大剂量静脉滴注免疫球蛋白治疗系统性红斑狼疮继发血小板减少
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中国医科学院学报 2000年第22卷第1期
张烜 董怡 唐福林 张奉春 李鸿斌
摘 要：目的 观察大剂量静脉滴注免疫球蛋白(IvIg)在治疗系统性红斑狼疮(SLE)继发血小板减少中的作 用。方法 采用分组对照研究，对比不同治疗方案对SLE继发血小板减少的疗效：对照组口服1 mg/(kg.d)强的松+静脉滴注0.8～1.0 g/3～4周环磷酰胺，其余3组除给予相同剂量的强的松和环 磷酰胺外，分别给予连续3 d的IvIg(20 g/d)、甲基强的松龙(MP)冲击及IvIg+MP冲击。 结果 IvIg、MP冲击、IvIg+MP冲击联用组血小板达高峰时间分别为(6.2±4.4)、(7.3±4.9) 、(3.8±2.4) d，均较对照组(31.0±17.8) d明显缩短(P<0.01)；IvIg+MP冲击 联 用组血小板达高峰时间亦显著低于单纯MP冲击组(P<0.05)。IvIg、MP冲击、IvIg+MP 冲击3组血小板计数峰值分别为175.1±89.2、126.8±107.4及128.4±78.6(×109/ L)，均显著高于对照组的97.1±61.3(×109/L)(P<0.05)。结论 IvIg对SLE继发血小板减少有显著疗效，且与MP冲击联用有协同治疗作用。
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关键词：系统性红斑狼疮 免疫球蛋白 甲基强的松龙 血小板减少
近年来大剂量静脉滴注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IvIg)已成为某些免疫性疾病，如特发性血小板减少性紫癜、格林巴利综合征、川崎病等的重要治疗手段之一[1～4]。对于系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)继发血小板减少，尽管有一些采用IvIg治疗有效的报道[4～8]，但多系个案报道。本实验采用分组对照研究方法，评价IvIg在SLE继发血小板减少中的疗效。
资料和方法
对象 38例本院住院患者，均符合1982年美国风湿病学会(ARA)修订的SLE分类标准，其中男性3例，女性35例；年龄(32.7±11.5)岁。
SLE活动性评估 采用SLEDAI(SLE disease activity index)[9]。
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药品及给药方法 冻干低pH(4.0)静脉滴注免疫球蛋白制剂(IvIg)由卫生部成都生物制品研究所提供(商品名蓉生静丙)。先用注射用水溶解冻干制剂，再以5%葡萄糖溶液将其稀释至3%，始以0.2 ml/min静脉滴注，10min内若无不良反应，逐渐加快滴速，全量于1～2h滴完。
分组 病例分为4组，各组治疗前口服强的松量均<0.5 mg/(kg.d)。(1) 对照组：12例，口服1 mg/(kg.d)强的松+静脉滴注0.8～1.0 g/3～4周环磷酰胺;(2) IvIg组：9例，静脉滴注Iv Ig 20 g/d，连续3 d；(3) 甲基强的松龙(MP)冲击组：9例，静脉滴注MP 1 g/d，连续3 d； (4) IvIg+MP冲击组：8例，静脉滴注MP及IvIg，其剂量、疗程分别与IvIg组及MP冲击组相同 。后3组均给予与对照组相同剂量的强的松和环磷酰胺维持。
各组患者治疗前临床表现 见表1。
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表 1 各组患者治疗前临床表现
Table 1 Clinical manifestations of each group before ther apy
Therapeutic
regimens
No.of cases
Lupus nephritis
CNS involvement
Serositis
Malar rash
Arthritis
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Fever
Control (n=12)
9
5
3
5
6
5
IvIg (n=9)
7
3
2
2
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4
5
Bolus MP (n=9)
5
4
3
4
4
6
IvIg+bolus MP (n=8)
6
3
2
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2
3
4
P value
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
Control:oral prednisone+intravenous cyclophosphamide;MP:methylprednisolo ne;CNS:central nervous system
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统计学处理 采用SPSS统计软件进行方差分析、q检验、χ2检验及析因分析。
结果
不同治疗方案对SLE继发血小板减少的疗效 患者年龄、性 别之比例、病程、疾病活动度在 各组间的差异均无显著意义(P>0.05)。尽管治疗有效率4组间差异无显著意义(P>0. 05 )，但血小板达高峰时间IvIg、MP冲击、IvIg+MP冲击组均较对照组明显缩短，差异有极 显著意义(P<0.01)，且IvIg+MP冲击组亦较MP冲击组明显缩短(P<0.05)。血 小板计数升高水平IvIg、MP冲击、IvIg+MP冲击组均显著高于对照组(P<0.05)(表2)。
IvIg副作用 17例应用IvIg的患者中，1例出现一过性 肾功能不全，该例系狼疮性肾炎肾病综合征， 连续应用IvIg(20 g/d)3 d，第4天患者出现一过性肾功能 不全(血肌酐最高达274 μmol/L，血尿素氮达22.85 mmol/L)，10 d后恢复正常。
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表 2 不同治疗方案对SLE继发血小板减少的疗效
Table 2 The effects of different therapeutic regimens in treati ng SLE-associated thrombocytopenia
Therapeutic
regimens
PC before
therapy(×109/L)
Peak of PC
(×109/ L)
Time to reach the peak
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of PC (d)
Effective
rate (%)
Control (n=12)
60.0±13.1
97.1±61.3
31.0±17.8
75.0
IvIg (n=9)
38.6±26.2
175.1±89.2*
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6.2±4.4**
88.9
Bolus MP (n=9)
43.3±38.1
126.8±107.4*
7.3±4.9**
77.8
IvIg+bolus MP (n=8)
31.3±28.7
128.4±78.6*
, http://www.100md.com 3.8±2.4**#
100.0
* P<0.05,** P<0.01 compared with control;# P<0.05 compared with bolus MP;PC:platelet count;MP:methylprednisolone;
Effective rate:number of cases with PC elevation>50% within 4 weeks 讨论
目前临床应用IvIg治疗SLE继发血小板减少的报告越来越多[2～7]，但多系个例报道。本研究采用不同治疗方案，进行分组比较，结果显示IvIg对SLE继发血小板减少治疗有效率为88.9%，对照组治疗有效率为75.0%，但前者不仅血小板高峰值高于后者，而且血小板达高峰值时间也比对照组明显缩短。提示IvIg治疗可以有效地缩短因低血小板血症引起脏器出血的危险期，这对于有出血倾向的患者尤为重要。此外，IvIg与MP冲击联合应用较单纯MP冲击，血小板达高峰值时间也明显缩短(表2)，提示两者有协同作用。
, 百拇医药
IvIg在治疗SLE继发血小板减少中的具体作用尚不清楚，其机制可能包括[4，8]：(1)抑制巨噬细胞及B细胞Fc受体，抑制B细胞合成自身抗体；(2)竞争性抑制自身抗体与靶抗原结合，减少Fc受体介导的单核吞噬系统对血小板的破坏；(3)通过独特型-抗独特型反应，调节体液免疫功能；(4)细胞免疫调节，增加T抑制细胞活性，调节CD4+T细胞与CD8+T细胞的比值，抑制白细胞介素-1生成。
IvIg副作用较少，偶有寒战、发热、低血压、急性荨麻疹及一过性肾功能不全。本研究17例应用IvIg的患者中，1例出现一过性肾功能不全，但很快即恢复正常。肾功能一过性下降的原因可能与新形成的免疫复合物对肾小球的损伤有关，也可能与血液粘滞度增加对肾小管的损伤有关[8]。其发生率虽然较低，但在SLE肾损害患者应用IvIg过程中应注意及时调整剂量。
SLE继发血小板减少严重者可引起重要脏器出血，危及患者生命。因此，应尽可能采取积极有效措施，提高血小板数值，尽快缩短出血危险期。以往治疗的主要手段是给予糖皮质激素加免疫抑制剂，但部分患者应用常规剂量激素，甚至MP冲击无效或效果不佳，且药物副作用较多，尤其易继发感染。本研究表明IvIg对治疗SLE继发血小板减少有显著疗效，且与MP冲击联合应用有协同作用。但由于IvIg费用昂贵，因此应该严格掌握使用指征，且其最佳剂量及疗程尚需摸索。目前不建议作为首选治疗，主要适用于SLE严重血小板减少伴出血倾向患者，亦可与MP冲击联合应用。
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作者简介：张烜 Corresponding author Tel:01065295041,Fax:010-65124875,E-mail:zhangxuan@csc.pumch.ac.cn
作者单位：张烜(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院风湿免疫内科，北京 100730)
董怡(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院风湿免疫内科，北京 100730)
唐福林(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院风湿免疫内科，北京 100730)
张奉春(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院风湿免疫内科，北京 100730)
李鸿斌(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院风湿免疫内科，北京 100730)
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参考文献：
[1] Imbach P,Apuzzo V,Hire A,et al.High-dose intravenous gam maglobulins for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood.Cancer,1981,47: 1228-1231
[2] Aster RH.The immunologic thrombocytopenia.In:Kunicki TJ,George E,eds.Platelet immunology.Philadelphia:Lippincott,1989.337-345
[3] Dwyer JM.Manipulating the immune system diseases with immunoglobu lins.N Engl J Med,1992,326:107-163
, 百拇医药
[4] De Vita S,Ferraccioli GF,Dipoi E,et al.High dose intravenous immu noglobulins therapy for rheumatic disease:clinic relevance and personal experien ce.Clin Exp Rheum,1996,14:84-92
[5] Maier WP,Gordon DS,Howard RF,et al.Intravenous immunoglobulin s th erapy in systemic lupus erythematosus-associated thrombocytopenia.Athritis Rhe -um,1990,33:1233-1239
[6] Borg EJ,Kallenderg CG.Treatment of severe thrombocytopenia in sys temi c lupus erythematosus with intravenous gammaglobulins.Ann Rheum Dis,1992,51:114 9-1151
, http://www.100md.com
[7] Winder A,Molad Y,Ostfeid I,et al.Treatment of systemic lupus eryt hematosus by prolonged administration of high dose intravenous immunoglobulins.J Rheumatol,1993,20:495-498
[8] Schroeder JO,Zeuner RA,Euler HH,et al.High dose intravenous i mmun oglobulin in systemic lupus erythematosus:clinical and serological results of a pilot study.J Rheumatol,1996,23:71-75
[9] Gladman DD.Prognosis and treatment of systemic lupus erythematosu s.Curr Opion Rheumatol,1995,7:402-408, http://www.100md.com
摘 要：目的 观察大剂量静脉滴注免疫球蛋白(IvIg)在治疗系统性红斑狼疮(SLE)继发血小板减少中的作 用。方法 采用分组对照研究，对比不同治疗方案对SLE继发血小板减少的疗效：对照组口服1 mg/(kg.d)强的松+静脉滴注0.8～1.0 g/3～4周环磷酰胺，其余3组除给予相同剂量的强的松和环 磷酰胺外，分别给予连续3 d的IvIg(20 g/d)、甲基强的松龙(MP)冲击及IvIg+MP冲击。 结果 IvIg、MP冲击、IvIg+MP冲击联用组血小板达高峰时间分别为(6.2±4.4)、(7.3±4.9) 、(3.8±2.4) d，均较对照组(31.0±17.8) d明显缩短(P<0.01)；IvIg+MP冲击 联 用组血小板达高峰时间亦显著低于单纯MP冲击组(P<0.05)。IvIg、MP冲击、IvIg+MP 冲击3组血小板计数峰值分别为175.1±89.2、126.8±107.4及128.4±78.6(×109/ L)，均显著高于对照组的97.1±61.3(×109/L)(P<0.05)。结论 IvIg对SLE继发血小板减少有显著疗效，且与MP冲击联用有协同治疗作用。
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关键词：系统性红斑狼疮 免疫球蛋白 甲基强的松龙 血小板减少
近年来大剂量静脉滴注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IvIg)已成为某些免疫性疾病，如特发性血小板减少性紫癜、格林巴利综合征、川崎病等的重要治疗手段之一[1～4]。对于系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)继发血小板减少，尽管有一些采用IvIg治疗有效的报道[4～8]，但多系个案报道。本实验采用分组对照研究方法，评价IvIg在SLE继发血小板减少中的疗效。
资料和方法
对象 38例本院住院患者，均符合1982年美国风湿病学会(ARA)修订的SLE分类标准，其中男性3例，女性35例；年龄(32.7±11.5)岁。
SLE活动性评估 采用SLEDAI(SLE disease activity index)[9]。
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药品及给药方法 冻干低pH(4.0)静脉滴注免疫球蛋白制剂(IvIg)由卫生部成都生物制品研究所提供(商品名蓉生静丙)。先用注射用水溶解冻干制剂，再以5%葡萄糖溶液将其稀释至3%，始以0.2 ml/min静脉滴注，10min内若无不良反应，逐渐加快滴速，全量于1～2h滴完。
分组 病例分为4组，各组治疗前口服强的松量均<0.5 mg/(kg.d)。(1) 对照组：12例，口服1 mg/(kg.d)强的松+静脉滴注0.8～1.0 g/3～4周环磷酰胺;(2) IvIg组：9例，静脉滴注Iv Ig 20 g/d，连续3 d；(3) 甲基强的松龙(MP)冲击组：9例，静脉滴注MP 1 g/d，连续3 d； (4) IvIg+MP冲击组：8例，静脉滴注MP及IvIg，其剂量、疗程分别与IvIg组及MP冲击组相同 。后3组均给予与对照组相同剂量的强的松和环磷酰胺维持。
各组患者治疗前临床表现 见表1。
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表 1 各组患者治疗前临床表现
Table 1 Clinical manifestations of each group before ther apy
Therapeutic
regimens
No.of cases
Lupus nephritis
CNS involvement
Serositis
Malar rash
Arthritis
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Fever
Control (n=12)
9
5
3
5
6
5
IvIg (n=9)
7
3
2
2
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4
5
Bolus MP (n=9)
5
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3
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IvIg+bolus MP (n=8)
6
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P value
>0.05
>0.05
>0.05
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Control:oral prednisone+intravenous cyclophosphamide;MP:methylprednisolo ne;CNS:central nervous system
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统计学处理 采用SPSS统计软件进行方差分析、q检验、χ2检验及析因分析。
结果
不同治疗方案对SLE继发血小板减少的疗效 患者年龄、性 别之比例、病程、疾病活动度在 各组间的差异均无显著意义(P>0.05)。尽管治疗有效率4组间差异无显著意义(P>0. 05 )，但血小板达高峰时间IvIg、MP冲击、IvIg+MP冲击组均较对照组明显缩短，差异有极 显著意义(P<0.01)，且IvIg+MP冲击组亦较MP冲击组明显缩短(P<0.05)。血 小板计数升高水平IvIg、MP冲击、IvIg+MP冲击组均显著高于对照组(P<0.05)(表2)。
IvIg副作用 17例应用IvIg的患者中，1例出现一过性 肾功能不全，该例系狼疮性肾炎肾病综合征， 连续应用IvIg(20 g/d)3 d，第4天患者出现一过性肾功能 不全(血肌酐最高达274 μmol/L，血尿素氮达22.85 mmol/L)，10 d后恢复正常。
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表 2 不同治疗方案对SLE继发血小板减少的疗效
Table 2 The effects of different therapeutic regimens in treati ng SLE-associated thrombocytopenia
Therapeutic
regimens
PC before
therapy(×109/L)
Peak of PC
(×109/ L)
Time to reach the peak
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of PC (d)
Effective
rate (%)
Control (n=12)
60.0±13.1
97.1±61.3
31.0±17.8
75.0
IvIg (n=9)
38.6±26.2
175.1±89.2*
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6.2±4.4**
88.9
Bolus MP (n=9)
43.3±38.1
126.8±107.4*
7.3±4.9**
77.8
IvIg+bolus MP (n=8)
31.3±28.7
128.4±78.6*
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100.0
* P<0.05,** P<0.01 compared with control;# P<0.05 compared with bolus MP;PC:platelet count;MP:methylprednisolone;
Effective rate:number of cases with PC elevation>50% within 4 weeks 讨论
目前临床应用IvIg治疗SLE继发血小板减少的报告越来越多[2～7]，但多系个例报道。本研究采用不同治疗方案，进行分组比较，结果显示IvIg对SLE继发血小板减少治疗有效率为88.9%，对照组治疗有效率为75.0%，但前者不仅血小板高峰值高于后者，而且血小板达高峰值时间也比对照组明显缩短。提示IvIg治疗可以有效地缩短因低血小板血症引起脏器出血的危险期，这对于有出血倾向的患者尤为重要。此外，IvIg与MP冲击联合应用较单纯MP冲击，血小板达高峰值时间也明显缩短(表2)，提示两者有协同作用。
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IvIg在治疗SLE继发血小板减少中的具体作用尚不清楚，其机制可能包括[4，8]：(1)抑制巨噬细胞及B细胞Fc受体，抑制B细胞合成自身抗体；(2)竞争性抑制自身抗体与靶抗原结合，减少Fc受体介导的单核吞噬系统对血小板的破坏；(3)通过独特型-抗独特型反应，调节体液免疫功能；(4)细胞免疫调节，增加T抑制细胞活性，调节CD4+T细胞与CD8+T细胞的比值，抑制白细胞介素-1生成。
IvIg副作用较少，偶有寒战、发热、低血压、急性荨麻疹及一过性肾功能不全。本研究17例应用IvIg的患者中，1例出现一过性肾功能不全，但很快即恢复正常。肾功能一过性下降的原因可能与新形成的免疫复合物对肾小球的损伤有关，也可能与血液粘滞度增加对肾小管的损伤有关[8]。其发生率虽然较低，但在SLE肾损害患者应用IvIg过程中应注意及时调整剂量。
SLE继发血小板减少严重者可引起重要脏器出血，危及患者生命。因此，应尽可能采取积极有效措施，提高血小板数值，尽快缩短出血危险期。以往治疗的主要手段是给予糖皮质激素加免疫抑制剂，但部分患者应用常规剂量激素，甚至MP冲击无效或效果不佳，且药物副作用较多，尤其易继发感染。本研究表明IvIg对治疗SLE继发血小板减少有显著疗效，且与MP冲击联合应用有协同作用。但由于IvIg费用昂贵，因此应该严格掌握使用指征，且其最佳剂量及疗程尚需摸索。目前不建议作为首选治疗，主要适用于SLE严重血小板减少伴出血倾向患者，亦可与MP冲击联合应用。
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作者简介：张烜 Corresponding author Tel:01065295041,Fax:010-65124875,E-mail:zhangxuan@csc.pumch.ac.cn
作者单位：张烜(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院风湿免疫内科，北京 100730)
董怡(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院风湿免疫内科，北京 100730)
唐福林(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院风湿免疫内科，北京 100730)
张奉春(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院风湿免疫内科，北京 100730)
李鸿斌(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院风湿免疫内科，北京 100730)
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参考文献：
[1] Imbach P,Apuzzo V,Hire A,et al.High-dose intravenous gam maglobulins for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood.Cancer,1981,47: 1228-1231
[2] Aster RH.The immunologic thrombocytopenia.In:Kunicki TJ,George E,eds.Platelet immunology.Philadelphia:Lippincott,1989.337-345
[3] Dwyer JM.Manipulating the immune system diseases with immunoglobu lins.N Engl J Med,1992,326:107-163
, 百拇医药
[4] De Vita S,Ferraccioli GF,Dipoi E,et al.High dose intravenous immu noglobulins therapy for rheumatic disease:clinic relevance and personal experien ce.Clin Exp Rheum,1996,14:84-92
[5] Maier WP,Gordon DS,Howard RF,et al.Intravenous immunoglobulin s th erapy in systemic lupus erythematosus-associated thrombocytopenia.Athritis Rhe -um,1990,33:1233-1239
[6] Borg EJ,Kallenderg CG.Treatment of severe thrombocytopenia in sys temi c lupus erythematosus with intravenous gammaglobulins.Ann Rheum Dis,1992,51:114 9-1151
, http://www.100md.com
[7] Winder A,Molad Y,Ostfeid I,et al.Treatment of systemic lupus eryt hematosus by prolonged administration of high dose intravenous immunoglobulins.J Rheumatol,1993,20:495-498
[8] Schroeder JO,Zeuner RA,Euler HH,et al.High dose intravenous i mmun oglobulin in systemic lupus erythematosus:clinical and serological results of a pilot study.J Rheumatol,1996,23:71-75
[9] Gladman DD.Prognosis and treatment of systemic lupus erythematosu s.Curr Opion Rheumatol,1995,7:402-408, http://www.100md.com