大肠肿瘤化学预防的研究进展
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国外医学内科学分册 2000年2月第27卷第2期
邱春华(综述) 欧阳钦(审校)
华西医科大学第一附属医院消化内科，四川 成都610041
摘 要 环氧合酶(COX)是花生四烯酸代谢的限速酶，存在两种同功酶：COX-1和COX-2。COX-2是炎症过程中一个重要的诱导酶，在肿瘤的形成与发展过程中起一定作用。COX-2选择性抑制剂的开发和应用，已成为非甾体类抗炎药(NSAIDs)发展的热点，有望成为大肠肿瘤的化学预防剂。其中Celecoxib已于1998年12月被美国食品与药品管理局批准上市，成为目前市场上第一个COX-2选择性抑制剂。
关键词：大肠肿瘤 环氧合酶 环氧合酶-2选择性抑制剂
大肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，是美国和西方发达国家癌症死亡的主要原因之一[1]。近年来我国的大肠癌发病率和死亡率均呈明显上升趋势[2]。
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大肠腺瘤是一种常见的良性肿瘤，发病率随年龄的增长而增加，据尸检资料，70岁的患者可达50-65%[3]。腺瘤虽属良性，但具恶变潜能。当腺瘤增大，绒毛成分增多，或有高度不典型增生时，癌变的发生率增加。许多资料显示，大部分结肠癌来源于腺瘤。腺瘤发展成癌的累积危险率在5、10、20年分别是2.5%、8%、24%。腺瘤切除后大肠癌的发生率减少76%-90%。但腺瘤切除后容易复发，每年复发率约为10%-15%[3]。人们致力于用化学预防方法防治腺瘤的发生，近年来，非甾体类抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drug,NSAIDs)已成为大肠肿瘤化学预防领域的研究热点。
1 非甾体类抗炎药对大肠肿瘤的防治效果
流行病学调查、动物实验和临床研究发现NSAIDs能减少人类和实验动物大肠癌的发生率，能减少家庭性结肠息肉病(FAP)患者息肉的数量和大小。回顾性研究中，Kune等在1988年首次对715例服用阿司匹林的患者调查发现，大肠癌的发病率比未服用者下降约50%，相对危险度为0.57(95% CI 0.41～0.79)。其它人的研究也发现服用阿司匹林或其他NSAIDs者，患大肠癌的相对危险度较未服用者明显下降，且其下降程度与所服用NSAIDs呈时间和剂量依赖性。Taketo[4]也发现经常服用NSAIDs者发生大肠腺瘤的相对危险度降低(分别为0.66和0.36)。
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在用不同的化学致癌剂(二甲基联苯胺、偶氮甲烷)所致的鼠大肠癌模型中，NSAIDs如吲哚美辛、苏林酸、吡罗昔康、阿司匹林等能减少鼠肿瘤的发生和肿瘤的大小[5]。但也有一些研究报道没有观察到NSAIDs有抑制肿瘤的作用。
1983年Waddell等报道了3例FAP结肠次全切除术后患者和1例Gardner综合征患者，用苏林酸治疗1年，他们的结肠息肉几乎全部消失，此后在5年研究中，11例FAP患者使用苏林酸后，息肉消失。当停用苏林酸，息肉又发生，再用苏林酸，息肉又可消失。Taketo等[4]采用交叉对照实验对10例FAP行结肠次全切除术后用苏林酸治疗，息肉的数目和大小明显减少。
2 环氧合酶-2与大肠肿瘤
NSAIDs是通过抑制环氧合酶(COX)而抑制前列腺素的合成，起到镇痛、抗炎、抗血栓形成的作用。COX是花生四烯酸代谢的限速酶，它催化花生四烯酸生成前列腺素G2，进一步转变生成前列腺素H2。COX又称前列腺素内过氧化物合酶，或前列腺素H合酶[6]。
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COX有两种同功酶，COX-1和COX-2，分别由不同的基因编码，人类COX-1基因位于9号染色体，COX-2基因位于1号染色体。基因结构的不同决定了两者结构与功能的差异[6]。COX-1稳定表达于许多组织中，与多种生理功能有关，传统NSAIDs的毒副使用如胃肠出血、肾脏损害据认为与抑制COX-1有关。COX-2由细胞因子、有丝分裂原等刺激产生，涉及许多炎症反应。随着COX-2选择性抑制剂的开发，为更安全使用NSAIDs提供了可能。
大量证据表明，NSAIDs通过抑制COX而达到防治大肠肿瘤的作用。自从发现COX-2后，关于NSAIDs对肿瘤作用的研究就集中在COX-2上。1994年Eberhart等[7]报道14例大肠癌标本中12例(86%)有COX-2 mRNA增加；14例大肠腺瘤标本中6例(43%)COX-2 mRNA亦有增加，而COX-1 mRNA水平没有变化。Sano等[8]用免疫组化方法检测15例大肠癌组织，发现癌细胞、炎症细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞有COX-2蛋白增加，而COX-1蛋白表达很少。
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由化学性诱变剂所致的多发肠肿瘤的鼠模型(Min)，突变位于鼠APC基因，出现消化道多发息肉。Boolbol等[9]发现Min鼠肠道COX-2蛋白和前列腺素E2水平升高。给予苏林酸后，息肉数目与对照组相比，由每只鼠11.9个减少到每只鼠0.1个，COX-2和前列腺素E2水平下降。
家庭性结肠息肉病、大肠癌与APC基因突变有关[2]。Oshima等[10]制成APC基因突变鼠模型(APC△716)，杂合子鼠APC△716(+/-)出生后第3周，肠道开始出现多灶性息肉，并不断增多，每个新生息肉由一个微腺瘤组成。用特异抗体检测COX-1和COX-2的表达，发现正常肠上皮和不同大小的息肉表达COX-1蛋白的水平相似，而直径2mm以上息肉则含有较多的COX-2蛋白。这一结果提示了在息肉形成的早期COX-2就已诱导表达。
为了了解在APC△716鼠模型中COX-2缺乏对息肉形成的影响，Oshima等[11]使APC△716鼠编码COX-2的基因(ptgs2)突变失活，形成复合突变鼠，含有APC△716(+/-)ptgs2(+/-)，或是APC△716(+/-)ptgs2(-/-)突变基因，用同窝的APC△716(+/-)ptgs2(+/+)鼠作阳性对照。前两者的息肉数量比对照组分别减少34%和14%，息肉的大小亦明显减小。这些结果是第一个直接的遗传学证据，说明COX-2在息肉形成中扮演了重要角色，提示COX-2基因突变失活可抑制息肉的生长。
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给APC△716鼠服用COX-2选择性抑制剂能否模拟ptgs2失活呢？Oshima等[11]用COX-2选择性抑制剂MF Tricyclic 14 mg·kg-1·d-1、3.5mg·kg-1·d-1，非选择性COX抑制剂苏林酸12mg·kg-1·d-1，用于APC△716鼠。与对照组相比，息肉数分别减少62%、50%、26%。说明通过COX-2基因突变，或是COX-2选择性抑制剂，都能减少息肉的数量。
以上的实验结果为用COX-2选择性抑制剂有效治疗人类家族性结肠息肉病和大肠癌提供了依据。
3 非甾体类抗炎药的作用机制
NSAIDs对大肠肿瘤化学防治作用的确切机制尚不明确，可能通过抑制COX-2，减少前列腺素产生，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，调控细胞周期等起作用。
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刺激COX-2表达的因素较多，包括生长因子、细胞因子、癌基因(ras)等[12]。Subbaramaiah等[13]发现癌基因ras可以上调COX-2启动子活性，使COX-2蛋白表达增加，前列腺素E2水平升高。
Masahiko等[14]将COX-2基因通过pCB 7转染鼠肠上皮细胞，得到COX-2基因表达的肠上皮细胞，发现COX-2蛋白水平升高；bcl-2蛋白表达增加；可抵抗丁酸盐诱导的细胞凋亡；而介导凋亡的TGFβ2受体水平下降，表明COX-2的过度表达使鼠肠上皮细胞的表型发生改变，增加了肿瘤发生的危险。
COX-1的亚细胞定位在内质网，COX-2则定位在内质网与核膜，因此COX-2催化产生的前列腺素可能进入核内，调节靶基因的转录，与肿瘤的增生有关[15]。
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Shiff等[16]发现苏林酸、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康可使体外培养的HT-29结肠癌细胞停滞于G0-G1期，并可诱导细胞凋亡，具有时间和剂量依赖性。Elder等[17]发现NS-398(COX-2选择性抑制剂)对两种结肠癌细胞系HT 29(高表达COX-2蛋白)和S/KS(不表达可检测水平的COX-2蛋白)都有剂量依赖的抗增殖和诱导细胞凋亡的作用，提示在缺乏COX-2蛋白表达时，NS-398也能抗肿瘤形成，这可能是通过COX-2以外的其它机制起到抗肿瘤作用。
在免疫方面[12]，前列腺素E2可抑制自然杀伤细胞(NK细胞)，淋巴因子激活杀伤细胞(LAK细胞)及细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的活化，抑制白介素-2(IL-2)产生，抑制效应细胞表面IL-2受体及γ-干扰素受体的表达，使免疫监视功能下降，细胞杀伤力降低，因此减少前列腺素的产生，可逆转免疫所受的抑制，预防大肠肿瘤的发生。
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目前仍需进一步研究前列腺素和COX-2在大肠肿瘤形成中所起的作用，从而为将COX-2选择性抑制剂用于大肠肿瘤的化学预防和治疗提供有力的依据。
4 非甾体类抗炎药与COX-2抑制剂
NSAIDs是一类具有重要应用价值的抗炎镇痛药物，也是极有发展潜力的肿瘤化学预防剂。根据NSAIDs对COX-1和COX-2抑制性的不同，NSAIDs可分为三类：①以抑制COX-1为主，如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬；②对COX-1和COX-2的抑制相似，如双氯芬酸、萘普生、BW755C；③以抑制COX-2为主，如BF-398、NS-398、SC-58125、DUP-697、Celecoxib、Rofecoxib等[18]。
近几年发展起来的COX-2选择性抑制剂与传统NSAIDs比较，能更有效地降低胃肠毒性，是一类新型的高效低毒的NSAIDs，有的已经上市。从化学结构上COX-2选择性抑制剂可分为几大类[19]：①二苯基取代芳环类化合物：包括Celecoxib、SC-58125、DUP-697。Celecoxib(CelebrexTM)于1988年12月31日通过美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，成为市场上第一个COX-2选择性抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，剂量分别为200～800mg/d和100～400mg/d。Celecoxib对COX-2的抑制浓度IC50为4×10-8mol/L，对COX-1的IC50为1.5×10-5mol/L，对COX-2的选择性为375倍[6]。治疗剂量与萘普生500mg一日二次、双氯芬酸75mg一日二次的疗效相同，而对胃粘膜的损伤和溃疡发生率明显降低。具有与安慰剂可比的安全性，同时对血小板及肝功能无明显影响，且与甲氨蝶呤无相互作用。Kawamori等[1]发现在偶氮甲烷所致的鼠大肠癌模型中，Celecoxib可使大肠癌的发生率和数量分别减少93%和97%，并抑制结肠异常腺管灶的形成，抑制程度超过传统NSAIDs。②甲磺酰苯胺类：有NS-398、CGP28238、L-745337。③二叔丁基取代苯酚类：如BF-398，均在进行Ⅰ期临床试验。其它还有Rofecoxib、美洛昔康、奈丁美酮。Rofecoxib(VioxxTM)已进入临床三期实验，用于骨关节炎和急慢性疼痛，对COX-2的选择性超过800倍，其剂量为12.5或25mg/d，与布洛芬800mg一日三次、双氯芬酸50mg一日三次的疗效相同，不影响胃粘膜前列腺素E2系统，溃疡的发生率明显降低[6]。
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5 小结
COX-2选择性抑制剂是一类新型的高效低毒的NSAIDs，大量证据表明NSAIDs能减少人和实验动物大肠癌的发生率，能减少FAP患者息肉的数量和大小。随着前列腺素及COX-2在肿瘤形成中所起作用的研究，以及COX-2选择性抑制剂的开发和应用，可望为大肠肿瘤的化学预防和治疗开辟新的途径。
作者简介：邱春华(1973-)，女，四川江安人，医师，硕士研究生
欧阳钦(1940-)，男，重庆人，华西医科大学第一附属医院院长，内科教授，博士导师
参考文献
[1] Kawamori T,Rao CV,Seibert K,et al. [J].Cancer Res,1998,58:409-412.
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[2] 郁宝铭，赵 任.[J].世界华人消化杂志，1999,7:173-175.
[3] suhail A,White J,Hall C,et al.[J].Scand J Gastroenterol,1999,34:4-11
[4] Taketo M.[J].J Nat Cancer Ins,1998,21:1609-1620
[5] Dubois RN,Giardiello FM,Smalley WE.[J].Gastroenterol Clin North Am,1996,25:773-791.
[6] Hawkey CJ.[J].Lancet,1999,353:307-314.
[7] Eberhart CE,Coffey RJ,Radhika A,et al.[J].Gastroenterology, 1994,107:1183-1188.
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[8] Sano H,Kawahito Y,Wilder RL,et al.[J].Cancer,1995,55:3785-3789.
[9] Boolbol SK,Dannenberg AJ,Chdburn A,et al.[J].Cancer Res,1996,56:2556-2560.
[10] Oshima M,Oshima H,Kitagawa K,et al.[J].Proc Natl Acad Sci USA,1995,92:4482-4486.
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[18] Mitchell JA,Akarasereenont P,Thiemermann C,et al.[J].Proc Natl Acad Sci USA,1993,90:11693-11697.
[19] 赵丽琴,张守芳.[J].中国药物化学杂志,1999,9:138-143., http://www.100md.com
华西医科大学第一附属医院消化内科，四川 成都610041
摘 要 环氧合酶(COX)是花生四烯酸代谢的限速酶，存在两种同功酶：COX-1和COX-2。COX-2是炎症过程中一个重要的诱导酶，在肿瘤的形成与发展过程中起一定作用。COX-2选择性抑制剂的开发和应用，已成为非甾体类抗炎药(NSAIDs)发展的热点，有望成为大肠肿瘤的化学预防剂。其中Celecoxib已于1998年12月被美国食品与药品管理局批准上市，成为目前市场上第一个COX-2选择性抑制剂。
关键词：大肠肿瘤 环氧合酶 环氧合酶-2选择性抑制剂
大肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，是美国和西方发达国家癌症死亡的主要原因之一[1]。近年来我国的大肠癌发病率和死亡率均呈明显上升趋势[2]。
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大肠腺瘤是一种常见的良性肿瘤，发病率随年龄的增长而增加，据尸检资料，70岁的患者可达50-65%[3]。腺瘤虽属良性，但具恶变潜能。当腺瘤增大，绒毛成分增多，或有高度不典型增生时，癌变的发生率增加。许多资料显示，大部分结肠癌来源于腺瘤。腺瘤发展成癌的累积危险率在5、10、20年分别是2.5%、8%、24%。腺瘤切除后大肠癌的发生率减少76%-90%。但腺瘤切除后容易复发，每年复发率约为10%-15%[3]。人们致力于用化学预防方法防治腺瘤的发生，近年来，非甾体类抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drug,NSAIDs)已成为大肠肿瘤化学预防领域的研究热点。
1 非甾体类抗炎药对大肠肿瘤的防治效果
流行病学调查、动物实验和临床研究发现NSAIDs能减少人类和实验动物大肠癌的发生率，能减少家庭性结肠息肉病(FAP)患者息肉的数量和大小。回顾性研究中，Kune等在1988年首次对715例服用阿司匹林的患者调查发现，大肠癌的发病率比未服用者下降约50%，相对危险度为0.57(95% CI 0.41～0.79)。其它人的研究也发现服用阿司匹林或其他NSAIDs者，患大肠癌的相对危险度较未服用者明显下降，且其下降程度与所服用NSAIDs呈时间和剂量依赖性。Taketo[4]也发现经常服用NSAIDs者发生大肠腺瘤的相对危险度降低(分别为0.66和0.36)。
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在用不同的化学致癌剂(二甲基联苯胺、偶氮甲烷)所致的鼠大肠癌模型中，NSAIDs如吲哚美辛、苏林酸、吡罗昔康、阿司匹林等能减少鼠肿瘤的发生和肿瘤的大小[5]。但也有一些研究报道没有观察到NSAIDs有抑制肿瘤的作用。
1983年Waddell等报道了3例FAP结肠次全切除术后患者和1例Gardner综合征患者，用苏林酸治疗1年，他们的结肠息肉几乎全部消失，此后在5年研究中，11例FAP患者使用苏林酸后，息肉消失。当停用苏林酸，息肉又发生，再用苏林酸，息肉又可消失。Taketo等[4]采用交叉对照实验对10例FAP行结肠次全切除术后用苏林酸治疗，息肉的数目和大小明显减少。
2 环氧合酶-2与大肠肿瘤
NSAIDs是通过抑制环氧合酶(COX)而抑制前列腺素的合成，起到镇痛、抗炎、抗血栓形成的作用。COX是花生四烯酸代谢的限速酶，它催化花生四烯酸生成前列腺素G2，进一步转变生成前列腺素H2。COX又称前列腺素内过氧化物合酶，或前列腺素H合酶[6]。
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COX有两种同功酶，COX-1和COX-2，分别由不同的基因编码，人类COX-1基因位于9号染色体，COX-2基因位于1号染色体。基因结构的不同决定了两者结构与功能的差异[6]。COX-1稳定表达于许多组织中，与多种生理功能有关，传统NSAIDs的毒副使用如胃肠出血、肾脏损害据认为与抑制COX-1有关。COX-2由细胞因子、有丝分裂原等刺激产生，涉及许多炎症反应。随着COX-2选择性抑制剂的开发，为更安全使用NSAIDs提供了可能。
大量证据表明，NSAIDs通过抑制COX而达到防治大肠肿瘤的作用。自从发现COX-2后，关于NSAIDs对肿瘤作用的研究就集中在COX-2上。1994年Eberhart等[7]报道14例大肠癌标本中12例(86%)有COX-2 mRNA增加；14例大肠腺瘤标本中6例(43%)COX-2 mRNA亦有增加，而COX-1 mRNA水平没有变化。Sano等[8]用免疫组化方法检测15例大肠癌组织，发现癌细胞、炎症细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞有COX-2蛋白增加，而COX-1蛋白表达很少。
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由化学性诱变剂所致的多发肠肿瘤的鼠模型(Min)，突变位于鼠APC基因，出现消化道多发息肉。Boolbol等[9]发现Min鼠肠道COX-2蛋白和前列腺素E2水平升高。给予苏林酸后，息肉数目与对照组相比，由每只鼠11.9个减少到每只鼠0.1个，COX-2和前列腺素E2水平下降。
家庭性结肠息肉病、大肠癌与APC基因突变有关[2]。Oshima等[10]制成APC基因突变鼠模型(APC△716)，杂合子鼠APC△716(+/-)出生后第3周，肠道开始出现多灶性息肉，并不断增多，每个新生息肉由一个微腺瘤组成。用特异抗体检测COX-1和COX-2的表达，发现正常肠上皮和不同大小的息肉表达COX-1蛋白的水平相似，而直径2mm以上息肉则含有较多的COX-2蛋白。这一结果提示了在息肉形成的早期COX-2就已诱导表达。
为了了解在APC△716鼠模型中COX-2缺乏对息肉形成的影响，Oshima等[11]使APC△716鼠编码COX-2的基因(ptgs2)突变失活，形成复合突变鼠，含有APC△716(+/-)ptgs2(+/-)，或是APC△716(+/-)ptgs2(-/-)突变基因，用同窝的APC△716(+/-)ptgs2(+/+)鼠作阳性对照。前两者的息肉数量比对照组分别减少34%和14%，息肉的大小亦明显减小。这些结果是第一个直接的遗传学证据，说明COX-2在息肉形成中扮演了重要角色，提示COX-2基因突变失活可抑制息肉的生长。
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给APC△716鼠服用COX-2选择性抑制剂能否模拟ptgs2失活呢？Oshima等[11]用COX-2选择性抑制剂MF Tricyclic 14 mg·kg-1·d-1、3.5mg·kg-1·d-1，非选择性COX抑制剂苏林酸12mg·kg-1·d-1，用于APC△716鼠。与对照组相比，息肉数分别减少62%、50%、26%。说明通过COX-2基因突变，或是COX-2选择性抑制剂，都能减少息肉的数量。
以上的实验结果为用COX-2选择性抑制剂有效治疗人类家族性结肠息肉病和大肠癌提供了依据。
3 非甾体类抗炎药的作用机制
NSAIDs对大肠肿瘤化学防治作用的确切机制尚不明确，可能通过抑制COX-2，减少前列腺素产生，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，调控细胞周期等起作用。
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刺激COX-2表达的因素较多，包括生长因子、细胞因子、癌基因(ras)等[12]。Subbaramaiah等[13]发现癌基因ras可以上调COX-2启动子活性，使COX-2蛋白表达增加，前列腺素E2水平升高。
Masahiko等[14]将COX-2基因通过pCB 7转染鼠肠上皮细胞，得到COX-2基因表达的肠上皮细胞，发现COX-2蛋白水平升高；bcl-2蛋白表达增加；可抵抗丁酸盐诱导的细胞凋亡；而介导凋亡的TGFβ2受体水平下降，表明COX-2的过度表达使鼠肠上皮细胞的表型发生改变，增加了肿瘤发生的危险。
COX-1的亚细胞定位在内质网，COX-2则定位在内质网与核膜，因此COX-2催化产生的前列腺素可能进入核内，调节靶基因的转录，与肿瘤的增生有关[15]。
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Shiff等[16]发现苏林酸、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康可使体外培养的HT-29结肠癌细胞停滞于G0-G1期，并可诱导细胞凋亡，具有时间和剂量依赖性。Elder等[17]发现NS-398(COX-2选择性抑制剂)对两种结肠癌细胞系HT 29(高表达COX-2蛋白)和S/KS(不表达可检测水平的COX-2蛋白)都有剂量依赖的抗增殖和诱导细胞凋亡的作用，提示在缺乏COX-2蛋白表达时，NS-398也能抗肿瘤形成，这可能是通过COX-2以外的其它机制起到抗肿瘤作用。
在免疫方面[12]，前列腺素E2可抑制自然杀伤细胞(NK细胞)，淋巴因子激活杀伤细胞(LAK细胞)及细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的活化，抑制白介素-2(IL-2)产生，抑制效应细胞表面IL-2受体及γ-干扰素受体的表达，使免疫监视功能下降，细胞杀伤力降低，因此减少前列腺素的产生，可逆转免疫所受的抑制，预防大肠肿瘤的发生。
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目前仍需进一步研究前列腺素和COX-2在大肠肿瘤形成中所起的作用，从而为将COX-2选择性抑制剂用于大肠肿瘤的化学预防和治疗提供有力的依据。
4 非甾体类抗炎药与COX-2抑制剂
NSAIDs是一类具有重要应用价值的抗炎镇痛药物，也是极有发展潜力的肿瘤化学预防剂。根据NSAIDs对COX-1和COX-2抑制性的不同，NSAIDs可分为三类：①以抑制COX-1为主，如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬；②对COX-1和COX-2的抑制相似，如双氯芬酸、萘普生、BW755C；③以抑制COX-2为主，如BF-398、NS-398、SC-58125、DUP-697、Celecoxib、Rofecoxib等[18]。
近几年发展起来的COX-2选择性抑制剂与传统NSAIDs比较，能更有效地降低胃肠毒性，是一类新型的高效低毒的NSAIDs，有的已经上市。从化学结构上COX-2选择性抑制剂可分为几大类[19]：①二苯基取代芳环类化合物：包括Celecoxib、SC-58125、DUP-697。Celecoxib(CelebrexTM)于1988年12月31日通过美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，成为市场上第一个COX-2选择性抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，剂量分别为200～800mg/d和100～400mg/d。Celecoxib对COX-2的抑制浓度IC50为4×10-8mol/L，对COX-1的IC50为1.5×10-5mol/L，对COX-2的选择性为375倍[6]。治疗剂量与萘普生500mg一日二次、双氯芬酸75mg一日二次的疗效相同，而对胃粘膜的损伤和溃疡发生率明显降低。具有与安慰剂可比的安全性，同时对血小板及肝功能无明显影响，且与甲氨蝶呤无相互作用。Kawamori等[1]发现在偶氮甲烷所致的鼠大肠癌模型中，Celecoxib可使大肠癌的发生率和数量分别减少93%和97%，并抑制结肠异常腺管灶的形成，抑制程度超过传统NSAIDs。②甲磺酰苯胺类：有NS-398、CGP28238、L-745337。③二叔丁基取代苯酚类：如BF-398，均在进行Ⅰ期临床试验。其它还有Rofecoxib、美洛昔康、奈丁美酮。Rofecoxib(VioxxTM)已进入临床三期实验，用于骨关节炎和急慢性疼痛，对COX-2的选择性超过800倍，其剂量为12.5或25mg/d，与布洛芬800mg一日三次、双氯芬酸50mg一日三次的疗效相同，不影响胃粘膜前列腺素E2系统，溃疡的发生率明显降低[6]。
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5 小结
COX-2选择性抑制剂是一类新型的高效低毒的NSAIDs，大量证据表明NSAIDs能减少人和实验动物大肠癌的发生率，能减少FAP患者息肉的数量和大小。随着前列腺素及COX-2在肿瘤形成中所起作用的研究，以及COX-2选择性抑制剂的开发和应用，可望为大肠肿瘤的化学预防和治疗开辟新的途径。
作者简介：邱春华(1973-)，女，四川江安人，医师，硕士研究生
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