术后病人的关节功能评估如下：优：26例，良：10例，一般：10例，差：8例。优良率68.5%。
2.3 病理评价 对所有病例冷冻前后的肿瘤组织进行肿瘤细胞坏死率评估。术前未化疗组21例经过冷冻后，组织切片仅见纤维结缔组织及少量的骨样组织，基本未见到残留的肿瘤细胞。术前化疗组33例病人经过冷冻后，组织切片仅见纤维结缔组织及少量栓塞的血管，未见到残留的肿瘤细胞。
, 百拇医药
2.4 并发症以及处理 术中1例胫骨上端骨肉瘤因冷冻时，没有保护好皮肤及软组织，冻伤后，术后反复流液，继发感染后作截肢。2例在化疗期间，骨周围感染，创口流脓，1例清创无效作截肢，另1例经清创，创口灌洗后痊愈。1例术中股骨髁部冻裂，经内固定术后，骨不愈合，最后作特制全膝置换术。病理骨折5例，发生在6个月下地负重时，均为在体瘤骨灭活组，经重新内固定，取髂骨植骨后完全愈合。骨不连接1例发生在瘤骨离体灭活组，采用取髂骨植骨后愈合。X线片包括有不同程度关节狭窄，关节面吸收，共有12例，但其中5例并不影响关节功能，对关节面吸收，避免负重6个月以后，吸收停止，有再骨化现象。
3 讨论
Marcove[1]等1964年首次应用液氮冷冻治疗肺癌肱骨上端转移性肿瘤后，相继在各种骨肿瘤中使用，然而就恶性肿瘤治疗方面，仅限于中低度恶性肿瘤，至今报道不多[2，3]。我科于1983年起作为高度恶性骨肿瘤的保肢方法采用游离瘤骨液氮浸泡灭活法[4]，至今已54例，我们认为ⅡB期恶性骨肿瘤特别是高度恶性骨肿瘤往往形成软组织肿块，单用局部切刮液氮灌注冷冻达不到骨恶性肿瘤广泛切除要求，局部复发率较高，宜采用游离瘤骨液氮浸泡法。但是对于骨结构遭受严重破坏的，不宜采用该方法。
, 百拇医药
冷冻期间，细胞死亡早期是因为细胞内迅速形成冰结晶，使细胞膜破裂[5]。降温速率越快，细胞内结晶越大，细胞越容易死亡，我们采用瘤骨浸泡法，能达到快速降温的效果。一般认为，-30℃～-60℃的温度可以导致骨恶性细胞的死亡，我们在冷冻前，已将软组织及肿瘤组织清除，瘤骨内外可充分接触液氮，术中测温发现骨腔及骨表面的温度大大低于-60℃。其冷冻的范围也是足够的，实验及临床证实，冷冻可以造成冷冻边缘3.0cm以内的所有组织坏死[4，5]。从本组病例冷冻前后病理切片评价可以证实，化疗组与未化疗组肿瘤坏死率均在100%，由于化疗组肢体肿瘤周围软组织卫星病灶控制相对较好，术后软组织复发率相对较低。由于瘤骨充分接触液氮，不象切刮灌注冷冻法，存在冷冻盲区，而残留肿瘤细胞。由于冷冻较彻底，又没有肢体体温及骨髓腔内的血流，冷冻间期往往延续15min以上，才自然复温，一般认为冷冻间期为3～10min即有效[1，4]。待复温后，再次清除坏死组织时，我们可以发现冻融后骨组织，没有血液供应，可能原因是骨营养血管栓塞，这除了导致营养肿瘤细胞血运障碍外，还会导致瘤骨成为死骨。
, 百拇医药
现有的人工假体价格昂贵，且远期可出现松动及折断等。异体半关节移植有50%左右的并发症，还需要国际标准的骨库及严格的供体要求保证，作为发展中国家来说瘤骨液氮灭活回植是肢体恶性骨肿瘤修复骨缺损较为实用和有效的方法之一。通过液氮浸泡冷冻，导致肿瘤细胞坏死，保留相应骨架结构，经过坚强的内固定，然后用骨水泥填充瘤腔，可以接近正常骨的机械强度，恢复病人的肢体功能。从随访的病例看，经Enneking's功能评分优良率达到68.5%，从情感接受方面看，患者普遍容易接收自体骨回植。存在的主要问题是关节稳定性差，切除较多肌肉组织，肢体力量较差，但这并不影响日常行走功能。
瘤骨灭活还有采用95%酒精，高温高压或微波热处理等，其局部复发率小于15%，本组病例的肿瘤复发率在11.1%，与其它灭活成功率基本相似，进一步分析病例发现，其中5例分布在未化疗组，1例分布在术前化疗组。经再次截肢术后，检查标本发现2例复发位于骨组织，4例发生在软组织的大血管神经处，这4例的瘤骨组织再次病理检查证实未发现有成活的肿瘤细胞残留，因此，我们认为肿瘤复发主要是肿瘤边缘切除范围不够，且没有进行正规的术前化疗，骨组织肿瘤复发仅为3.7%，故冷冻杀灭恶性骨肿瘤细胞是比较确切的。
, 百拇医药
本组有10例术后并发症，发生率18.5%。12例存在不同程度的关节退变。从皮肤冻伤及深部感染病例来看，主要是瘤骨冷冻后成为死骨，如果没有良好的软组织覆盖，瘤骨周围的组织反应液积聚就会从创口薄弱处流出，继发感染。深部感染病例也可以再次清创、灌洗，一期缝合，可完全愈合。5例6个月～1年半左右出现病理骨折，均发生于钢板固定病例，除了瘤骨本身为一段死骨外，特别在体瘤骨灭活时，因冷传导，正常骨组织坏死，且在该期间，正常血管进入死骨，导致瘤骨吸收疏松，使骨强度减低，钢板螺钉松动，引起骨折，病理骨折后可再次植骨内固定或进行复合假体移植。作者认为这些病例宜使用髓内钉固定。从皮肤和软组织冻伤及术后并发症看，我们主张离体瘤骨灭活。许多病人术后出现关节退变，主要是与关节软骨坏死有关，大多病人关节间隙狭窄，但并不影响行走功能。
△本课题为浙江省卫生厅基金资助项目
作者简介：陶惠民(1963-)，男，浙江杭州人，副主任医师，医学博士在读。电话：(0571)7077272-2402(办) 7912513(宅)
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作者单位：陶惠民(浙江医科大学附属第二医院骨科，杭州 310009)
杨迪生(浙江医科大学附属第二医院骨科，杭州 310009)
何荣新(浙江医科大学附属第二医院骨科，杭州 310009)
叶招明(浙江医科大学附属第二医院骨科，杭州 310009)
范顺武(浙江医科大学附属第二医院骨科，杭州 310009)
黄宗坚(浙江医科大学附属第二医院骨科，杭州 310009)
参考文献：
[1]Marcove RC.A 17 year review of crgosurgery in the treatment of bone tumors[J].Clin Orthop,1982,163:231～4.
, 百拇医药
[2]Malaner MM,Dunhan W.Cryosurgery and acrylic cementation as surgical aduncts in the treatment of aggressive benign bone tumors.Analysis of 25 patients below the age of 21[J].Clin Orthop,1991,262:42～57.
[3]A boulafia AJ,Posenbaum DH,Sicard Rosenbaum L,et al.Treatment of large subchondral tumors of the knee with cryosurgery and composite reconstruction[J].Clin Orthop,1994,307:189～99.
[4]夏贤良，杨迪生，斯永乐，等.冷冻治疗骨肿瘤[J].中华骨科杂志，1986，6：209～12.
[5]金冶宁，王之章，李春林，等.正常骨与 软骨的冻蚀范围及其致死临界温度的实验研究[J].中国医科大学学报，1995，24：41～44., http://www.100md.com
摘 要：目的：总结和评估液氮冷冻治疗肢体恶性骨肿瘤的价值。方法：对54例肢体恶性骨肿瘤采用瘤骨液氮浸泡法，杀灭恶性肿瘤细胞，保留骨的原来结构，采用内固定术，恢复患者肢体的完整结构和功能。结果：经过平均5年随访，本组病例按Enneking's肢体功能评价优良率68.5%；局部肿瘤复发率在11.1%，并发症为18.5%，关节退变为22.2%。肿瘤坏死率评价发现冷冻后肿瘤细胞完全坏死。结论：液氮瘤骨灭活法是肢体恶性骨肿瘤保肢术的有效方法。
关键词：骨肿瘤 冷冻外科 液氮
液氮冷冻治疗各种骨肿瘤已有30余年的历史，而系统用于治疗骨恶性肿瘤不多，我科从1983年开始，采用瘤骨液氮浸泡法，治疗原发性肢体骨恶性肿瘤54例，经平均5年随访，获得了良好的肿瘤局部控制效果，保留了肢体及其功能。
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1 临床资料
本组54例，经术前活检病理证实，骨肉瘤42例，皮质旁骨肉瘤3例，软骨肉瘤5例，恶纤组1例，恶性骨巨细胞瘤1例，尤文氏瘤1例，纤维肉瘤1例。其中男33例，女21例，男女比例大约3∶2。年龄在13～74岁。部位分布：股骨下段35例、胫骨上段16例、肱骨上段3例。外科分期ⅡA3例、ⅡB51例，其中离断瘤骨14例、未离断30例。
化疗：其中活检证实的33例骨肉瘤术前均以阿霉素、顺铂、氨甲喋呤化疗3次，保肢术后常规化疗1年左右。另9例骨肉瘤和其余12例肿瘤病例未曾术前化疗。
手术方法：我们采用与冷冻灌注骨巨细胞术式完全不同的方式，即以骨肿瘤外科广泛切除术为原则，完全游离瘤骨端，距肿瘤边界约5～7cm处横断瘤骨，将连同肿瘤在内的瘤骨整块取出，在瘤骨上将肿瘤组织及周围软组织清除干净，保留必要的韧带及腱性组织放入容器中，倒入液氮，浸泡瘤骨至其完全冻结。或不锯断瘤骨，剥离瘤骨以上正常软组织及骨膜距肿瘤至少7cm以上，连同肿瘤在内的瘤骨套入灭菌的塑料袋内，袋口扎在距肿瘤5cm以上处，在袋上剪一出口，将肿瘤组织及骨周围软组织清除干净，保留必要的韧带及腱性组织，正常肢体软组织用干布类保护，以免冻伤，袋内倒入液氮完全浸泡瘤骨。让液氮自然汽化，监测骨表面及瘤腔的温度，如达到-60℃以下，一般不需要再次浸泡，否则尚需再次浸泡。冻结的瘤骨保持冷冻状态10min后，待冷冻完全融化，再次清除坏死组织后，经冲洗，用髓内钉或“L”形角钢板固定骨离断处或骨缺损薄弱处，再用骨水泥填充骨缺损，3例皮质旁骨肉瘤因骨结构完整，仅作内固定，回纳瘤骨，重建关节稳定。
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术后常规使用CPM机功能锻炼。6个月以后扶拐下地活动。
2 结果
术后随访时间最长14年，最短1.5年，平均约5年。
2.1 肿瘤复发 本组病例复发6例，其中骨组织肿瘤复发2例，1例在未化疗组，另1例在化疗组。软组织复发主要邻近大血管神经处共4例，3例分布在未化疗组，1例分布在化疗组。肢体肿瘤复发率为11.1%。
2.2 关节功能评价 关节功能评价主要按照Enneking's评分系统。对保肢术后病人的关节功能评估如下：优：26例，良：10例，一般：10例，差：8例。优良率68.5%。
2.3 病理评价 对所有病例冷冻前后的肿瘤组织进行肿瘤细胞坏死率评估。术前未化疗组21例经过冷冻后，组织切片仅见纤维结缔组织及少量的骨样组织，基本未见到残留的肿瘤细胞。术前化疗组33例病人经过冷冻后，组织切片仅见纤维结缔组织及少量栓塞的血管，未见到残留的肿瘤细胞。
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2.4 并发症以及处理 术中1例胫骨上端骨肉瘤因冷冻时，没有保护好皮肤及软组织，冻伤后，术后反复流液，继发感染后作截肢。2例在化疗期间，骨周围感染，创口流脓，1例清创无效作截肢，另1例经清创，创口灌洗后痊愈。1例术中股骨髁部冻裂，经内固定术后，骨不愈合，最后作特制全膝置换术。病理骨折5例，发生在6个月下地负重时，均为在体瘤骨灭活组，经重新内固定，取髂骨植骨后完全愈合。骨不连接1例发生在瘤骨离体灭活组，采用取髂骨植骨后愈合。X线片包括有不同程度关节狭窄，关节面吸收，共有12例，但其中5例并不影响关节功能，对关节面吸收，避免负重6个月以后，吸收停止，有再骨化现象。
3 讨论
Marcove[1]等1964年首次应用液氮冷冻治疗肺癌肱骨上端转移性肿瘤后，相继在各种骨肿瘤中使用，然而就恶性肿瘤治疗方面，仅限于中低度恶性肿瘤，至今报道不多[2，3]。我科于1983年起作为高度恶性骨肿瘤的保肢方法采用游离瘤骨液氮浸泡灭活法[4]，至今已54例，我们认为ⅡB期恶性骨肿瘤特别是高度恶性骨肿瘤往往形成软组织肿块，单用局部切刮液氮灌注冷冻达不到骨恶性肿瘤广泛切除要求，局部复发率较高，宜采用游离瘤骨液氮浸泡法。但是对于骨结构遭受严重破坏的，不宜采用该方法。
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冷冻期间，细胞死亡早期是因为细胞内迅速形成冰结晶，使细胞膜破裂[5]。降温速率越快，细胞内结晶越大，细胞越容易死亡，我们采用瘤骨浸泡法，能达到快速降温的效果。一般认为，-30℃～-60℃的温度可以导致骨恶性细胞的死亡，我们在冷冻前，已将软组织及肿瘤组织清除，瘤骨内外可充分接触液氮，术中测温发现骨腔及骨表面的温度大大低于-60℃。其冷冻的范围也是足够的，实验及临床证实，冷冻可以造成冷冻边缘3.0cm以内的所有组织坏死[4，5]。从本组病例冷冻前后病理切片评价可以证实，化疗组与未化疗组肿瘤坏死率均在100%，由于化疗组肢体肿瘤周围软组织卫星病灶控制相对较好，术后软组织复发率相对较低。由于瘤骨充分接触液氮，不象切刮灌注冷冻法，存在冷冻盲区，而残留肿瘤细胞。由于冷冻较彻底，又没有肢体体温及骨髓腔内的血流，冷冻间期往往延续15min以上，才自然复温，一般认为冷冻间期为3～10min即有效[1，4]。待复温后，再次清除坏死组织时，我们可以发现冻融后骨组织，没有血液供应，可能原因是骨营养血管栓塞，这除了导致营养肿瘤细胞血运障碍外，还会导致瘤骨成为死骨。
, 百拇医药
现有的人工假体价格昂贵，且远期可出现松动及折断等。异体半关节移植有50%左右的并发症，还需要国际标准的骨库及严格的供体要求保证，作为发展中国家来说瘤骨液氮灭活回植是肢体恶性骨肿瘤修复骨缺损较为实用和有效的方法之一。通过液氮浸泡冷冻，导致肿瘤细胞坏死，保留相应骨架结构，经过坚强的内固定，然后用骨水泥填充瘤腔，可以接近正常骨的机械强度，恢复病人的肢体功能。从随访的病例看，经Enneking's功能评分优良率达到68.5%，从情感接受方面看，患者普遍容易接收自体骨回植。存在的主要问题是关节稳定性差，切除较多肌肉组织，肢体力量较差，但这并不影响日常行走功能。
瘤骨灭活还有采用95%酒精，高温高压或微波热处理等，其局部复发率小于15%，本组病例的肿瘤复发率在11.1%，与其它灭活成功率基本相似，进一步分析病例发现，其中5例分布在未化疗组，1例分布在术前化疗组。经再次截肢术后，检查标本发现2例复发位于骨组织，4例发生在软组织的大血管神经处，这4例的瘤骨组织再次病理检查证实未发现有成活的肿瘤细胞残留，因此，我们认为肿瘤复发主要是肿瘤边缘切除范围不够，且没有进行正规的术前化疗，骨组织肿瘤复发仅为3.7%，故冷冻杀灭恶性骨肿瘤细胞是比较确切的。
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本组有10例术后并发症，发生率18.5%。12例存在不同程度的关节退变。从皮肤冻伤及深部感染病例来看，主要是瘤骨冷冻后成为死骨，如果没有良好的软组织覆盖，瘤骨周围的组织反应液积聚就会从创口薄弱处流出，继发感染。深部感染病例也可以再次清创、灌洗，一期缝合，可完全愈合。5例6个月～1年半左右出现病理骨折，均发生于钢板固定病例，除了瘤骨本身为一段死骨外，特别在体瘤骨灭活时，因冷传导，正常骨组织坏死，且在该期间，正常血管进入死骨，导致瘤骨吸收疏松，使骨强度减低，钢板螺钉松动，引起骨折，病理骨折后可再次植骨内固定或进行复合假体移植。作者认为这些病例宜使用髓内钉固定。从皮肤和软组织冻伤及术后并发症看，我们主张离体瘤骨灭活。许多病人术后出现关节退变，主要是与关节软骨坏死有关，大多病人关节间隙狭窄，但并不影响行走功能。
△本课题为浙江省卫生厅基金资助项目
作者简介：陶惠民(1963-)，男，浙江杭州人，副主任医师，医学博士在读。电话：(0571)7077272-2402(办) 7912513(宅)
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作者单位：陶惠民(浙江医科大学附属第二医院骨科，杭州 310009)
杨迪生(浙江医科大学附属第二医院骨科，杭州 310009)
何荣新(浙江医科大学附属第二医院骨科，杭州 310009)
叶招明(浙江医科大学附属第二医院骨科，杭州 310009)
范顺武(浙江医科大学附属第二医院骨科，杭州 310009)
黄宗坚(浙江医科大学附属第二医院骨科，杭州 310009)
参考文献：
[1]Marcove RC.A 17 year review of crgosurgery in the treatment of bone tumors[J].Clin Orthop,1982,163:231～4.
, 百拇医药
[2]Malaner MM,Dunhan W.Cryosurgery and acrylic cementation as surgical aduncts in the treatment of aggressive benign bone tumors.Analysis of 25 patients below the age of 21[J].Clin Orthop,1991,262:42～57.
[3]A boulafia AJ,Posenbaum DH,Sicard Rosenbaum L,et al.Treatment of large subchondral tumors of the knee with cryosurgery and composite reconstruction[J].Clin Orthop,1994,307:189～99.
[4]夏贤良，杨迪生，斯永乐，等.冷冻治疗骨肿瘤[J].中华骨科杂志，1986，6：209～12.
[5]金冶宁，王之章，李春林，等.正常骨与 软骨的冻蚀范围及其致死临界温度的实验研究[J].中国医科大学学报，1995，24：41～44., http://www.100md.com